KR101248804B1

KR101248804B1 - ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 이베살탄을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제

Info

Publication number: KR101248804B1
Application number: KR1020100053782A
Authority: KR
Inventors: 김용일; 나영준; 김민정; 김영훈; 박재현; 우종수
Original assignee: 한미사이언스 주식회사
Priority date: 2010-05-14
Filing date: 2010-06-08
Publication date: 2013-03-29
Also published as: CA2798363C; BR112012029064B1; HUE036638T2; PT2568972T; DOP2012000264A; MX2012013175A; AR081032A1; BR112012029064A2; PL2568972T3; AU2016203739A1; PE20151905A1; MX342868B; AU2011251085A1; DK2568972T3; IL223012B; GT201200309A; TW201200166A; UA107967C2; PE20130204A1; EP2568972A2

Abstract

본 발명은 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 이베살탄을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제에 관한 것으로서, 본 발명의 이층정 약제학적 복합제제는 이베살탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 제1층과, HMG-CoA 환원효소 억제제 및 염기성 첨가제를 함유하는 제2층을 포함하는 것을 특징으로 하며, 이베살탄 및 HMG-CoA 환원효소 억제제의 용출률 및 안정성을 향상시킴으로써 기존 복합제제보다 약물의 생체이용률을 향상시킬 수 있고 유연물질의 생성을 최소화할 수 있어, 안전하고 우수한 고혈압 및 고콜레스테롤혈증 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 이베살탄을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제{BILAYERED PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR AND IRBESARTAN}

본 발명은 안정성과 용출률이 향상된, HMG-CoA 환원효소 억제제와 이베살탄을 유효성분으로 함유하는 이층정 약제학적 복합제제에 관한 것이다.

일반적으로 고지질혈증이란 혈장 내에 콜레스테롤이나 트리글리세라이드 등과 같은 지질이 비정상적으로 증가된 상태를 말한다. 고지질혈증, 특히 고콜레스테롤혈증은 동맥 혈전증을 유발하여 혈관을 따라 지질이 두껍게 쌓이는 동맥경화증을 유발하는데, 이는 혈류를 감소시켜 허혈성 심장질환과 협심증, 심근경색의 원인이 되므로 임상적으로 중요한 문제가 된다. 이처럼, 고지질혈증과 동맥경화증은 서로 밀접한 관련이 있는 질환으로, 고지질혈증을 치료함으로써 동맥경화증을 예방할 수 있다.

고지질혈증 또는 혈청 내 지질의 상승은 심혈관 질환 및 동맥경화증의 발생 빈도 증가와 관련이 있다. 고지질혈증의 구체적 유형으로는 예컨대 고콜레스테롤혈증, 가족성 이상 베타-리포프로테인혈증, 당뇨병 이상 지질혈증, 신증 이상 지질혈증 및 가족성 복합 고지질혈증 등이 있다. 고콜레스테롤혈증은 혈청 내 저밀도 리포프로테인-콜레스테롤 및 혈청 내 총 콜레스테롤의 상승을 가져온다. 저밀도 리포프로테인은 혈액 내에서 콜레스테롤을 운반한다. 또한, 타입 III 고지질혈증이라고도 알려져 있는 가족성 이상 베타-리포프로테인혈증은 극저밀도 리포프로테인 콜레스테롤 입자라고 부르는 베타 VLDL(very low density lipoprotein)이 혈청 내에 축적되는 것을 특징으로 한다. 또한, 이 증상은 정상의 아포리포프로테인 E3이 비정상의 이형 아포리포프로테인 E2로 치환되는 것과 관련이 있다. 당뇨병 이상 지질혈증은 VLDL-콜레스테롤의 과다 생성, VLDL 트리글리세라이드의 비정상 지방 분해, LDL-콜레스테롤 수용체 활성의 저하 및 종종 발생하는 타입 III 고지질혈증 등의 다수의 리포프로테인 이상을 가져온다. 신증 이상 지질혈증은 치료가 어려운데, 그 중 빈번하게 발생하는 예로는 고콜레스테롤혈증 및 과트리글리세라이드혈증이 있다. 가족성 복합 고지질혈증은 다수 표현형의 고지질혈증, 즉 타입 IIa, IIb, IV, V 또는 과아포 베타-리포프로테인혈증으로 구분된다.

HMG-CoA 환원효소 억제제는 수 십년 동안 고지질혈증을 치료하는데 사용되어 왔다. 이들 화합물은 인체 내의 총콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤을 저하시키고, 일부 개체 내의 HDL-콜레스테롤 수치를 상승시키는 효과를 제공하는 것으로 알려져 있다. HMG-CoA가 메발로네이트로 전환되는 단계는 콜레스테롤의 생합성 과정 중 초기 단계이다. 메발로네이트의 생성을 방해하는 HMG-CoA 환원효소의 억제는, HMG-CoA 환원효소 억제제가 이들의 총콜레스테롤 저하 효과 및 LDL-콜레스테롤 저하 효과를 발휘하는 것에 준하여 이루어진다[Grundi S. M., N Engl J Med, 319(1): 24-32, 25-26, 31(1998)].

HMG-CoA 환원효소 억제제의 예로는 메바스타틴(미국 특허 제3,983,140호), 메비놀린이라고도 불리는 로바스타틴(미국 특허 제4,231,938호), 프라바스타틴(미국 특허 제4,346,227호 및 제4,410,629호), 프라바스타틴의 락톤(미국 특허 제4,448,979호), 신비놀린이라고 불리는 벨로스타틴 및 심바스타틴(미국 특허 제4,448,784호 및 제4,450,171호), 리바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 및 세리바스타틴을 들 수 있다.

와르너-람버트(Warner-Lambert)의 리피토(Lipitor^™)에 있어서 미국 식약청(U. S. Food and Drug Administration(FDA))의 승인 요약 기준(Summary basis of approval, SBA)에 따르면, 아토르바스타틴은 다중의 비결정성 및 결정성 형태로 존재한다. 원래, 아토르바스타틴은 비결정성 형태로 형성되나, 이 형태는 산소에 노출되면 불안정하며 수분에 민감한 것으로 알려져 있다. 반면, 이후에 개발된 결정성 형태의 아토르바스타틴은 향상된 생체 흡수율(즉, C_max에서 약 50% 증가)을 나타내지만, 그럼에도 불구하고 열, 수분, 낮은 pH환경 및 빛에 민감하여 제품 개발시 부형제나 첨가제의 선택에 주의를 요한다.

이베살탄은 3-부틸-3-((4-(2-(2-테트라졸-5-일)페닐)페닐)메틸)-1.3-디아자스피로(4,4)논-1-엔-4-원으로서 강력한 AT1 수용체 차단제로 혈관 수축을 일으키는 근원물질 중 하나인 안지오텐신-2가 AT1에 결합하는 것을 방해하여 강압효과를 나타내는 안지오텐신-2-수용체 차단제의 일종이다. AT1 수용체를 선택적으로 차단하지만 안지오텐신-2가 AT2 수용체에 결합하는 것을 허용함으로써 혈관 확장 작용은 그대로 유지시키면서 내피 세포 증식, 혈관 수축 및 조직 재생 등을 억제하는 효과가 있다.

이러한 안지오텐신-2-수용체 차단제는 지난 수년간 고혈압치료 약물로서 상용화되어 급격한 성장을 보여 왔다. 이들의 효과는 임상시험을 통해 증명되고 있다[Pharmacologic, pharmacokinetic, and therapeutic difference among angiotensin-Ⅱ-receptor antagonist : Pharmacotherapy 20(2):130-139, 2000].

이들 안지오텐신-2-수용체 차단제는 고혈압의 제반증상과 관련된 부가적인 심부전, 심근경색 후 부정맥과 심부전, 당뇨병성 합병증, 신부전, 뇌졸중의 예방 및 치료에 효과가 있고, 항 혈소판 작용, 동맥 경화 예방 작용, 알도스테론 유해 작용 억제, 대사 증후군 작용 완화, 순환기계 질환 연쇄적 악화 예방 효과도 있는 것으로 알려져 있다[J.Wagner et al., Effects of AT1 receptor blockade on blood pressure and the renin angiotensin system in spontaneously hypertensive rats of the stroke prone strain, Clin, Exp. Hypertens., vol.20(1998), p.205-221; M. Bohm et al., Angiotensin-Ⅱ-receptor blockade in TGR(mREN2)27 : Effects of renin-angiotensin-system gene expression and cardiovascular functions, J. Hypertens., vol.13(8)(1995), p.891-899].

이베살탄은 벌크 (bulk) 및 탭 (tap) 밀도가 비교적 낮은 솜털 같은 (fluffy) 물질로, 점착성이 있고 정제 펀치 표면 및 다이와 같은 표면에 부착될 수 있어서 타정시 문제를 유발한다. 또한, 이베살탄은 수용해도, 즉 물에 대한 용해도가 낮아 정제의 습윤성을 향상시키거나 용해성을 향상시키기 위하여 계면활성제를 첨가하여 정제를 제조하기도 한다(대한민국 특허 제0442719호).

안지오텐신-2-수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제를 병용할 경우, 각각의 단일제에 비해 고혈압, 고지질혈증 뿐만 아니라, 혈관의 보호막 역할을 하는 내피세포의 기능이 향상되며, 당뇨병 발생을 예방하는 인슐린 민감도도 상승시켜 당뇨병에도 효과가 있다.

또한, 고혈압 환자의 약 60%가 고지질혈증 환자이고, 고혈압과 고지질혈증은 서로 밀접하게 연관된 질병임이 입증되고 있다. 심혈관 질환자에게 두 약물을 같이 투여하면 뇌졸중 등 합병증의 발생이나 그로 인한 사망을 줄이고 당뇨병을 예방하는데 효과가 크다[Circulation, May 2005; 111: 2518-2524, Circulation, Dec 2004; 110: 3687 - 3692].

이러한 이베살탄과 아토르바스타틴의 복합제제는 대한민국 공개특허 제2009-0114328호 및 제2009-0114190호에서 시도한 적이 있으며, 상기 복합제제는 이베살탄을 비롯한 ARB류와 HMG-CoA 환원효소 억제제 간의 상호작용을 우려하여 두 약물 중 1종의 약물을 2시간 이상 지연방출시키고 있다. 그러나 상기 방출 지연 복합제제의 경우 용출기와 같은 시험관 내 테스트(in vitro test)를 위주로 설계한 제제로서, 항상 일정한 방출 지연 속도를 갖는 제품의 제조가 쉽지 않을 뿐만 아니라 사람이 직접 복용할 경우 사람마다 위장관 운동에 차이가 있어 그 방출 지연 시간을 정확히 예측하기가 쉽지 않다. 또한 이베살탄의 경우 간대사 효소로서, 사이토크롬 P450의 2C9에 의해 주로 대사되는 것으로 알려져 있는데 반해, 로수바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴과 같은 HMG-CoA 환원효소 억제제의 경우 간에 의해 대사되는 확률이 적으며, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴과 같은 HMG-CoA 환원효소 억제제는 사이토크롬 P450의 3A4에 의해 주로 대사되고 있어, 이베살탄과 HMG-CoA 환원효소 억제제 간에는 서로 상호작용이 없을 가능성이 크다[Pharmacology & Therapeutics, Vol. 112, Issue 1, October 2006; 71-105, FDA Avapro label].

따라서, 이와 같이 상호작용이 서로 없을 것으로 예상되는 두 약물의 경우 두 약물 모두 빠른 시간 내에 약효를 나타내는 속방성 제제가 바람직하다고 판단되는바, 본 발명자들은 예의 연구한 결과 안정성과 용출률이 향상된, HMG-CoA 환원효소 억제제와 이베살탄을 유효성분으로 함유하는 속방성 제제를 개발함으로써 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

따라서, 본 발명의 목적은 이베살탄과 HMG-CoA 환원효소 억제제 간에 물리적, 화학적 상호작용이 최소화되어 안정성이 뛰어나며, 두 약물 모두 속방성 방출 특성을 나타내며, 향상된 이베살탄의 용해도 및 생체이용률을 갖는, HMG-CoA 환원효소 억제제와 이베살탄의 복합제제를 제공하는 것에 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은

이베살탄(Irbesartan) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 제1층과,

HMG-CoA 환원효소 억제제 및 염기성 첨가제를 함유하는 제2층

을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제를 제공한다.

본 발명에 따른 복합제제는 이베살탄 및 HMG-CoA 환원효소 억제제의 용출률 및 안정성을 향상시킴으로써 기존 복합제제보다 약물의 생체이용률을 향상시킬 수 있고 유연물질의 생성을 최소화할 수 있어, 안전하고 우수한 고혈압 및 고콜레스테롤혈증 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.

도 1은 실시예 및 비교예에서 제조된 제제에 대해 가속(40℃, 75% RH)보관 후의 아토르바스타틴 락톤 유연물질의 양 변화를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 및 비교예에서 제조된 제제에 대해 가속(40℃, 75% RH)보관 후의 이베살탄 분해산물(RRT 0.8)의 양 변화를 나타낸 그래프이다.
도 3은 비교예에서 제조된 단일정에 대해 가속(40℃, 75% RH)보관 후의 유연물질의 양 변화를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 및 비교예에서 제조된 제제, 및 시판 제제(아프로벨)에 대해 이베살탄의 용출률을 측정한 그래프이다.
도 5는 실시예 및 비교예에서 제조된 제제, 및 시판 제제(리피토)에 대해 아트로바스타틴의 용출률을 측정한 그래프이다.
도 6은 실시예 및 비교예에서 제조된 제제에 대해 이베살탄의 포화용해도를 측정한 결과이다.
도 7은 실시예 및 비교예에서 제조된 제제에 대해 시간에 따른 이베살탄의 생체이용률 변화를 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명에 따른 이층정 약제학적 복합제제의 일예를 모식화하여 나타낸 것이다.

본 발명에 따른 복합제제는 제1층 중에 이베살탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하고, 제2층 중에 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 염기성 첨가제를 함유하는 이층정인 것을 특징으로 한다. 이러한 본 발명에 따른 이층정 약제학적 복합제제의 일예를 도 8에 모식화하여 나타내었다. 이하에서 본 발명의 복합제제를 구성하는 각 성분의 특성 및 종류를 구체적으로 설명한다.

(i) 제1층

본 발명에 따른 이층정 복합제제의 제1층은 이베살탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유할 수 있다.

이베살탄, 즉 2-n-부틸-4-스피로시클로펜탄-1-[(2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-2-이미다졸린-5-온은 강력한 장기 작용형 안지오텐신-2-수용체 길항제로 안지오텐신 수용체와 높은 친화력으로 결합해 안지오텐신에 의한 혈관 수축을 억제하고 알도스테론의 분비를 억제해 수분과 나트륨의 재흡수를 억제해 강압효과를 나타냄으로써 고혈압 및 심부전과 같은 심혈관 질환의 치료에 특히 유용하다. 이베살탄은 하기 화학식 1에 개시된 구조를 가지는 약물로서 미국특허 제5,270,317호에 기재되어 있다.

이베살탄의 약제학적으로 허용 가능한 염은 당업자가 용이하게 사용할 수 있는 염이면 모두 가능하다.

본 발명에 따른 복합제제는 상기 이베살탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 단위 제형 당 바람직하게는 8mg 내지 600mg의 양으로 포함할 수 있다.

제1층은 이베살탄의 소수성 성질을 개선하기 위해 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 계면활성제는 수성 과립화를 개선하고 압축 후 정제의 배출을 용이하게 하고 약리 활성성분의 용해 가속화를 촉진시킬 수 있다. 사용가능한 계면활성제의 대표적인 예로는 라우릴 황산 나트륨, 폴록사머, 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물을 들 수 있고, 특히 폴록사머가 바람직하나, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 일실시예로서 상기 계면활성제는 안정성 향상을 위해서 제1층에만 존재하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지는 않는다.

또한 제1층은 결합제, 붕해제, 활택제 또는 이들의 혼합물, 및 임의의 다른 부형제와 보조제를 추가적으로 포함할 수 있다. 이때 상기 결합제는 알긴산, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 젤라틴, 포비돈, 전분 및 예비 젤라틴화된(전호화) 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물일 수 있고, 상기 붕해제는 알긴산, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 미세결정성 셀룰로스, 분말상 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 예비 젤라틴화된(전호화) 전분, 전분 글리콜산 나트륨 및 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물일 수 있으며, 상기 활택제는 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산아연, 스테아르산, 경화된 식물성 오일, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨 및 탈크로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물일 수 있다. 다만, 이에 한정되는 것은 아니다.

또한 상기 다른 부형제와 보조제는 희석제, 착색제, 점착방지제 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

바람직한 일실시예로서, 본 발명에 따른 이베살탄을 함유하는 제1층은 제1층의 중량을 기준으로 하여 (a) 이베살탄을 약 20 내지 약 70 중량％, 더욱 바람직하게는 50 중량%, (b) 희석제를 약 1 내지 약 70 중량％, (c) 결합제를 약 2 내지 약 20 중량％, (d) 붕해제를 약 1 내지 약 10 중량％, (e) 점착 방지제를 약 0.1 내지 약 5 중량％, (f) 활택제를 약 0.2 내지 약 5 중량％, 및 (g) 착색제를 2 중량％ 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1 중량％의 양으로 함유할 수 있다.

(ii) 제2층

본 발명에 따른 이층정 복합제제의 제2층은 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 염기성 첨가제를 함유한다.

HMG-CoA 환원효소 억제제는 혈중 지단백질 또는 지질의 농도를 저하시켜 고지혈증 및 동맥경화증을 예방 또는 치료할 수 있는 약물로서, 이의 구체적인 예로는 로수바스타틴(rosuvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 심바스타틴(simvastatin), 리바스타틴(rivastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 벨로스타틴(velostatin), 메바스타틴(mevastatin), 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체, 및 이들의 혼합물일 수 있으며, 특히 아토르바스타틴이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 복합제제는 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제를 단위 제형 당 바람직하게는 0.5mg 내지 100mg, 더욱 바람직하게는 2.5mg 내지 80mg, 가장 바람직하게는 5mg 내지 80mg 함유할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 상기 염기성 첨가제의 구체적인 예로는 NaHCO₃, CaCO₃, MgCO₃, KH₂PO₄, K₂HPO₃, 삼염화인산칼슘 등과 같은 염기성 무기물, 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 메글루민, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 알루미늄 마그네슘 메타실리케이트, 이들의 염, 및 이들의 혼합물을 들 수 있으며, 바람직하게는 NaHCO₃, CaCO₃, MgCO₃ 및 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 상기 염기성 첨가제를 HMG-CoA 환원효소 억제제와 동일 층에만 존재하게 함으로써 HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정성은 향상시키면서, 이베살탄에 대해서는 추후 염기성의 미세환경조건을 제공하여 이베살탄의 용해도를 향상시켜 궁극적으로는 이베살탄의 생체이용률을 증가시킬 수 있다.

염기성 첨가제는 HMG-CoA 환원효소 억제제 1 중량부에 대하여 2 내지 10 중량부의 양으로 사용할 수도 있고, 이베살탄 1 중량부에 대하여 0.2 내지 10 중량부의 양으로 사용할 수도 있다.

또한, 제2층은 수용성 희석제 및 임의의 다른 부형제와 보조제들을 추가적으로 포함할 수 있다. 이때 상기 수용성 희석제는 만니톨, 수크로스, 락토스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 또한 상기 부형제와 보조제는 붕해제, 결합제, 캐리어, 충전제, 활택제, 유동조절제, 결정화 지연제, 가용화제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제, 유화제, 코팅제 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

이때 상기 붕해제로는 히드록시프로필셀룰로스, 크로스포비돈, 글루콘산 전분 나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨 등이 있으며, 일반적으로 사용되는 붕해제 중에서 적절히 선택가능하다. 상기 결합제로는 포비돈, 코포비돈, 셀룰로스류 등이 바람직하다. 또한, 상기 활택제로는 스테아린산마그네슘, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 탈크, 글리세릴지방산 에스테르류, 글리세롤디베헤네이트 등이 있으며, 일반적으로 사용되는 활택제 중에서 적절히 선택가능하다. 또한, 상기 코팅제로는 폴리비닐알콜, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 등이 있으며, 일반적으로 사용되는 코팅제 중에서 적절히 선택가능하다.

바람직한 일실시예로서, 제2층은 제2층의 중량을 기준으로 하여 HMG-CoA 환원효소 억제제를 약 5 내지 약 20 중량%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 10 중량%, 가장 바람직하게는 약 8 중량%의 양으로, 희석제, 붕해제, 결합제와 같은 과립 제조를 위한 성분을 약 2 내지 약 70 중량%의 양으로, 활택제 또는 코팅제를 약 0.5 내지 2 중량%의 양으로, 염기성 첨가제를 약 10 내지 92.5 중량%의 양으로 함유할 수 있다.

(iii) 이층정 타정(bilayered tablet)

본 발명에 따른 복합제제는 이베살탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 과립을 제1층으로 하고 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 염기성 첨가제를 포함하는 과립을 제2층으로 하는 이층정으로서, 두 과립의 접촉을 최대한 차단하여 약물 각각의 안정성을 향상시킴과 동시에 용출률을 향상시킬 수 있다.

특히, 본 발명에 따른 이층정 약제학적 복합제제는 제2층에 염기성 첨가제를 함유함으로써 HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정성을 향상시킴과 동시에 이베살탄과 염기성 첨가제 간의 접촉은 차단하여 이베살탄의 안정성을 향상시킬 수 있다. 또한, 상기 염기성 첨가제의 사용으로 인해 두 약물 각각의 용출률을 향상시킴으로써 약물 복합정제에 있어서 가장 문제가 되는 안정성과 용출률에 있어서의 문제점을 개선할 수 있다.

예컨대, 본 발명에 따른 이층정 약제학적 복합제제는 이베살탄 및 HMG-CoA 환원효소 억제제 각각을 30분에 80% 이상, 바람직하게는 15분에 80% 이상 방출시킬 수 있다.

본 발명에 따른 HMG-CoA 환원효소 억제제-이베살탄 함유 이층정 약제학적 복합제제는

(1) 이베살탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제1층용 과립을 제조하는 단계;

(2) HMG-CoA 환원효소 억제제 및 염기성 첨가제를 포함하는 제2층용 과립을 제조하는 단계; 및

(3) 이층정 타정기를 사용하여 상기 제1층용 과립과 상기 제2층용 과립을 타정하는 단계

를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 복합제제의 제조에 수반되는 각종 공정은 통상적인 공정에 의거하여 수행할 수 있다.

본 발명에 따른 일실시예로서 과립화 공정은 다음의 단계들을 포함할 수 있다:

(a) 이베살탄 또는 아토르바스타틴을 바람직한 붕해제 및 임의로 최종 조성물에 필요한 나머지 부형제 중의 일부 또는 모두와 블렌딩하는 단계 (상기 부형제는 희석제, 결합제, 및 그 밖에 단위 투여형의 가공, 유동성, 안정성 또는 형성에 필요한 물질을 포함할 수 있다);

(b) 상기 단계 (a)에서 얻어진 혼합물을 전단 하에서 유지시키면서 과립화 용매를 첨가하는 단계 (바람직한 과립화 용매로는 물, 에탄올, 이소프로판올 및 이들의 배합물이 포함된다. 당해 기술 분야에서 공지된 바와 같이 그 밖의 다른 성분들(예: 결합제, 습윤제, 완충제 등)을 과립화 용매에 첨가할 수 있다. 용매는 당해 기술 분야에 공지된 어떤 기술에 의해서도 적용될 수 있는데, 전단을 부여하면서 용매를 적용하는 바람직한 방법으로는 고전단 과립화, 저전단 과립화, 유동층 과립화 및 압출 과립화 등이 있다);

(c) 임의로, 상기 단계 (b)에서 얻어진 결과물을 분쇄, 제분 또는 체질한 후, 이 습윤성 물질을 바람직하게는 공기 건조, 유동층 건조, 오븐 건조 또는 마이크로웨이브 건조를 통해 건조시키는 단계 (상기 건조는 바람직하게는 약 60℃를 초과하지 않는 온도, 더욱 바람직하게는 약 50℃를 초과하지 않는 온도, 가장 바람직하게는 약 40℃를 초과하지 않는 온도에서 수행될 수 있다);

(d) 임의로, 상기 단계 (c)에서 얻어진 물질을 분쇄하거나 체질하는 단계;

(e) 이어, 얻어진 조성물을 하나 이상의 붕해제, 및 임의로, 바람직하게는 윤활제를 포함하는 추가의 부형제와 블렌딩하는 단계; 및

(f) 최종 조성물을 과립으로 성형하는 단계.

이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 좀 더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

<제조예 1-1> 이베살탄을 포함하는 과립의 제조

하기 [표 1]과 같은 조성으로 이베살탄(한미정밀, Korea), 만니톨, 전호화 전분, 크로스카르멜로스 나트륨(DMV international)을 혼합한 후, 포비돈(BASF, Germany)을 물에 녹인 결합액으로 연합하여 건조하고 30메쉬(mesh)체로 체과하여 습식과립을 제조한 다음, 스테아르산마그네슘을 투입하고 혼합하여 이베살탄 과립을 제조하였다.

<제조예 1-2> 이베살탄을 포함하는 과립의 제조

하기 [표 1]과 같은 조성으로 이베살탄(한미정밀, Korea), 만니톨, 전호화 전분, 크로스카르멜로스 나트륨(DMV international)을 혼합한 후, 포비돈(BASF, Germany)과 폴록사머 188(BASF, Germany)을 물에 녹인 결합액으로 연합하여 건조하고 30메쉬체로 체과하여 습식과립을 제조한 다음, 스테아르산마그네슘을 투입하고 혼합하여 이베살탄 과립을 제조하였다.

이베살탄을 포함하는 과립 제조 (단위: mg )

구분	제조예 1-1	제조예 1-2
이베살탄	150	150
만니톨	47	47
전호화 전분	23	23
크로스카르멜로스 나트륨	12	12
포비돈	8	8
폴록사머188		9
<물>	<80>	<80>
스테아르산마그네슘	4	4
합계	253	244

< 제조예 2-1> 아토르바스타틴을 포함하는 과립의 제조

하기 [표 2]와 같은 조성으로 아토르바스타틴 칼슘(TEVA, India), 만니톨, 미결정셀룰로스, 크로스포비돈(BASF, Germany), NaHCO₃(Pendrice Soda, Australia)을 혼합한 후, HPC(히드록시프로필셀룰로스), 폴리소르베이트 80(Croda, USA)을 물에 녹인 결합액으로 연합하여 건조하고 30메쉬체로 체과한 다음, 스테아르산마그네슘을 투입하고 혼합하여 HMG-CoA 환원효소 억제제 과립을 제조하였다.

<제조예 2-2> 아토르바스타틴을 포함하는 과립의 제조

하기 [표 2]와 같은 조성으로 아토르바스타틴 칼슘(TEVA, India), 만니톨, 미결정셀룰로스, 크로스포비돈(BASF, Germany), 탄산마그네슘(Tomita, Japan)을 혼합한 후, HPC, 폴리소르베이트 80(Croda, USA)을 물에 녹인 결합액으로 연합하여 건조하고 30메쉬체로 체과하여 습식과립한 다음, 스테아르산마그네슘을 투입하고 혼합하여 HMG-CoA 환원효소 억제제 과립을 제조하였다.

<제조예 2-3> 아토르바스타틴을 포함하는 과립의 제조

하기 [표 2]와 같은 조성으로 아토르바스타틴 칼슘(TEVA, India), 만니톨, 미결정셀룰로스, 크로스포비돈(BASF, Germany)을 혼합한 후, HPC, 폴리소르베이트 80(Croda, USA)을 물에 녹인 결합액으로 연합하여 건조하고 30메쉬체로 체과하여 습식과립한 다음, 스테아르산마그네슘을 투입하고 혼합하여 HMG-CoA 환원효소 억제제 과립을 제조하였다.

아토르바스타틴을 포함하는 과립 제조 (단위: mg )

구분	제조예 2-1	제조예 2-2	제조예 2-3
아토르바스타틴칼슘	10.36	10.36	10.36
만니톨	120	120	120
미결정셀룰로스	65.6	65.6	65.6
크로스포비돈	36	36	36
NaHCO₃	20
탄산마그네슘		100
HPC	3	3	3
폴리소르베이트 80	1.2	1.2	1.2
<물>	<300>	<300>	<300>
스테아르산마그네슘	3	3	3
합계	259.26	339.16	239.16

<실시예 1 내지 4> 본 발명에 따른 이베살탄-아토르바스타틴 이층정의 제조

하기 [표 3]과 같이 제조예의 과립을 조합하여 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 이베살탄을 포함하는 이층정 복합제제를 만들었다.

이층정 타정기를 이용하여 이베살탄 과립을 제1층으로, HMG-CoA 환원효소 억제제 과립을 제2층으로 하여 이층정을 타정하여 이베살탄 150mg 해당량과 HMG-CoA 환원효소 억제제 10mg 해당량의 복합제제를 완성하였다.

<비교예 1 내지 13>

<비교예 1 내지 2> 염기성 첨가제를 함유하지 않는 이베살탄-아토르바스타틴 이층정의 제조

하기 [표 3]과 같이 제조예의 과립을 조합하여 이베살탄 과립을 제1층으로, HMG-CoA 환원효소 억제제 과립을 제2층으로 하여 이층정을 타정하였다.

<비교예 3 내지 8> 이베살탄-아토르바스타틴의 복합단층정 제조

비교예 3 내지 8은 하기 [표 3]과 같이 제조예의 과립을 단순 혼합하여 단층정제로 타정하였다.

<비교예 9 내지 13> 단일정의 제조

비교예 9 내지 13은 하기 [표 3]과 같이 제조예의 과립 각각을 단일정으로 타정하였다.

이로써, 비교예 1 내지 13의 경우도 이베살탄 150mg 해당량 및/또는 HMG-CoA 환원효소 억제제 10mg 해당량의 제제를 완성하였다.

이베살탄 및/또는 아토르바스타틴을 포함하는 제제 제조

	구분	이베살탄	아토르바스타틴
실시예 1	이층정	제조예 1-1	제조예 2-1
실시예 2	이층정	제조예 1-1	제조예 2-2
실시예 3	이층정	제조예 1-2	제조예 2-1
실시예 4	이층정	제조예 1-2	제조예 2-2
비교예 1	이층정	제조예 1-1	제조예 2-3
비교예 2	이층정	제조예 1-2	제조예 2-3
비교예 3	단층정	제조예 1-1	제조예 2-1
비교예 4	단층정	제조예 1-1	제조예 2-2
비교예 5	단층정	제조예 1-1	제조예 2-3
비교예 6	단층정	제조예 1-2	제조예 2-1
비교예 7	단층정	제조예 1-2	제조예 2-2
비교예 8	단층정	제조예 1-2	제조예 2-3
비교예 9	단일정	제조예 1-1
비교예 10	단일정	제조예 1-2
비교예 11	단일정		제조예 2-1
비교예 12	단일정		제조예 2-2
비교예 13	단일정		제조예 2-3

<실험예 1> 제제의 안정성 시험

실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 8에서 제조한 복합제제, 및 비교예 9 내지 13에서 제조한 단일제제에 대하여 HDPE 병에 실리카겔 1g을 넣어 포장한 후 가속조건(40℃, 75%RH) 하에서 보관하여, 시험 시작 후 3개월 및 6개월 후에 안정성을 측정하였다. 이베살탄에 대해서는 이베살탄 분해산물(RRT 0.8)의 양을 측정하고, 아토르바스타틴에 대해서는 아토르바스타틴의 대표적인 산분해산물인 아토르바스타틴 락톤 유연물질의 양을 측정하였다. 그 결과를 하기 [표 4], [표 5], [표 6] 및 [도 1], [도 2], [도 3]에 나타내었다.

상기 [표 4 내지 6] 및 [도 1 내지 3]의 결과로부터, 가속 조건에서 시간이 지남에 따라 아토르바스타틴 락톤 유연물질의 양이 증가하고, 이베살탄 분해산물(RRT 0.8)의 양이 증가하는 것을 알 수 있다. 특히 가속 6개월에서 안정한지 여부는 해당 약물의 유효기간을 산정하는데 있어서 중요한 근거자료로 이용될 정도로 안정성 여부를 논의하는데 있어 중요한 인자이다. 이때 유연물질 기준은 ICH 가이드라인(guideline)에 따라 가속 6개월까지 이베살탄 분해산물은 0.2% 이하, 아토르바스타틴 락톤은 0.25% 이하이어야 한다.

[표 4] 및 [도 1]에서 이층정 복합제제와 관련된 실시예 1 내지 4와 비교예 1 및 2를 비교하면, NaHCO₃나 탄산마그네슘과 같은 염기성 첨가제를 함유한 실험군(실시예 1-2)이 염기성 첨가제를 함유하지 않은 실험군(비교예 1)보다 가속 6개월 후 아토르바스타틴 락톤 유연물질의 생성량이 적게 나타나는 등 안정성이 향상되었음을 확인할 수 있다. 또한, 이층정 복합제제인 실험군(실시예 1-2)이 단층정 복합제제인 실험군(비교예 3-8)보다 아토르바스타틴 락톤 유연물질의 양이 더 적게 생성되는 등 안정성이 향상되었음을 확인할 수 있다.

나아가, [표 5] 및 [도 2]를 통해 이층정을 구성하여 탄산염과 같은 염기성 첨가제와 이베살탄과의 반응을 억제함으로써 제제의 안정성을 향상시킴을 확인할 수 있다. 보다 구체적으로 언급하면, NaHCO₃나 탄산마그네슘과 같은 염기성 첨가제를 제제 내에 포함시키는 경우(비교예 3-4) 그렇지 않은 경우(비교예 1-2)에 비해 유연물질의 양이 급격하게 증가하였지만, 이층정 복합제제인 실험군(실시예1-4)은 염기성 첨가제를 포함함에도 불구하고 생성되는 유연물질의 양이 감소하여 ICH 가이드라인을 만족시킴을 확인할 수 있다.

요약하자면, 염기성 첨가제를 사용할 경우 아토르바스타틴의 안정성은 향상되는 반면 이베살탄의 안정성은 저하되는 문제점이 있었으나, 본 발명에 따른 제제는 약물간 혹은 안정성에 악영향을 주는 물질과 약물간의 접촉을 최소화함으로써 이베살탄-아토르바스타틴 복합제제의 제조시와 보관시에 향상된 안정성을 가져올 수 있다.

<실험예 2> 제제의 용출 평가

비교예 3, 실시예 1, 비교예 9 및 아프로벨 150mg(대조약, 사노피-아벤티스)에 대하여 USP의 '이베살탄 정제(Irbesartan tablet)'의 용출항을 참고하여 용출 시험을 수행하되 시험 실시 후 5, 10, 15, 20, 30분에 각각 검액을 취하여 용출률을 확인하여, 그 결과를 [도 4]에 나타내었다.

또한, 비교예 3, 실시예 1, 비교예 9 및 리피토 20mg(대조약, 화이자)에 대하여 USP 용출 제2법(Paddle 법)에 따라 회전속도 50rpm, 용출액으로 물 900mL을 사용하여 시험 실시 후 5, 10, 15, 30, 45분에 각각 검액을 취하여 용출률을 확인하여, 그 결과를 [도 5]에 나타내었다.

[도 4] 및 [도 5]의 결과로부터, 단층정의 제제는 이베살탄과 아토르바스타틴의 용출 저하에 영향을 주는 반면, 이층정의 제제는 각각의 용출률에 영향을 주지 않아 대조약과 동등한 용출률을 나타냄을 알 수 있다. 따라서, 이베살탄-아토르바스타틴 복합제제의 제조시 용출률의 향상을 위해 두 약물이 분리된 형태의 이층정 제제가 바람직하다.

<실험예 3> 이베살탄의 포화용해도 평가

비교예 1, 비교예 9 및 실시예 1에 대하여 이베살탄의 포화용해도를 확인하였다. USP 용출 제2법(Paddle 법)에 따라 회전속도 50rpm, 용출액으로 물 1000mL 및 pH 6.8액 1000mL, 검체 각각 10정을 사용하여 시험 실시 12시간 후에 검액을 취하여 이베살탄의 포화용해도를 확인하여, 그 결과를 [도 6]에 나타내었다.

[도 6]의 결과로부터, 이베살탄의 수난용성에 기인하여 이베살탄 단일정 제제(비교예 9)가 물 및 pH 6.8액에서 낮은 포화용해도를 보이고, 이베살탄과 염기성 첨가제가 포함되지 않은 아토르바스타틴 복합제제(비교예 1)의 경우에도 이베살탄 단일정 제제와 비슷한 낮은 포화용해도를 나타내는 반면, 염기성 첨가제가 포함된 아토르바스타틴과 이베살탄의 복합제제(실시예 1)의 경우에는 물 및 pH 6.8액에서의 포화용해도가 크게 증가하는 것을 볼 수 있다. 따라서 염기성 첨가제가 수난용성인 이베살탄의 용해도를 향상시키는 역할을 수행함을 알 수 있다.

<실험예 4> 이베살탄의 생체이용률 평가

실시예 1 및 비교예 9에 대하여 비글견을 대상으로 이베살탄의 생체이용률을 확인하였다. 비글견 6마리를 무작위화 교차 연구하였으며, 그 결과를 하기 [표 7] 및 [도 7]에 나타내었다. [도 7]은 선형 스케일로 이베살탄(ng/㎖) 대 시간(hr)의 산술적 평균 혈장 농도를 기록한 것이다.

이베살탄의 약물동력학적 파라미터( pharmacokinetic parameter )

	이베살탄
파라미터	실시예 1	비교예 9
AUC0-48 (ng·hr/mL)	19677.4±5168.8	9760.7±6856.2
C_max (ng/mL)	13428.3±8016.0	5438.0±2656.6
T_max (hr)	1.1±0.5	0.7±0.3

[표 7]과 [도 7]의 결과로부터, 이베살탄의 단일제제(비교예 9)에 비해 염기성 첨가제가 첨가된 이베살탄-아토르바스타틴 복합제제(실시예 1)가 이베살탄의 생체이용률이 높게 나왔으며, 이는 용해도의 증가와도 연관이 있다고 볼 수 있다. 따라서 염기성 첨가제는 이베살탄의 용해를 향상시키고 궁극적으로 그의 생체이용률을 증가시킴을 알 수 있다.

Claims

이베살탄(Irbesartan) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 제1층과,
아토르바스타틴(atorvastatin) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 NaHCO₃, MgCO₃ 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 염기성 첨가제를 함유하는 제2층을 포함하며,
상기 이베살탄 및 아토르바스타틴이 각각 15분에 80% 이상 방출되고, 상기 염기성 첨가제는 제2층에만 포함되는 것을 특징으로 하는, 속방출성 이층정 약제학적 복합제제.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
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제 1 항에 있어서,
상기 염기성 첨가제를 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 1 중량부에 대하여 2 내지 10 중량부의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 속방출성 이층정 약제학적 복합제제.
제 1 항에 있어서,
상기 염기성 첨가제를 이베살탄 1 중량부에 대하여 0.2 내지 10 중량부의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 속방출성 이층정 약제학적 복합제제.
제 1 항에 있어서,
상기 복합제제가 제2층에 만니톨, 수크로스, 락토스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 수용성 희석제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 속방출성 이층정 약제학적 복합제제.
제 1 항에 있어서,
상기 복합제제가 제2층에 붕해제, 결합제, 캐리어, 충전제, 활택제, 유동조절제, 결정화 지연제, 가용화제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제, 유화제, 코팅제 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 속방출성 이층정 약제학적 복합제제.
제 1 항에 있어서,
상기 복합제제가 제1층에 결합제, 붕해제, 활택제 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 속방출성 이층정 약제학적 복합제제.
제 12 항에 있어서,
상기 결합제가 알긴산, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 젤라틴, 포비돈, 전분, 예비 젤라틴화된 전분 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 속방출성 이층정 약제학적 복합제제.
제 12 항에 있어서,
상기 붕해제가 알긴산, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 미세결정성 셀룰로스, 분말상 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 예비 젤라틴화된 전분, 전분 글리콜산 나트륨, 전분 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 속방출성 이층정 약제학적 복합제제.
제 12 항에 있어서,
상기 활택제가 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산아연, 스테아르산, 경화된 식물성 오일, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 탈크 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 속방출성 이층정 약제학적 복합제제.
제 1 항에 있어서,
상기 복합제제가 이베살탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 단위 제형 당 8mg 내지 600mg의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 속방출성 이층정 약제학적 복합제제.
제 1 항에 있어서,
상기 복합제제가 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 단위 제형 당 0.5mg 내지 100mg의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 속방출성 이층정 약제학적 복합제제.
제 1 항에 있어서,
상기 복합제제가 제1층에 계면활성제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 속방출성 이층정 약제학적 복합제제.
제 18 항에 있어서,
상기 계면활성제가 라우릴 황산 나트륨, 폴록사머, 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 속방출성 이층정 약제학적 복합제제.
(1) 이베살탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제1층용 과립을 제조하는 단계;
(2) 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 NaHCO₃, MgCO₃ 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 염기성 첨가제를 포함하는 제2층용 과립을 제조하는 단계; 및
(3) 이층정 타정기를 사용하여 상기 제1층용 과립과 상기 제2층용 과립을 타정하는 단계
를 포함하는, 제 1 항 및 제 8 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 속방출성 이층정 약제학적 복합제제의 제조방법.