KR20070064366A - 이중층 정제 - Google Patents

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KR20070064366A
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안야 콜라우쉬
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 용해되는 정제 매트릭스로부터 안지오텐신 II 수용체 길항제인 텔미사탄을 즉시 방출시키는 제1층 및 붕괴되거나 침식되는 정제 매트릭스로부터 HMG-CoA 환원효소 억제제인 심바스타틴을 즉시 방출시키는 제2층을 포함하는 이중층 정제에 관한 것이다.
이중층 정제, 텔미사탄, 심바스타틴, 안지오텐신, HMG-CoA 환원효소

Description

이중층 정제{Bilayer tablet}
본 발명은 용해되는 정제 매트릭스 내에 안지오텐신 II 수용체 길항제인 텔미사탄을 함유하는 제1층 및 붕괴되거나 침식되는 정제 매트릭스 내에 HMG-CoA 환원효소 억제제인 심바스타틴을 함유하는 제2층을 포함하는 약제학적 정제에 관한 것이다.
텔미사탄은 EP-A 제502314호에 기재된 바와 같이 고혈압 및 기타 의약적 징후의 치료를 위해 개발된 안지오텐신 II 수용체 길항제이다. 이의 화합물명은 4'-[2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-벤즈이미다졸-1-일메틸]-비페닐-2-카복실산으로, 이의 화학식은 다음과 같다:
Figure 112007034774714-PCT00001
텔미사탄은 유리산 형태로 제조되고 제공된다. 위장관의 생리적 pH 범위인 pH 1 내지 7의 수성 시스템에서 텔미사탄은 매우 난용성인 특징이 있다. WO 제00/43370호에 기술된 바와 같이, 결정성의 텔미사탄은 융점이 상이한 2개의 다형 형태로 존재한다. 열 및 습도의 영향으로, 저융점의 다형 B가 고융점의 다형 A로 불가역적으로 변환된다.
EP-A 제033538호에 공지된 심바스타틴은 화합물명 (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-하이드록시-6-옥소-테트라-하이드로-2H-피란-2-일]에틸]-3,7-디메틸-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로나프탈렌-1-일-2,2-디메틸부타노에이트 또는 대안적으로 (βR,δR,1S)-8β(2,2-디메틸부티릴옥시)-1,2,6,7,8,8aα-헥사하이드로-β,δ디하이드록시-2α,6β-디메틸-1α-나프탈렌-헵탄산 δ-락톤인 장기간 활성의 HMG-CoA 환원효소 억제제이고, 이의 화학식은 다음과 같다:
Figure 112007034774714-PCT00002
"스타틴"은 간에 의한 콜레스테롤 생성을 감소시킴으로써 혈액 중의 콜레스테롤 수치를 낮추는 약물류이다. 스타틴은 콜레스테롤을 만드는 역할을 하는 간의 효소를 차단한다. 당해 효소는 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임-A 환원효소 또는 β-하이드록시-β-메틸글루타릴-코엔자임-A 환원효소(HMG-CoA 환원효소)라고 불리운다. 과학적으로, 스타틴은 HMG-CoA 환원효소 억제제로 불리운다.
스타틴은 아테롬성 동맥경화증을 앓고 있거나 아테롬성 동맥경화증의 위험이 있는 개체에서 흉부 통증, 심장 발작, 뇌졸중 및 간헐성 파행증을 야기하는 아테롬성 동맥경화증의 예방 및 치료에 사용된다. 아테롬성 동맥경화증의 위험 인자는 비정상적으로 상승한 콜레스테롤 수치, 심장 발작의 가족력(특히 젊은 나이의 경우), 노화 및 당뇨병을 포함한다. 대부분의 개체는 높은 수치의 콜레스테롤 때문에 스타틴을 사용한다.
발명의 목적
텔미사탄 및 심바스타틴의 작용 기작은 바람직하게는 뇌졸증, 심근경색증, 일과성 허혈발작, 울혈성 심부전증, 심혈관 질환, 당뇨병, 인슐린 내성, 손상된 포도당 내성, 당뇨병전증, 2형 당뇨병, 대사 증후군(X 증후군), 비만, 고중성지방혈증, C-반응성 단백질의 상승된 혈청 농도, 지단백질(a)의 상승된 혈청 농도, 호모시스테인의 상승된 혈청 농도, 저밀도 지단백질(LDL)-콜레스테롤의 상승된 혈청 농도, 지단백질-관련 포스포리파제(A2)의 상승된 혈청 농도, 고농도 지단백질(HDL)-콜레스테롤의 감소된 혈청 농도, HDL(2b)-콜레스테롤의 감소된 혈청 농도, 아디포넥틴의 감소된 혈청 농도, 인지 감퇴 및 치매로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환을 단독으로 치료 또는 예방하거나, 고혈압 치료와 병행하여 치료 또는 예방하는데 협조하는 것으로 여겨진다.
이러한 추측은 임상 데이타 양의 증가로 지지되고 있기 때문에, 활성 성분 텔미사탄 및 심바스타틴을 포함하는 고정 용량의 배합 약물에 대한 수요가 증가하고 있다. 그러나, 텔미사탄 및 심바스타틴은 다루기 어려운 화합물이다. 따라서, 약리학적 효능의 특성, 적절한 약물 안정성 및 안전하고 확실한 제조방법을 배합하는 고정 용량의 경구 배합 약물은 다수의 기술적 문제점을 극복해야 한다. 본 발명의 목적은 이러한 고정 용량의 배합 약물을 제공하는 것이다.
생각할 수 있는 다양한 유형의 고정 용량 형태가 존재할 수 있으나, 당해 용량 형태 중 생성물 안정성, 약리학적 효능 및 신뢰할 수 있는 제조 방법을 최선으로 결합시킨 형태는 예견할 수 없다. 당해 용량 형태의 예는 경구 삼투계(OROS), 코팅된 정제, 매트릭스 정제, 압축 코팅된 정제, 다층 정제 등이다. 본 발명은 텔미사탄과 심바스타틴의 배합에서 적합한 약물 안정성, 두 활성 성분 모두의 최적의 약물 방출, 약리학적 효능 및 신뢰할만한 제조를 제공하는 용량 형태는 다층 정제라는 인식을 바탕으로 한다.
일반적으로, 신속히 방출시키고자 하는 약물의 고정 용량의 배합물은, 일반적으로 상응하는 단일 약물 제제의 기본 제형을 유지하면서, 단지 제2의 약물 성분을 첨가하여, 필요한 부형제와 함께 두 활성 성분의 분말 혼합물 또는 공-과립을 만들어 제조된다. 텔미사탄 및 심바스타틴의 배합물에 있어서, 이러한 접근은 심바스타틴과 통상적인 텔미사탄 제형 성분의 불혼화성으로 인해 실행에 어려움을 겪는다.
또 다른 접근은 캡슐에 충전될 수 있는 크기 및 모양으로 텔미사탄 및 심바스타틴의 별개의 필름-코팅된 정제를 제조하는 것이다. 고 용량 배합물로 인해 큰 캡슐이 필요한데, 이는 환자의 편의상 바람직하지 않다.
발명의 개요
본 발명에 따라, 텔미사탄과 심바스타틴을 포함하는 고정 용량의 배합 약물의 제조는, 용해되는 정제 매트릭스 내에 텔미사탄, 바람직하게 실질적으로 무정형인 텔미사탄을 함유하는 제1층 및 붕괴되거나 침식되는 정제 매트릭스 내에 심바스타틴을 함유하는 제2층을 포함하는 이중층 정제를 통해 잘 해결될 수 있다.
본 발명에 따른 정제는 수난용성 텔미사탄의 매우 pH-독립적인 용해를 제공하고, 따라서 생리적인 pH 수치에서의 약물 용해의 조절, 적절한 용해도 및 심바스타틴 약물 방출을 제공한다. 정제 구조는 또한 심바스타틴과 텔미사탄의 염기성 성분의 불혼화성으로 인한 안정성 문제를 극복한다.
정의
본원에 사용된, 용어 "실질적으로 무정형"은 X-선 분말 회절 측정시, 생성물이 무정형 성분을 90% 이상, 바람직하게 95% 이상으로 포함함을 의미한다.
용어 "용해되는 정제 매트릭스"는 생리적인 수성 매질에서 용이하게 분해하는 신속한 방출 특성(빠른 용해)을 가진 약제학적 정제 기본 제형을 의미한다.
용어 "붕괴되거나 침식되는 정제 매트릭스"는 생리적으로 수성 매질에서 용이하게 붕괴되는 신속한 방출 특성을 가진 약제학적 정제 기본 제형을 의미한다.
본 발명에 따른 고정 용량 배합물은 실질적인 무정형 형태의 텔미사탄을 함유하는 제1층 및 붕괴되거나 침식되는 정제 매트릭스 내의 심바스타틴을 함유하는 제2층을 포함하는 약제학적 이중층 정제를 나타낸다.
활성 성분인 텔미사탄은 일반적으로 이의 유리 산 형태로 제공되며, 나트륨 염과 같은 약제학적으로 허용되는 염이 또한 사용될 수 있다. 후속하는 공정 도중 텔미사탄은 일반적으로 용해되어 실질적인 무정형으로 변환되기 때문에, 이의 초기 결정 형태 및 입자 크기는 수득된 이중층 정제 제형의 물리적이고 생약제학적 특성에서 거의 중요하지 않다. 그러나, 추가 공정 도중 용이하게 습윤 및 용해시키기 위해, 출발 물질에서 응집물을, 예를 들면, 체질하여 제거하는 것이 바람직하다. 실질적으로 무정형인 텔미사탄은, 예를 들면, 수용액의 동결 건조, 유동상에서 담체 입자의 코팅, 및 슈거 펠렛 또는 기타 담체 상에서 용매 침착과 같은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 적합한 방법으로 제조될 수 있다. 그러나, 바람직하게 실질적으로 무정형인 텔미사탄은 WO 제03/059327호에 기술된 특정 분무 건조 방법으로 제조된다.
본 발명에 따른 이중층 정제는 일반적으로 텔미사탄 10 내지 160mg, 바람직하게는 20 내지 80mg 또는 40 내지 80mg 및 심바스타틴 1 내지 100mg, 바람직하게는 5 내지 80mg을 함유한다. 텔미사탄의 바람직한 용량 강도는 20mg, 40mg 및 80mg이고, 심바스타틴의 바람직한 용량 강도는 5mg, 10mg, 20mg, 40mg 및 80mg이다. 본 발명의 바람직한 형태는 텔미사탄 및 심바스타틴을 각각 20/80mg, 40/80mg, 80/80mg, 20/40mg, 40/40mg, 80/40mg, 20/20mg, 40/20mg, 80/20mg, 20/10mg, 40/10mg, 80/10mg, 20/5mg, 40/5mg 및 80/5mg으로 포함하는 이중층 정제이다.
제1 정제층은 속방성(신속한 용해)을 갖는 용해되는 정제 매트릭스 내에 분산된 실질적으로 무정형 형태의 텔미사탄을 포함한다. 용해되는 정제 매트릭스는 중성이나 염기성 특성을 가질 수 있으며, 염기성 정제 매트릭스가 바람직하다.
당해 바람직한 양태에서, 텔미사탄 층의 용해되는 매트릭스는 염기제, 수용성 희석제 및 임의의 기타 성분 및 보조제를 포함한다. 적합한 염기제의 특정 예는 NaOH 및 KOH와 같은 알칼리금속 수산화물; 아르기닌 및 리신과 같은 염기성 아미노산; 및 메글루민(N-메틸-D-글루카민)이며, NaOH 및 메글리루민이 바람직하다. 적합한 수용성 희석제의 특정 예는 글루코스와 같은 단당류; 수크로오스, 무수 락토오스 및 락토오스 일수화물과 같은 올리고당; 및 솔비톨, 만니톨, 에리트롤 및 자일리톨과 같은 당 알코올과 같은 탄수화물이며, 솔비톨이 바람직한 희석제이다. 기타 부형제 및/또는 보조제는, 예를 들면, 결합제, 담체, 충전제, 윤활제, 유동 조절제, 결정화 지연제, 가용화제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제 및 유화제로, 제2 정제층 조성물과 관련된 특정 예가 아래 제시되어 있다. 제1 정제층 조성물의 부형제 및/또는 보조제는 바람직하게 비산성, 신속히 용해되는 정제 매트릭스가 수득되도록 선택된다.
제1 정제층 조성물은 일반적으로 활성 성분 3 내지 50중량%, 바람직하게 5 내지 35중량%; 염기제 0.25 내지 20중량%, 바람직하게 0.40 내지 15중량%; 및 수용성 희석제(충전제) 30 내지 95중량%, 바람직하게 60 내지 80중량%을 포함한다. 기타 (임의) 성분은, 예를 들면, 하나 이상의 다음의 부형제 및/또는 보조제에서 지정된 양으로 선택할 수 있다.
수용성 희석제를 대체하는 결합제, 담체 및 충전제, 10 내지 30중량%, 바람직하게 15 내지 25중량%;
윤활제, 0.1 내지 5중량%, 바람직하게 0.5 내지 3중량%;
유동 조절제, 0.1 내지 5중량%, 바람직하게 0.3 내지 2중량%;
결정화 지연제, 1 내지 10중량%, 바람직하게 2 내지 8중량%;
가용화제, 1 내지 10중량%, 바람직하게 2 내지 8중량%;
착색제, 0.05 내지 1.5중량%, 바람직하게 0.1 내지 0.8중량%;
pH 조절제, 0.5 내지 10중량%, 바람직하게 2 내지 8중량%;
계면활성제 및 유화제, 0.01 내지 5중량%, 바람직하게 0.05 내지 1중량%.
제2 정제층 조성물은 속방성(신속한 용해)을 갖는 붕괴되거나 침식되는 정제 매트릭스 내에 분산된 심바스타틴을 포함한다. 당해 붕괴되거나 침식되는 정제 매트릭스는 약 산성, 중성 또는 약 염기성을 지닐 수 있으며, 중성 정제 매트릭스가 바람직하다.
바람직한 양태에서, 붕괴되거나 침식되는 매트릭스는 하나 이상의 충전제, 윤활제, 항산화제 및 임의로 결합제 또는 중합체, 붕괴제, 기타 부형제 및 보조제를 포함한다.
바람직한 충전제는 프리젤라틴화된 전분, 미결정질 셀룰로오스, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스, 셀룰로오스, 만니톨, 에리트리톨, 락토오스, 삭카로스, 인산수소칼슘, 솔비톨 및 자일리톨로 이루어진 그룹에서 선택된다. 특히 바람직하게는 프리젤라틴화된 전분, 미결정질 셀룰로오스, 만니톨 및 락토오스 일수화물이다.
바람직한 윤활제는 나트륨 스테아릴푸마레이트 및 스테아르산마그네슘이다. 스테아르산마그네슘이 특히 바람직하다.
바람직한 항산화제는 부틸화된 하이드록시아니솔, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시톨루엔 및 나트륨 메타바이설파이트이다. 부틸화된 하이드록시아니솔이 특히 바람직하다.
바람직한 붕괴제는 크로스카멜로스 나트륨염(가교결합된 셀룰로오스 카복시메틸에테르 나트륨염), 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈), 옥수수 전분 및 저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 그룹에서 선택된다. 특히 바람직하게는 나트륨 전분 글리콜레이트 및 크로스카멜로스 나트륨염이다.
바람직한 결합제는 폴리비닐 피롤리돈(포비돈), 비닐피롤리돈과 기타 비닐 유도체의 공중합체(코포비돈), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 그룹에서 선택된다. 특히 바람직하게는 하이드록시프로필-메틸셀룰로오스 및 코포비돈이다.
제2 정제층 조성물은 일반적으로 1 내지 80중량%, 바람직하게는 5 내지 40중량%의 심바스타틴 및 10 내지 99중량%, 바람직하게는 25 내지 95중량%의 충전제를 포함한다. 기타 부형제 및/또는 보조제는, 예를 들면, 결합제(0 내지 7중량%, 바람직하게는 1 내지 4중량%), 붕괴제(0 내지 10중량%, 바람직하게는 1 내지 4중량%), 윤활제(0.25 내지 3중량%, 바람직하게는 0.5 내지 2중량%), 항산화제, 킬레이트화제 및 착색제로부터 선택되고, 이의 특정한 예는 하기 기재된다. 제2 정제층 조성물을 위한 부형제 및/또는 보조제는 바람직하게는 천연의 붕괴되거나 침식되는 정제 매트릭스가 수득되도록 선택된다.
최종 생성물 중에 남아있지 않는 휘발성 성분인 과립화 액체용 용매로서, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 정제수가 사용될 수 있고, 바람직한 용매는 에탄올 및 정제수이다.
경우에 따라, 기타 부형제 및 보조제는 산화철과 같은 염료 및 안료를 포함하는 착색제이다. 킬레이트화제의 예는 시트르산 및 시트르산나트륨이다.
층은 상이한 색을 사용하여 분화될 수 있다.
본 발명에 따른 이중층 정제의 제조를 위하여, 이중층 정제 프레스, 예를 들면, 이중층 정제화 방식의 고속 회전식 프레스 내에서 일반적인 방법으로 압축될 수 있다. 그러나, 제1 정제층에 있어서 과도한 압축력을 사용하지 않도록 주의해야 한다. 바람직하게는, 제1 정제층의 압축 도중 사용되는 압축력 대 제1 및 제2 정제층 둘 다의 압축 동안 사용되는 압축력의 비는 1:10 내지 1:2이다. 예를 들면, 제1 정제층은 4 내지 8kN의 적당한 힘으로 압축될 수 있는 반면 제1층과 제2층의 주요 압축은 10 내지 20kN의 힘으로 수행된다. 이중층 정제 압충 동안 두 층 사이의 적절한 결합 형성은 거리 인력의 힘(분자내 힘) 및 입자 간 기계적 연동에 의해 달성된다.
수득된 이중층 정제는 활성 성분을 빠르게 매우 pH-독립적인 방식으로 방출하고, 여기서 완전한 방출은 60분 이하 동안, 주요 분획의 방출은 15분 이하 동안 방출된다.
본 발명에 따라, 활성 성분, 특히 텔미사탄의 용해율이 실질적으로 증가된다. 일반적으로, 30분 후에 로딩된 약물의 70% 이상, 일반적으로 90% 이상이 용해된다.
본 발명의 다층 정제는 흡습성인 경향이 약간 있으며, 따라서 바람직하게 알루미늄 호일 블리스터 포장지와 같은 방습 포장재, 또는 프로필렌 튜브 및 바람직하게 제습기를 함유하는 HDPE 병을 사용하여 포장된다.
본 발명에 따른 이중층의 정제를 제조하는 바람직한 방법은,
(i) 다음 a) 내지 e) 단계에 의해 제1 정제층 조성물을 제조하는 단계:
a) 텔미사탄, 하나 이상의 염기제 및 임의의 가용화제 및/또는 결정화 지연제의 수용액을 제조하는 단계;
b) 당해 수용액을 분무 건조시켜 분무 건조된 과립을 생성하는 단계;
c) 당해 분무 건조된 과립을 수용성 희석제와 혼합하여 예비혼합물을 수득하는 단계;
d) 당해 예비혼합물을 윤활제와 혼합하여 최종의 제1층의 혼합물을 수득하는 단계;
e) 기타 부형제 및/또는 보조제를 a) 내지 d)의 임의 단계에 임의 첨가하는 단계;
(ii) 심마스타틴을 포함하는 제2 정제층 조성물을 제조하는 단계;
(iii) 제1 정제층 및 제2 정제층 조성물 각각을 압축시켜 정제층을 형성하는 단계; 및
(iv) 각각의 정제층을 압축시켜 이중층 정제를 형성시키는 단계를 포함한다.
제1 정제층 조성물을 제공하기 위해, 텔미사탄의 수성 알칼리성 용액은, 수산화나트륨 및 메글루민과 같은 하나 이상의 염기제로 보조하여 정제수 중 활성 성분을 용해시킴으로써 제조된다. 임의로, 가용화제 및/또는 재결정화 지연제를 첨가할 수 있다. 출발 수용액의 건조 물질 함량은 일반적으로 10 내지 40중량%, 바람직하게 20 내지 30중량%이다. 다음으로, 수용액을 실온 또는 바람직하게는, 예를 들면, 50 내지 100℃의 증가된 온도에서, 예를 들면, 1 내지 4bar의 분무 압력 하에 순류 또는 역류 분무 건조기 내 분무 건조시킨다. 일반적으로, 분무 건조 조건은, 분리 사이클론에서 분무 건조된 과립의 잔류 습도가 5중량% 이하, 바람직하게는 3.5중량% 이하로 수득되도록 선택한다. 이 때문에, 분무 건조기의 배출구 공기 온도는 바람직하게 약 80 내지 90℃로 유지되고, 분무 압력, 분무율, 주입구 공기 온도 등과 같은 기타 공정 요소들은 이에 따라 조절된다.
수득된 분무 건조된 과립은 바람직하게 다음 입자 크기 분포를 갖는 미세 분말이다.
d10: ≤20㎛, 바람직하게 ≤10㎛
d50: ≤80㎛, 바람직하게 20 내지 55㎛
d90: ≤350㎛, 바람직하게 50 내지 150㎛
분무 건조 후, 분무 건조된 과립 내 함유된 활성 성분 텔미사탄 뿐 아니라 부형제의 어떤 결정도 검출되지 않아 실질적으로 무정형 상태이다. 물리적 관점에서, 분무 건조된 과립은 고형화된 용액이거나 유리 전이 온도 Tg가 바람직하게는 50℃ 초과, 더욱 바람직하게는 80℃ 초과인 유리이다.
활성 성분 텔미사탄 100중량부를 기준으로 하여, 분무 건조된 과립은 바람직하게는 염기제 및 임의의 가용화제 및/또는 결정화 지연제를 5 내지 200 중량부로 함유한다. 수용성 희석제는 일반적으로 제1 정제층 조성물의 중량을 기준으로 30 내지 95중량%, 바람직하게 60 내지 80중량%의 양으로 사용된다. 윤활제는 일반적으로 제1 정제층 조성물의 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 5중량%, 바람직하게 0.3 내지 2중량%의 양으로 예비혼합물에 첨가된다. 혼합은 두 단계, 즉 분무 건조된 과립 및 희석제를, 예를 들면, 고전단 믹서 또는 자유낙하 혼합기를 사용하여 혼합하는 제1단계와, 윤활제를 바람직하게 고전단 조건 하에 예비혼합물과 혼합하는 제2단계로 실시된다. 그러나, 본 발명의 방법은 당해 혼합 공정에 제한되지 않고, 일반적으로 선택적 혼합 공정이 단계 c) 및 d)와 또한 후속하는 단계 f) 및 g)에서, 예를 들면, 중간체 스크리닝과 혼합시키는 용기로 사용될 수 있다.
심바스타틴을 포함하는 제2 정제층 조성물을 제공하기 위하여, 심바스타틴 및 부형제 부분(예, 락토오스 일수화물, 미세결정성 셀룰로오스, 프리젤라틴화 전분 또는 안정화제)을 예비혼합하고, 고 전단력 과립화기를 사용하여 과립화 액체로 과립화시킨다. 과립화 액체는 용매(예, 정제수 또는 에탄올), 임의의 용해제(예, 아스코르브산 및 부틸화된 하이드록시아니솔과 같은 항산화제) 및 임의의 결합제를 함유한다. 고 전단력 과립화 후, 과립을 적절한 체를 통해 습윤 체질한 다음, 유동 베드 과립화기 또는 진공 트레이 건조기를 사용하여 건조시킨다. 건조된 과립을 적절한 체를 통해 체질한다. 윤활제(예, 스테아르산마그네슘) 및 임의의 붕괴제(예, 나트륨 전분 글리콜레이트)의 첨가 후, 혼합물을 자유낙하 블렌더 중에서 블렌딩한다. 과입화 액체에 의한 활성 성분 및 부형제의 과립화를 위한 대안적인 방법은 유동 베드 과립화 또는 원 포트 과립화이다.
상기 기술한 바와 같이 제1층 및 제2층의 조성물이 적합한 정제 프레스를 사용하여 적합한 크기와 분쇄 강도를 갖는 이중층의 정제로 압축될 수 있다. 금형 및 펀치를 위한 임의의 적합한 외부 윤활제 분무가 윤활을 향상시키기 위해 정제 제조 중 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 이중층의 정제를 제조시, 각각의 정제층 조성물은 이중층의 정제 프레스, 예를 들면, 상기와 같은 방식으로 이중층 정제화 방법인 회전식 프레스 내에서 압축될 수 있다. 정제층 사이의 교차 오염을 피하기 위해(이로 인해 심바스타틴의 분해가 일어날 수 있다), 임의의 과립 잔사는 정제화 챔버 내에서 금형 테이블의 집중 흡입에 의해 정제화 도중 조심스럽게 제거되어야 한다.
본 발명을 추가 예시하기 위해, 다음 비제한적 예가 제시된다.
제형 실시예
실시예 1: 텔미사탄 80mg/심바스타틴 80mg 2층 정제
성분 mg/정제 텔미사탄층 중의 백분율(%) 심바스타틴층 중의 백분율(%)
텔미사탄 80.000 16.667
수산화나트륨 6.720 1.400
포비돈 24.000 5.000
메글루민 24.000 5.000
소르비톨 337.280 70.267
스테아르산마그네슘 8.000 1.667
정제수* * *
총 텔미사탄층 480.000 100.000
심바스타틴 80.000 40.000
미세결정질 셀룰로오스 20.000 10.000
락토오스 일수화물 73.480 36.740
프리젤라틴화된 전분 20.000 10.000
부틸화된 하이드록시아니솔 0.020 0.010
아스코르브산 5.000 2.500
스테아르산마그네슘 1.500 0.750
정제수* * *
에탄올* * *
총 심바스타틴층 200.000 100.000
총 2층 정제 680.000
* 최종 생성물에 남지 않는 휘발성 성분
실시예 2: 텔미사탄 80mg/심바스타틴 80mg 2층 정제
성분 mg/정제 텔미사탄층 중의 백분율(%) 심바스타틴층 중의 백분율(%)
텔미사탄 80.000 16.667
수산화나트륨 6.720 1.400
포비돈 24.000 5.000
메글루민 24.000 5.000
소르비톨 337.280 70.267
스테아르산마그네슘 8.000 1.667
정제수* * *
총 텔미사탄층 480.000 100.000
심바스타틴 80.000 40.000
미세결정질 셀룰로오스 40.000 20.000
락토오스 일수화물 68.480 34.230
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 4.000 2.000
나트륨 전분 글리콜레이트 6.000 3.000
스테아르산마그네슘 1.500 0.750
부틸화된 하이드록시아니솔 0.040 0.020
정제수* * *
에탄올* * *
총 심바스타틴층 200.000 100.000
총 2층 정제 680.000
* 최종 생성물에 남지 않는 휘발성 성분
실시예 3: 텔미사탄 80mg/심바스타틴 20mg 2층 정제
성분 mg/정제 텔미사탄층 중의 백분율(%) 심바스타틴층 중의 백분율(%)
텔미사탄 80.000 16.667
수산화나트륨 6.720 1.400
포비돈 24.000 5.000
메글루민 24.000 5.000
소르비톨 337.280 70.267
스테아르산마그네슘 8.000 1.667
정제수* * *
총 텔미사탄층 480.000 100.000
심바스타틴 80.000 10.000
미세결정질 셀룰로오스 20.000 10.000
락토오스 일수화물 132.980 66.490
프리젤라틴화된 전분 20.000 10.000
부틸화된 하이드록시아니솔 0.020 0.010
아스코르브산 5.000 2.500
스테아르산마그네슘 2.000 1.000
정제수* * *
에탄올* * *
총 심바스타틴층 200.000 100.000
총 2층 정제 680.000
* 최종 생성물에 남지 않는 휘발성 성분
실시예 4: 텔미사탄 20mg/심바스타틴 5mg 2층 정제
성분 mg/정제 텔미사탄층 중의 백분율(%) 심바스타틴층 중의 백분율(%)
텔미사탄 20.000 16.667
수산화나트륨 1.680 1.400
포비돈 6.000 5.000
메글루민 6.000 5.000
소르비톨 84.320 70.267
스테아르산마그네슘 2.000 1.667
정제수* * *
총 텔미사탄층 120.000 100.000
심바스타틴 5.000 2.500
미세결정질 셀룰로오스 20.000 10.000
락토오스 일수화물 147.980 73.990
프리젤라틴화된 전분 20.000 10.000
부틸화된 하이드록시아니솔 0.020 0.010
아스코르브산 5.000 2.500
스테아르산마그네슘 2.000 1.000
정제수* * *
에탄올* * *
총 심바스타틴층 200.000 100.000
총 2층 정제 320.000
* 최종 생성물에 남지 않는 휘발성 성분
실시예 5: 텔미사탄 40mg/심바스타틴 40mg 2층 정제
성분 mg/정제 텔미사탄층 중의 백분율(%) 심바스타틴층 중의 백분율(%)
텔미사탄 40.000 16.667
수산화나트륨 3.360 1.400
포비돈 12.000 5.000
메글루민 12.000 5.000
소르비톨 168.640 70.267
스테아르산마그네슘 4.000 1.667
정제수* * *
총 텔미사탄층 240.000 100.000
심바스타틴 40.000 20.000
미세결정질 셀룰로오스 20.000 10.000
락토오스 일수화물 112.980 56.490
프리젤라틴화된 전분 20.000 10.000
부틸화된 하이드록시아니솔 0.020 0.010
아스코르브산 5.000 25.000
스테아르산마그네슘 2.000 1.000
정제수* * *
에탄올* * *
총 심바스타틴층 200.000 100.000
총 2층 정제 440.000
* 최종 생성물에 남지 않는 휘발성 성분
실시예 6: 텔미사탄 40mg/심바스타틴 80mg 2층 정제
성분 mg/정제 텔미사탄층 중의 백분율(%) 심바스타틴층 중의 백분율(%)
텔미사탄 40.000 16.667
수산화나트륨 3.360 1.400
포비돈 12.000 5.000
메글루민 12.000 5.000
소르비톨 168.640 70.267
스테아르산마그네슘 4.000 1.667
정제수* * *
총 텔미사탄층 240.000 100.000
심바스타틴 80.000 40.000
미세결정질 셀룰로오스 40.000 20.000
락토오스 일수화물 68.480 34.230
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 4.000 2.000
나트륨 전분 글리콜레이트 6.000 3.000
스테아르산마그네슘 1.500 0.750
부틸화된 하이드록시아니솔 0.040 0.020
정제수* * *
에탄올* * *
총 심바스타틴층 200.000 100.000
총 2층 정제 440.000
* 최종 생성물에 남지 않는 휘발성 성분
실시예 7: 텔미사탄 40mg/심바스타틴 20mg 2층 정제
성분 mg/정제 텔미사탄층 중의 백분율(%) 심바스타틴층 중의 백분율(%)
텔미사탄 40.000 16.667
수산화나트륨 3.360 1.400
포비돈 12.000 5.000
메글루민 12.000 5.000
소르비톨 168.640 70.267
스테아르산마그네슘 4.000 1.667
정제수* * *
총 텔미사탄층 240.000 100.000
심바스타틴 20.000 10.000
미세결정질 셀룰로오스 40.000 20.000
락토오스 일수화물 128.460 64.230
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 4.000 2.000
나트륨 전분 글리콜레이트 6.000 3.000
스테아르산마그네슘 1.500 0.750
부틸화된 하이드록시아니솔 0.040 0.020
정제수* * *
에탄올* * *
총 심바스타틴층 200.000 100.000
총 2층 정제 440.000
* 최종 생성물에 남지 않는 휘발성 성분
실시예 8: 텔미사탄 40mg/심바스타틴 10mg 2층 정제
성분 mg/정제 텔미사탄층 중의 백분율(%) 심바스타틴층 중의 백분율(%)
텔미사탄 40.000 16.667
수산화나트륨 3.360 1.400
포비돈 12.000 5.000
메글루민 12.000 5.000
소르비톨 168.640 70.267
스테아르산마그네슘 4.000 1.667
정제수* * *
총 텔미사탄층 240.000 100.000
심바스타틴 10.000 5.000
미세결정질 셀룰로오스 40.000 20.000
락토오스 일수화물 138.460 69.230
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 4.000 2.000
나트륨 전분 글리콜레이트 6.000 3.000
스테아르산마그네슘 1.500 0.750
부틸화된 하이드록시아니솔 0.040 0.020
정제수* * *
에탄올* * *
총 심바스타틴층 200.000 100.000
총 2층 정제 440.000
* 최종 생성물에 남지 않는 휘발성 성분
실시예 9: 텔미사탄 80mg/심바스타틴 40mg 2층 정제
성분 mg/정제 텔미사탄층 중의 백분율(%) 심바스타틴층 중의 백분율(%)
텔미사탄 80.000 16.667
수산화나트륨 6.720 1.400
포비돈 24.000 5.000
메글루민 24.000 5.000
소르비톨 337.280 70.267
스테아르산마그네슘 8.000 1.667
정제수* * *
총 텔미사탄층 480.000 100.000
심바스타틴 40.000 20.000
미세결정질 셀룰로오스 40.000 20.000
락토오스 일수화물 108.480 54.230
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 4.000 2.000
나트륨 전분 글리콜레이트 6.000 3.000
스테아르산마그네슘 1.500 0.750
부틸화된 하이드록시아니솔 0.040 0.020
정제수* * *
에탄올* * *
총 심바스타틴층 200.000 100.000
총 2층 정제 680.000
* 최종 생성물에 남지 않는 휘발성 성분
실시예 10: 텔미사탄 80mg/심바스타틴 10mg 2층 정제
성분 mg/정제 텔미사탄층 중의 백분율(%) 심바스타틴층 중의 백분율(%)
텔미사탄 80.000 16.667
수산화나트륨 6.720 1.400
포비돈 24.000 5.000
메글루민 24.000 5.000
소르비톨 337.280 70.267
스테아르산마그네슘 8.000 1.667
정제수* * *
총 텔미사탄층 480.000 100.000
심바스타틴 10.000 5.000
미세결정질 셀룰로오스 40.000 20.000
락토오스 일수화물 138.460 69.230
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 4.000 2.000
나트륨 전분 글리콜레이트 6.000 3.000
스테아르산마그네슘 1.500 0.750
부틸화된 하이드록시아니솔 0.040 0.020
정제수* * *
에탄올* * *
총 심바스타틴층 200.000 100.000
총 2층 정제 680.000
* 최종 생성물에 남지 않는 휘발성 성분

Claims (14)

  1. 용해되는 정제 매트릭스 내에 텔미사탄을 함유하는 제1층 및 붕괴되거나 침식되는 정제 매트릭스 내에 심바스타틴을 함유하는 제2층을 포함하는 약제학적 정제.
  2. 제1항에 있어서, 텔미사탄이 실질적인 무정형 형태인 정제.
  3. 제1항에 있어서, 용해되는 정제 매트릭스가 속방성인 정제.
  4. 제1항에 있어서, 용해되는 정제 매트릭스가 염기성 제제, 수용성 희석제 및 임의로 기타 부형제 및 보조제를 포함하는 정제.
  5. 제4항에 있어서, 염기성 제제가 알칼리 금속 수산화물, 염기성 아미노산 및 메글루민으로부터 선택되는 정제.
  6. 제4항에 있어서, 수용성 희석제가 포도당과 같은 단당류, 슈크로오스 및 락토오스와 같은 올리고당, 및 소르비톨, 만니톨 및 자일리톨과 같은 당 알코올로부터 선택되는 정제.
  7. 제4항에 있어서, 기타 부형제 및 보조제가 결합제, 담체, 충전제, 윤활제, 유동 조절제, 결정화 지연제, 가용화제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제 및 유화제로부터 선택되는 정제.
  8. 제1항에 있어서, 텔미사탄과 염기성 제제를 포함하는 수용액을 분무 건조시켜 분무 건조된 과립을 수득하고, 분무 건조된 과립을 수용성 희석제와 혼합하여 예비혼합물을 수득하고, 예비혼합물을 윤활제와 혼합하여 최종 혼합물을 수득하고, 최종 혼합물을 압축하여 제1 정제층을 수득함으로써 텔미사탄의 제1층을 제조하는 정제.
  9. 제1항에 있어서, 제2층의 붕괴되거나 침식되는 정제 매트릭스가 윤활제, 항산화제 및 임의로 결합제, 붕괴제, 기타 부형제 및 보조제를 포함하는 정제.
  10. 제9항에 있어서, 기타 부형제 및 보조제가 킬레이트화제 및 착색제로부터 선택되는 정제.
  11. 제1항에 있어서, 제1층이 10 내지 160mg, 바람직하게는 20 내지 80mg 또는 40 내지 80mg의 텔미사탄을 함유하는 정제.
  12. 제1항에 있어서, 제2층이 1 내지 100mg, 바람직하게는 5 내지 80mg의 심바스 타틴을 함유하는 정제.
  13. 방습 포장재, 예를 들면, 알루미늄 호일 블리스터 포장지, 또는 폴리프로필렌 튜브 및 HDPE 병 내에 포장된 제1항의 정제.
  14. 뇌졸중, 심근경색증, 일과성 허혈발작, 울혈성 심부전증, 심혈관 질환, 당뇨병, 인슐린 내성, 손상된 포도당 내성, 당뇨병전증, 2형 당뇨병, 대사 증후군(X 증후군), 비만, 고중성지방혈증, C-반응성 단백질의 상승된 혈청 농도, 지단백질(a)의 상승된 혈청 농도, 호모시스테인의 상승된 혈청 농도, 저밀도 지단백질(LDL)-콜레스테롤의 상승된 혈청 농도, 지단백질-관련 포스포리파제(A2)의 상승된 혈청 농도, 고농도 지단백질(HDL)-콜레스테롤의 감소된 혈청 농도, HDL(2b)-콜레스테롤의 감소된 혈청 농도, 아디포넥틴의 감소된 혈청 농도, 인지 감퇴 및 치매로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환을 단독으로 치료 또는 예방하거나, 고혈압 치료와 병행하여 치료 또는 예방하기 위한 제1항의 정제의 제조방법.
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