CN112168801A - 一种辛伐他汀片的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种辛伐他汀片的制备方法，它涉及医药技术领域，本发明的目的是提供一种辛伐他汀片的制备工艺，使辛伐他汀片在稳定性期间，含量、有关物质、溶出度等各项常规检测指标都满足的前提下，能够获得在稳定性期间累积溶出度相比市售参比制剂更加稳定的辛伐他汀片。本发明制备的辛伐他汀片在加速条件下考察6个月后，含量、有关物质、溶出度关键质量属性均符合各国药典规定。通过在加速条件考察3个月后累积溶出度的对比研究，与参比制剂对比，制备的辛伐他汀片在剧烈的存贮条件下，累积溶出度更加稳定。本发明应用于药物制备领域。

Description

一种辛伐他汀片的制备方法

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及一种辛伐他汀片的制备方法。

背景技术

辛伐他汀片由默沙东公司(Merck Sharp&Dohme)开发，商品名

于1988年4月6日在瑞典首次获得批准。辛伐他汀为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，抑制内源性胆固醇的合成，为血脂调节剂。适应症为：高脂血症，冠心病，患有杂合子家族性高胆固醇血症的儿童患者。

该药列名于世界卫生组织基本药物清单，属于基础医疗体系必备药物之一。国外生产企业除参比制剂原研企业默沙东公司外，还有多家公司生产此品种，例如美国Zydus公司、MSD INTL、阿拉宾度制药、Biocon公司等。原研制剂在国外上市规格有5mg、10mg、20mg、40mg以及80mg，参比制剂在国内有20mg和40mg两种规格。国产辛伐他汀片共计120多个批准文号，上市规格除5mg、10mg、20mg、40mg规格外，还包括30mg、50mg规格。

在仿制药研究中，仿制药与参比制剂的质量和疗效一致是研发的基本要求，研究者通常采用与参比制剂进行对比的方式来评价仿制药质量一致性。这其中通常对比的项目包括含量、有关物质、溶出度等。近年来，对辛伐他汀片制备研究越来越充分，随着信息的不断公开，辛伐他汀片参比制剂溶出度在贮存过程中的会发生变化的问题逐渐被重视。

专利US 2003/0153617 A1报道了辛伐他汀片剂的体外溶出速率在贮存过程中会发生显著变化。例如，一个商业获得的辛他汀片(

40mg)的样品显示，初始溶出度在30分钟内达到98％，但在加速稳定性考察条件(40℃，RH75％)下考察6个月后，30分钟内溶出度只有13％。

专利CN 106727398 B公开了提供了一种辛伐他汀片剂的制备方法，将聚乙二醇、泊洛沙姆188加热熔融制成熔融液，加入辛伐他汀，搅拌使溶解，然后将熔融液包衣在空白片表面形成包衣层后制备而成。并对制得辛伐他汀片在加速稳定性考察条件(40℃，RH75％)下考察6个月后，对溶出度变化进行了考察。

专利CN 104546788 B公开了一种辛伐他汀片的制备方法，采用喷雾干燥技术将辛伐他汀原料制备成固体分散体，在混合辅料干压。并对制得辛伐他汀片在不同pH介质条件下累积溶出度进行了考察。

专利CN 103330693 B公开了一种提高崩解性的辛伐他汀组合物及其制备方法，组分包括辛伐他汀、淀粉、白糖、酒精、羟丙纤维素、硬酯酸镁，采用直接压片法制得的辛伐他汀的崩解时间短，能达到提高辛伐他汀的崩解性的目的，但该专利干燥除湿时间长达10-15小时，不利于处方的稳定。对制得辛伐他汀片进行了10天的影响因素考察(高温、高湿、光照)，并未进行更严苛的加速稳定性考察。

在辛伐他汀片的多数研究中，研究者对于辛伐他汀片溶出行为的研究大都集中在单点溶出度研究上，并进行一定时间的考察。相较于单点溶出度，累积溶出度的研究能更详细的体现制剂的溶出行为，再加以一定时间的稳定性考察，才更具对比研究价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种辛伐他汀片的制备工艺，使辛伐他汀片在稳定性期间，含量、有关物质、溶出度等各项常规检测指标都满足的前提下，能够获得在稳定性期间累积溶出度相比市售参比制剂更加稳定的辛伐他汀片。这种高稳定的辛伐他汀片目的是具有非常好的降血脂效果。

本发明的一种辛伐他汀片的制备方法，它是按照以下步骤进行的：

一、按质量分数称取10％份辛伐他汀、70.73％份乳糖、5％份微晶纤维素、10％份预胶化淀粉、1.25％份枸橼酸、2.5％份维生素C、0.02％份丁基羟基苯甲醚和0.5％份硬脂酸镁；

二、将维生素C和枸橼酸粉碎后过筛，将丁基羟基苯甲醚溶于润湿剂，将辛伐他汀、乳糖，微晶纤维素、预胶化淀粉、枸橼酸和维生素C混合，湿法制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁总混、压片、包衣，完成所述的辛伐他汀片制备。

进一步地，步骤二中粉碎后过筛目数为80-100目。

进一步地，润湿剂为乙醇-水溶液。

进一步地，步骤二中润湿剂加入量占混合物料总重量的20-24％。

进一步地，步骤二中干燥温度为70-90℃。

进一步地，步骤二中整粒过筛目数为18-24目。

进一步地，步骤二中压片后片剂硬度在50-80N。

进一步地，步骤二中制粒时间为150-200秒。

本发明考虑到辛伐他汀易氧化和水解产生杂质，处方中的维生素C为抗氧剂，可以后效防止辛伐他汀被氧化，处方中枸橼酸为pH调节剂，可以防止辛伐他汀水解，为增加其混合均匀性，对维生素C和枸橼酸进行粉碎过筛后，再与其他物料混合，使其混合更加均匀，其混合均匀度能达到RSD≤8.0％。

考虑到丁基羟基苯甲醚不溶于水，溶于乙醇的特性，在湿法制粒工艺中，润湿剂采用乙醇-水溶液。

采用较高的干燥温度，可以是物料更快完成的干燥，减少物料在高温环境中的暴露时间的同时可以获得水分更少的物料。

整粒的目数过小，会导致物料细粉过多，压片是易发生黏冲现象，颗粒过大会影响片剂含量混匀度，通过大量实验，18-24目整粒，为最佳参数。

本发明制备的辛伐他汀片在加速条件下(40℃±2℃/RH75％±5％)考察6个月后，含量、有关物质、溶出度关键质量属性均符合各国药典规定。通过在加速条件考察3个月后累积溶出度的对比研究，与参比制剂对比，制备的辛伐他汀片在剧烈的存贮条件下，累积溶出度更加稳定。

具体实施方式

本领域的普通技术人员可以理解，上述各实施方式是实现本发明的具体实施例，而在实际应用中，可以在形式上和细节上对其作各种改变，而不偏离本发明的精神和范围。

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面将详细叙述清楚说明本发明所揭示内容的精神，任何所属技术领域技术人员在了解本发明内容的实施例后，当可由本发明内容所教示的技术，加以改变及修饰，其并不脱离本发明内容的精神与范围。

本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，但并不作为对本发明的限定。

本实施方式的辛伐他汀片制备方法包括以下步骤：

步骤1)粉碎过筛

将辅料枸橼酸、维生素C分别用粉碎机粉碎后，过80-100目筛。

步骤2)预混

称取辛伐他汀、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、枸橼酸、维生素C。置于三维摆动混合机中同预混30-60分钟。

步骤3)制粒

丁基羟基苯甲醚溶解于乙醇水溶液中，高效混合制粒机中制粒150-200s。

步骤4)干燥

将制好的湿颗粒置于沸腾干燥机中干燥，设置进风温度70-90℃。

步骤5)整粒

将干燥后的物料用摇摆式颗粒机整粒，过18-24目筛。

步骤6)总混

将整粒后物料置于三维摆动混合机中，加入硬脂酸镁，总混。

步骤7)压片

压片后片剂硬度在50-80N。

步骤8)包衣

按照薄膜包衣预混剂：纯化水＝12:88的比例配制包浆液，混合时间为60分钟。包衣机进风温度60℃，包衣增重2.2％-3.0％。

下面通过具体实施例验证本发明的有益效果：

实施例一:

制作50万片辛伐他汀片，按重量由以下组分制备而成:

具体通过以下步骤制备：

步骤1)粉碎过筛

将辅料枸橼酸、维生素C分别用粉碎机粉碎后，圆形振荡筛过100目筛。

步骤2)预混

称取辛伐他汀、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、枸橼酸、维生素C。置于三维摆动混合机中同预混45分钟，转速：28.5Hz。

步骤3)制粒

丁基羟基苯甲醚溶解于50％乙醇水溶液中，物料中加入24％润湿剂制粒，搅拌速度为100rpm、剪切速度为3000rpm，制粒时间为180秒s。

步骤4)干燥

将制好的湿颗粒置于沸腾干燥机中干燥，设置进风温度80℃，干燥10分钟。

步骤5)整粒

将干燥后的物料用摇摆式颗粒机整粒，过18目筛。

步骤6)总混

将整粒后物料置于三维摆动混合机中，加入0.25kg硬脂酸镁，总混10分钟，转速：28.5Hz。

步骤7)压片

片重重量差异限度为±5％。压片后片剂硬度在70N

步骤8)包衣

按照薄膜包衣预混剂(欧巴代)：纯化水＝12:88的比例配制包浆液，混合时间为60分钟。开启高效包衣机进行预热，高效包衣机主机转速设定为10转/分钟，设定进风温度60℃。喷浆速度50ml/分钟，雾化压力0.4MPa，薄膜衣片增重2.5％。

验证实施例：

将实施例1中辛伐他汀片，置40℃±2℃/RH75％±5％条件的恒温恒湿箱中进行考察，分别于1、2、3、6月取出样品，检测辛伐他汀片该条件下的稳定性，检测项目为含量、有关物质、溶出度；并对实施例1中辛伐他汀片和参比制剂(辛伐他汀片，商品名：Zocor，规格：10mg，生产商：Merck Manufacturing Division,Merck Sharp&Dohme Limited)共同进行加速3个月稳定性考察，对比二者在稳定性期间累积溶出度的变化情况。检测结果见下表。

检测方法：含量和溶出度检测方法参照《中国药典》2020年版二部辛伐他汀片质量标准；有关物质检测参照《美国药典》辛伐他汀片有关物质方法。累积溶出度检测方法在日本橙皮书收载的溶出条件基础上，对方法进行了优化，以0.4％吐温-80为表面活性剂配制溶出介质，转速75r/min，溶出时间为120min，取样时间点为10min、15min、30min、45min、60min、90min、120min。

从表中可知，本发明实施例1中制备的辛伐他汀片在加速条件(40℃±2℃/RH75％±5％)考察6个月后，含量、有关物质、溶出度关键质量属性均符合各国药典规定。通过在加速条件考察3个月后累积溶出度的对比研究，与参比制剂对比，实施例制备的辛伐他汀片在剧烈的存贮条件下，累积溶出度更加稳定。

Claims (8)

1.一种辛伐他汀片的制备方法，其特征在于它是按照以下步骤进行的：

一、按质量分数称取10％份辛伐他汀、70.73％份乳糖、5％份微晶纤维素、10％份预胶化淀粉、1.25％份枸橼酸、2.5％份维生素C、0.02％份丁基羟基苯甲醚和0.5％份硬脂酸镁；

二、将维生素C和枸橼酸粉碎后过筛，将丁基羟基苯甲醚溶于润湿剂，将辛伐他汀、乳糖，微晶纤维素、预胶化淀粉、枸橼酸和维生素C混合，湿法制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁总混、压片、包衣，完成所述的辛伐他汀片制备。

2.根据权利要求1所述的一种辛伐他汀片的制备方法，其特征在于步骤二中粉碎后过筛目数为80-100目。

3.根据权利要求1所述的一种辛伐他汀片的制备方法，其特征在于润湿剂为乙醇-水溶液。

4.根据权利要求1或3所述的一种辛伐他汀片的制备方法，其特征在于步骤二中润湿剂加入量占混合物料总重量的20-24％。

5.根据权利要求1所述的一种辛伐他汀片的制备方法，其特征在于步骤二中干燥温度为70-90℃。

6.根据权利要求1所述的一种辛伐他汀片的制备方法，其特征在于步骤二中整粒过筛目数为18-24目。

7.根据权利要求1所述的一种辛伐他汀片的制备方法，其特征在于步骤二中压片后片剂硬度在50-80N。

8.根据权利要求1所述的一种辛伐他汀片的制备方法，其特征在于步骤二中制粒时间为150-200秒。