CN112370431B - 一种盐酸替扎尼定药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明一种盐酸替扎尼定药物组合物的制备方法，该方法通过处方中部分乳糖的微粉化后，与原料和其他辅料混合，并通过粉末直压工艺制备成片剂，能够在释放初期获得快速溶出，中后期释放平缓，末期不影响药物的充分释放，达到了既能降低剂量相关的不良反应，也能保证药物最终释放完成，保证总体疗效。本处方工艺技术实施简易，易于商业化生产。

Description

一种盐酸替扎尼定药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种盐酸替扎尼定片的制备方法。
背景技术
盐酸替扎尼定(Tizanidine Hydrochloride)是中枢作用型骨骼肌松弛药，是一种中枢α-2-肾上腺素能激动剂，主要作用在脊髓及以上水平抑制兴奋性中间神经元。用于多发性硬化或脊髓损伤或疾病相关的极强直的对症性缓解。也用于与肌骨骼疾病相关的疼痛性肌肉痉挛的对症治疗。在动物模型中，替扎尼定对骨骼肌纤维或神经肌肉接头没有直接影响，对单突触脊柱反射没有重大影响。盐酸替扎尼定通常分次口服，目前上市剂型主要为片剂、胶囊、颗粒。
口服固体制剂经口服后，通过崩解、溶解和吸收过程，才能进入血液发挥其疗效，因此溶出度成为评价口服固体制剂的重要指标。通常为了获得更高的生物利用度或者快速起效，药物需要有快速溶出的能力，体现在溶出度指标上，溶出曲线较为快速。替扎尼定口服后胃肠道吸收良好，迅速且几乎完全被吸收。在1-2小时内达到血浆峰值浓度。因此，本品的体外溶出与体内吸收相关性较大，溶出曲线能较好的表征体内的吸收行为。
通过对参比制剂日本サンファーマ株式会社的盐酸替扎尼定片
Figure GDA0003532156470000011
(批号：PO716)产品溶出速率分析，在pH6.8溶出介质条件下，产品的溶出曲线为
时间min 5 10 15 20 30
溶出度％ 35.4 68.2 80.5 86.9 95.4
由此可见，盐酸替扎尼定片5分钟就有30％以上的释放，可以满足起效浓度，15min时候，溶出度达到65％，30min时90％，溶出较快。
然而，替扎尼定为α2受体激动剂，其舒缓平滑肌的药理效应可能引起低血压。参比制剂日本Sun Pharmaceutical Industries Limited公司的
Figure GDA0003532156470000012
片说明书上显示，“一项单次给药的临床研究表明，8mg替扎尼定处理组中2/3的病人收缩压或者舒张压下降20％，低血压在给药后1h出现，2-3h达高峰，有时伴有心动过缓，直立位低血压，轻度头痛/头昏，极少数出现晕厥，此低血压效应为剂量依赖性。通过调整剂量和在调整剂量前密切注意低血压的症状和体征，明显的低血压可能可以大大下降。另外，当病人从卧位转为站立位时，低血压和体位性低血压的风险就更大。”
因此对于盐酸替扎尼定片，期望获得一种初期满足起效所需的释放量，中后期释放略缓，并使盐酸替扎尼定在肠道能平缓的吸收，不会因为服药后瞬时血药浓度过高，导致体位性低血压以及其他剂量相关性不良反应的风险。
盐酸替扎尼定在pH6.8环境下溶解度不高，因此被选为处方筛选用介质，易于区分产品质量。通常情况下，根据盐酸替扎尼定的溶解度，该pH条件下片剂5min的溶出度为15％，难以达到30％的起效溶出度。通过原料微粉化处理，理论上可以提高溶出速率，但微粉化后，虽然可以提高早期时间点，如5min点的溶出度，但带来的后果是，后续时间溶出均加快，为不良反应带来了较大的风险。因此需要一种技术手段，既能够保证5min的溶出度，也能防止后续释放进一步的加快。盐酸替扎尼定为国家医保目录收载的品种，临床应用广泛，市场需求量大。故为了满足临床需要，该处方工艺要成本可控，技术实施简易，易于大批量生产，制造成本可控。
针对现有产品和技术的缺点，本技术方案提供了一种盐酸替扎尼定片及其处方工艺，通过部分乳糖的微粉化的工艺，能够在初期获得与参比制剂相当的溶出，中后期释放放缓，末期不影响药物的充分释放，达到了既能降低剂量相关的不良反应，也有保证药物最终释放完成，保证总体疗效。本处方工艺技术实施简易，易于商业化生产，批间差异小、稳定性良好。
发明内容
本发明的主要目的在于克服现有技术不足，提供一种盐酸替扎尼定片及其制备方法。
本发明提及的盐酸替扎尼定原料及相关辅料均可通过市售获得，使用到的小试和规模化生产设备均为业内固体剂型研发和生产常用设备，设备易得，工艺简便。
本发明技术方案的思路及探索过程简述如下：盐酸替扎尼定片参比制剂处方组成为盐酸替扎尼定、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸和二氧化硅。根据仿制药研发的技术要求，优选与参比处方组成一致，辅料种类与参比相同，故开发本产品时候也选择乳糖、微晶纤维素、硬脂酸和胶态二氧化硅作为本品的辅料组成。由于盐酸替扎尼定遇水易水解，湿法制粒工艺后，产品显著变色，检测后有关物质也大大增加，故选择制剂的工艺为粉末直接压片，以避免湿热。处方中辅料的选择上，优先流动性和可压性较好的PH102微晶纤维素和DTHV无水乳糖，辅以润滑剂硬脂酸和胶态二氧化硅。原料常规处理，过80目振荡筛网处理，处理后原料粒径D90约为100-120μm。
分别以不同比例的填充剂、润滑剂，试制方案1-6的处方，并进行了相关的质量项目检测，结果见下表。不同比例的均能获得较好的物料形态，可压性好，能获得片重差异低的产品。
方案1 方案2 方案3 方案4 方案5 方案6 参比
*替扎尼定(重量份) 1 1 1 1 1 1 1
DTHV无水乳糖(重量份) 50 40 30 20 40 40 —
微晶纤维素PH102(重量份) 45 55 65 75 55 54 —
硬脂酸(重量份) 1 1 1 1 1 2 —
胶态二氧化硅(重量份) 3 3 3 3 3 3 —
颗粒休止角(°) 31.4 32.7 32.8 38.5 29.7 30.4 —
含量均匀度(A+2.2S) 8.6 8.5 7.2 8.0 6.1 6.8 8.2
标示量(％) 97.5 100.5 99.4 98.6 98.4 98.8 99.3
*溶出度(％)-5min 16.6 15.8 16.1 15.4 22.7 15.8 35.4
*溶出度(％)-10min 35.3 36.5 32.3 33.9 35.9 36.5 65.2
*溶出度(％)-15min 62.4 63.4 63.5 60.5 62.5 63.4 80.5
*溶出度(％)-20min 80.7 82.1 81.5 83.1 80.3 82.1 86.9
*溶出度(％)-30min 94.2 95.5 93.8 95.1 95.9 95.5 95.4
*替扎尼定以盐酸替扎尼定的形式存在，下同；
*溶出度指pH6.8磷酸盐缓冲液介质下溶出度，下同。
对处方中各种辅料进行调整，方案5获得最佳效果，崩解时间、颗粒休止角、含量均匀度等指标均优秀，与参比也能基本一致。但还是未达到令人满意的溶出曲线，方案5与参比的溶出曲线相比，整体较慢，尤其是5min时的释放度大幅度低于参比制剂，约有20％的差距，初始释放程度不能满足尽快起效的临床要求，需调整技术手段以期获得更好的溶出曲线。
二、调整原料粒径
制剂领域公知，对于难溶性或溶解速率不佳的API，可使用降低其粒径的方法，来改善溶出速率和溶出度，故选择机械粉碎和气流粉碎API，分别获得了粒径分布D90为10-30μm，40-70μm，70-100μm的盐酸替扎尼定原料，按照方案5的处方组成，盐酸替扎尼定1重量份，DTHV无水乳糖40重量份，PH102微晶纤维素55重量份，硬脂酸1重量份，胶态二氧化硅3量份，制备样品，并进行相关的质量项目的检测。
结果显示，机械粉碎2min后，API粒径D90为70-100μm时，整体溶出反而比参比更慢，分析其原因，粒径小了之后，与辅料结合方式改变，API在溶出和崩解时候，更难从与辅料的结合状态下被水分子结合润湿。机械粉碎5min后，API粒径D90为40-60μm，由于粒径进一步变细，此时的处方显示出一定的溶出速率提高的趋势，但是关键的5mim点，依然溶出较慢，与原研的差距依然巨大。当进过气流粉碎后的微粉化API，API粒径D90为10-30μm时，溶出曲线总体超越了参比，但是5min点的释放度依旧不够，难以满足预期的目标。
5min时溶出速率难以提高，分析原因为细粒径的API更容易嵌入微晶纤维素颗粒表面内，溶出和崩解的初期阶段，乳糖尚未完全溶解，乳糖-微晶纤维素的结合物阻碍水分与API的润湿，反而在一定程度上更加降低了药物的溶出。
三、采用乳糖+API联合粉碎
制剂领域另一提高难溶性药物溶出速率的公知方法是与亲水性辅料研磨粉碎，使难溶性原料与亲水性辅料充分接触结合，降低API的疏水性。溶解时，细粒径的亲水辅料能很好的溶解并将水分子输送给难溶性API，提高润湿性，从而提高溶解速度。选择API与处方量的乳糖混合均匀后，分别采用机械粉碎和气流粉碎，获得不同粒径的API-乳糖组合物，按照方案5的处方工艺试制样品，并进行相关质量项目的检测，结果如下
Figure GDA0003532156470000041
结果显示，采用该法确实能够提高溶出速率，特别是5min时，溶出显著加快，与参比基本一致，达到了预期的目的。然而，细粒径的盐酸替扎尼定-乳糖组合物用在处方中时候，后续各时间点的溶出均大大加快，甚至超过参比的溶出速率，不利于临床用药的安全性，未能达到我们的预期目标。此外，由于处方中细粒径物料的增加，对混合均匀性带来了风险，含量均匀度结果也显示，该方法制得的各个处方，片剂的含量均匀度均较差，数值接近限度15。
四、采用不同比例乳糖粉碎
API+乳糖粉碎后能显著提高产品的溶出速率，但也存在整体溶出太快，含量均匀度属性变差的缺点。为此，技术人员进过多种组合尝试，采用API单独粉碎，降低API+乳糖粉碎部分占处方中的比例等手段，希望获得较好的溶出速率。意外的发现，不需要粉碎API的情况下，仅仅通过粉碎处方中一定数量的乳糖，也能获得提高溶出速率的效果，且在某一范围内，成功的获得了预期的效果。
将一定数量的乳糖经过气流粉碎(由于乳糖质脆，气流粉碎后D90通常都能保持在10-20μm)，采用方案5的处方组成和工艺试制样品，并进行相关质量项目的检测，结果如下：
Figure GDA0003532156470000051
由结果可见，当采用了5-7重量份的微粉化乳糖试制的处方，5min时溶出显著提高，达到了35％左右，与参比一致。后续溶出低于参比，有效的控制了释放速度，但到了20min之后，溶出速率提到至于与参比一致，且在最终30min时，可达到＞95％的完全释放程度。
当微粉化乳糖重量份在3及以下时候，达不到初期的助溶效果，当微粉化乳糖重量份在8、10及以上，溶出速度反而随着微粉化乳糖用量的增加而降低。因此，在使用5-7重量份的微粉化乳糖时候，效果最佳。
对上述结果，推测其机理，微粉化的乳糖溶解速度相对粉末直压乳糖，大大提高了，能快速形成孔隙，促进溶出介质向片剂内部运动。适合数量的微粉化乳糖，可以有效促进盐酸替扎尼定片表面的溶蚀，并溶解盐酸替扎尼定，使得5min溶出度得到提高。但当微粉化乳糖是比例继续增大时，快速溶解的乳糖溶液过量，引起的局部高粘稠高压力，反而影响水分的进入和吸收，也影响药物从片剂的溶蚀孔隙由内向外溶出。结果导致5min-10min阶段，产品的溶出速率反而变慢。
综上，当采用了5-7重量份的微粉化乳糖试制的处方，获得了良好的的效果。微粉化的乳糖对盐酸替扎尼定片的溶蚀和溶解，获得了较为满意的溶出曲线。此外，5-7重量份的乳糖，对粉末直压的颗粒性状和可压性也没有影响，颗粒休止角、片剂标示量和片剂含量均匀度都获得了良好的结果。
与现有技术比较本发明的有益效果：
针对现有产品和技术的缺点，本技术方案提供了一种盐酸替扎尼定片及其制备方法，通过处方中5-7重量份的乳糖微粉化，制得的片剂能够在释放的初期(5min)获得与参比制剂相当的溶出，中期(10-15min)释放显著放缓，末期(30min)不影响药物的充分释放，达到了既能降低剂量相关的不良反应，也有保证药物最终释放完成，保证总体疗效。本处方工艺技术实施简易，易于商业化生产，批间差异小、稳定性良好。
具体实施方式：
通过下面给出的实施例进一步阐述本发明的内容，但本发明并不受实施例的限定。
实施例1
处方(1000片量)：
替扎尼定 1g
DTHV无水乳糖 34g
DTHV无水乳糖(微粉化) 6g
微晶纤维素PH102 55g
硬脂酸 1g
胶态二氧化硅 3g
制备工艺：
上述盐酸替扎尼定片的制备方法包括如下步骤：
1、称取处方量DTHV无水乳糖，通过气流粉碎，得10μm＜粒度分布≤20μm的微粉化乳糖。
2、称取处方量的替扎尼定、DTHV无水乳糖，微晶纤维素PH102与微粉化乳糖在三维混合机中混合至均匀，混合时间为5分钟，旋转速度为每分钟20转，得预混颗粒。
3、将处方量的硬脂酸、胶态二氧化硅置于含预混颗粒的三维混合机中，混合4min；出料压片，即得盐酸替扎尼定片。
实施例2
处方(1000片量)：
替扎尼定 1g
DTHV无水乳糖 35g
DTHV无水乳糖(微粉化) 5g
微晶纤维素PH102 55g
硬脂酸 1g
胶态二氧化硅 3g
制备工艺：
上述盐酸替扎尼定片的制备方法包括如下步骤：
1、称取处方量DTHV无水乳糖，通过气流粉碎，得10μm＜粒度分布≤20μm的微粉化乳糖。
2、称取处方量的替扎尼定、DTHV无水乳糖，微晶纤维素PH102与微粉化乳糖在三维混合机中混合至均匀，混合时间为5分钟，旋转速度为每分钟20转，得预混颗粒。
3、将处方量的硬脂酸、胶态二氧化硅置于含预混颗粒的三维混合机中，混合4min；出料压片，即得盐酸替扎尼定片。
实施例3
处方(1000片量)：
替扎尼定 1g
DTHV无水乳糖 33g
DTHV无水乳糖(微粉化) 7g
微晶纤维素PH102 55g
硬脂酸 1g
胶态二氧化硅 3g
制备工艺：
上述盐酸替扎尼定片的制备方法包括如下步骤：
1、称取处方量DTHV无水乳糖，通过气流粉碎，得10μm＜粒度分布≤20μm的微粉化乳糖；
2、称取处方量的替扎尼定、DTHV无水乳糖，微晶纤维素PH102与微粉化乳糖在三维混合机中混合至均匀，混合时间为5分钟，旋转速度为每分钟20转，得预混颗粒；
3、将处方量的硬脂酸、胶态二氧化硅置于含预混颗粒的三维混合机中，混合4min；出料压片，即得盐酸替扎尼定片。
实施例4
处方(1000片量)：
替扎尼定 2g
DTHV无水乳糖 34g
DTHV无水乳糖(微粉化) 6g
微晶纤维素PH102 54g
硬脂酸 1g
胶态二氧化硅 3g
制备工艺：
上述盐酸替扎尼定片的制备方法包括如下步骤：
1、称取处方量DTHV无水乳糖，通过气流粉碎，得10μm＜粒度分布≤20μm的微粉化乳糖；
2、称取处方量的替扎尼定、DTHV无水乳糖，微晶纤维素PH102与微粉化乳糖在三维混合机中混合至均匀，混合时间为5分钟，旋转速度为每分钟20转，得预混颗粒；
3、将处方量的硬脂酸、胶态二氧化硅置于含预混颗粒的三维混合机中，混合4min；出料压片，即得盐酸替扎尼定片。
实施例5
处方(1000片量)：
替扎尼定 2g
DTHV无水乳糖 34g
DTHV无水乳糖(微粉化) 5g
微晶纤维素PH102 55g
硬脂酸 1g
胶态二氧化硅 3g
制备工艺：
上述盐酸替扎尼定片的制备方法包括如下步骤：
1、称取处方量DTHV无水乳糖，通过气流粉碎，得10μm＜粒度分布≤20μm的微粉化乳糖。
2、称取处方量的替扎尼定、DTHV无水乳糖，微晶纤维素PH102与微粉化乳糖在三维混合机中混合至均匀，混合时间为5分钟，旋转速度为每分钟20转，得预混颗粒。
3、将处方量的硬脂酸、胶态二氧化硅置于含预混颗粒的三维混合机中，混合4min；出料压片，即得盐酸替扎尼定片。
实施例6
处方(1000片量)：
替扎尼定 2g
DTHV无水乳糖 34g
DTHV无水乳糖(微粉化) 7g
微晶纤维素PH102 53g
硬脂酸 1g
胶态二氧化硅 3g
制备工艺：
上述盐酸替扎尼定片的制备方法包括如下步骤：
1、称取处方量DTHV无水乳糖，通过气流粉碎，得10μm＜粒度分布≤20μm的微粉化乳糖。
2、称取处方量的替扎尼定、DTHV无水乳糖，微晶纤维素PH102与微粉化乳糖在三维混合机中混合至均匀，混合时间为5分钟，旋转速度为每分钟20转，得预混颗粒。
3、将处方量的硬脂酸、胶态二氧化硅置于含预混颗粒的三维混合机中，混合4min；出料压片，即得盐酸替扎尼定片。
实施例7
通过对上述实施例制备的样品的质量指标来说明本发明的有益效果。
选取实施例1和3的处方工艺，各批量制备2批样品，每批批量为300，000片，按照《中国药典》2015版考察质量指标：性状、标示量、溶出度(pH6.8介质)、含量均匀度，考察结果见下表。采用本发明的各实施例制备的盐酸替扎尼定片，质量符合预期。规模化生产下，工艺简便，过程可控，得率稳定，产品质量稳定，批间差异小，各实施例制备样品的质量考察结果如下：
实施例1-1 实施例1-2 实施例3-1 实施例3-1 参比
性状 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片
标示量(％) 98.5 99.4 99.0 98.9 99.3
含量均匀度(A+2.2S) 7.6 7.4 8.1 7.9 8.2
溶出度(％)-5min 35.2 36.0 35.8 34.4 35.4
溶出度(％)-10min 54.5 56.4 53.5 55.4 65.2
溶出度(％)-15min 75.1 73.9 74.1 77.6 80.5
溶出度(％)-20min 83.8 85.5 84.8 87.6 86.9
溶出度(％)-30min 97.4 96.9 96.6 98.0 95.4
产品得率％ 96.5 95.7 96.7 97.5 —

Claims (3)

1.一种盐酸替扎尼定药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含盐酸替扎尼定、直压型乳糖、微粉化乳糖、填充剂微晶纤维素PH102、润滑剂硬脂酸和胶态二氧化硅，并通过粉末直压工艺制备成片剂，药物组合物中盐酸替扎尼定占组合物的重量份为1-2，直压型乳糖占组合物的重量份为33-35，微粉化乳糖占组合物的重量份为5-7，微晶纤维素PH102占组合物的重量份为55，硬脂酸占组合物的重量份为1，胶态二氧化硅占组合物的重量份为3。
2.根据权利要求1所述的盐酸替扎尼定药物组合物，其特征在于所述的直压型乳糖为DTHV无水乳糖。
3.根据权利要求1所述的盐酸替扎尼定药物组合物，其特征在于微粉化乳糖的粒径分布D90为10-20μm，在药物组合物中起促溶出作用。
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