CN111214442B - 一种阿哌沙班共微粉化物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿哌沙班共微粉化物及其制备方法,此外,还公开了含有上述共微粉化物的药物组合物及其制备方法。该阿哌沙班共微粉化物药物组合物稳定性好,可实现产业化,更好的应用于临床,具有更明显的优势,可有效提高其溶出度,改善生物利用度。
Description
1、技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及到阿哌沙班的一种共微粉化物,以及含有上述共微粉化物的药物组合物及其制备方法。
2、背景技术
阿哌沙班(Apixaban,商品名Eliquis)是一种口服的选择性活化Xa因子抑制剂。2007年BMS联手辉瑞,宣布合作开发BMS所拥有的新型口服抗凝剂阿哌沙班作为华法林的升级替代产品。
2011年阿哌沙班在欧盟获批上市;2012年获FDA批准;2013年进入中国,并在2017年进入了新版医保目录,用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者,预防静脉血栓栓塞事件。
阿哌沙班是继勃林格殷格翰的达比加群和拜耳的利伐沙班之后,是第三个上市的新一代口服抗凝剂。
阿哌沙班是非离子化药物,溶解度不受pH影响,略溶于二甲亚砜,极微溶于乙醇,几乎不溶于水(24℃时,溶解度为0.028mg/mL),按照药典规定它属于水中不溶性药物。在37±3%℃的生理pH值(1.2~6.8)条件下,阿哌沙班在水性介质中的平均溶解度为0.04mg/mL,按照生物药剂学分类系统(BCS)分类阿哌沙班属于BCS III类药物(高溶解度/低渗透性药物),所以阿哌沙班存在胃肠道粘膜渗透性差导致的口服生物利用度低的问题,阿哌沙班片剂人体口服生物利用度仅50%。现有技术主要是将原料药微粉化后采用干法制粒工艺。然而,干法制粒后的颗粒不规整,流动性差,同时辅料的可压缩性能有一定损耗,不利于后续的压片,这些都对生产和质量控制带来挑战。为提高口服生物利用度,已有相关技术报道如下:
Bristol-Myers Squibb公司于2007年公开的WO2007022165中公开阿哌沙班的环糊精复合物处方;2017年公开阿哌沙班的处方专利WO2011106478;2013年公开阿哌沙班的液体制剂专利WO2014052678。WO2011106478公开了使用湿法制粒方法制备的阿哌沙班制剂以及使用较大粒径的药物制剂导致不太理想的暴露,这可能带来质量控制挑战。其进一步公开了用于制备组合物的干法制粒方法,所述组合物包含通过激光散射测量的D90等于或小于约89μm的结晶阿哌沙班颗粒。
公开号为CN104095823公开了一种阿哌沙班片剂的制备方法,其中公开了一种阿哌沙班片的片芯由阿哌沙班、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基磺酸钠、硬质酸镁制成,制备方法采用首先将阿哌沙班与乳糖混合粉碎后加入其他辅料混合后直接压片,该制备的阿哌沙班片溶出15min才能实现溶出度平均达到大于80%,溶出30min后才能实现溶出度平均达到90%以上,溶出速度慢,且杂质含量多。
公开号为CN106420651公开了一种阿哌沙班片剂,其通过混合压制粉碎技术,使阿哌沙班在不断混合压制粉碎过程中与可溶性辅料融合,在体内溶出时利于阿哌沙班的溶解,提高主药的快速溶出,增加生物利用度,减少了原料药在微粉化过程中的损失。但干法制粒的多次压制粉碎,使得辅料的可压缩性能变差,不利于后续压片,同时工艺过程较繁琐。
公开号为CN102770126公开了采用干法制粒和湿法制粒的工艺,其湿法制粒的不足之处在于生产工艺复杂,生产周期相对较长,需要湿法制粒机、流化床或干燥机、整粒机等,生产成本相对较高;干法制粒需要干法制粒机和整粒机,不同的设备生产的颗粒控制较难,重现性差。
公开号为CN102908324公开了一种吸收好,生物利用度高的固体分散技术制备的阿哌沙班片。采取热熔技术,把阿哌沙班原料加入热的聚乙二醇中分散,固化冷却后粉碎,得阿哌沙班固体分散体,大生产上对车间的要求比较高,需要配置带搅拌的既可加热又具备冷却功能的设备,还需要减压干燥设备。
3、发明内容
为了克服现有技术缺陷,本发明提供了阿哌沙班共微粉化物,以及含有上述共微粉化物的药物组合物及其制备方法。
为了达到上述目的,本发明采用的技术方案如下:
一种阿哌沙班的共微粉化物,包含阿哌沙班及十二烷基硫酸钠。
所述的阿哌沙班与十二烷基硫酸钠的重量比为3-10。优选地,阿哌沙班与十二烷基硫酸钠的重量比为3-5。
所述的阿哌沙班的共微粉化物D90≤35μm,D50≤15μm;优选地,阿哌沙班的共微粉化物D90≤20μm,D50≤10μm。
举例而言,本发明的阿哌沙班共微粉化物,可以具有小于10μm的D50和/或小于20μm的D90;本发明的阿哌沙班共微粉化物的D10通常大于0.05μm。
所述阿哌沙班共微粉化物制备方法包括以下步骤:将阿哌沙班与十二烷基硫酸钠混合,进行微粉化以获得阿哌沙班共微粉化物,其中阿哌沙班与十二烷基硫酸钠的重量比为3-10;
所述的制备阿哌沙班共微粉化物的方法,采用的是气流粉碎。
一种药物组合物,包括阿哌沙班与十二烷基硫酸钠共微粉物与药学上可接受的赋形剂。
所述的药物组合物,其特征在于,药学上可接受的赋形剂选自填充剂、润滑剂、崩解剂、包衣及其混合物组成的药物组合物。
所述的药物组合物,其包括:
2%-10%的阿哌沙班共微粉化物;所述的阿哌沙班共微粉化物包括阿哌沙班和十二烷基硫酸钠;
0%-10%的崩解剂;崩解剂可选自交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)、交联羧甲基纤维素(如交联羧甲基纤维素钠)或非交联羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠及其混合物。崩解剂优选以下组成的群组:羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮及其混合物。
80%-95%的填充剂;填充剂包括无机磷酸盐、单糖及多元醇(如木糖醇、山梨醇、乳糖、半乳糖、木糖或甘露醇等)、二糖(如蔗糖)、低聚糖、多糖(如纤维素及其衍生物)、预胶化淀粉、玉米淀粉及其混合物。填充剂可为无水形式或水合形式。
0%-5%的润滑剂,优选的润滑剂为脂肪酸或脂肪酸衍生物,如硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸锌或硬脂酸、聚亚烷基二醇(优选聚乙二醇)或滑石粉。本发明优选的润滑剂为硬脂酸盐及其混合物。适合的润滑剂例如为硬脂酸镁。
上述百分比表示相对于所述组合物总重量的重量比。
本发明的药物组合物还可包括除了上文提到的赋形剂外的一种或多种赋形剂。另外的赋形剂可选自由以下组成的群组:包衣剂(如基于聚乙烯基醇的包衣剂或基于羟丙基甲基纤维素的包衣剂)、颜料(如氧化铁)、矫味剂、润湿剂、蜡、分散剂、稳定剂及防腐剂。
所述的药物组合物的制备方法,其特征在于:
1)将处方量的阿哌沙班及十二烷基硫酸钠混合物进行微粉化,得到阿哌沙班共微粉化物;
2)将步骤1)制备得到的阿哌沙班共微粉化物与处方量的赋形剂直接压片得到素片;
3)包衣。
通过研究,申请人发现,阿哌沙班共微粉化物可显著改善阿哌沙班的体外溶出及体内生物利用度。
申请人发现,与无赋形剂情况下单独微粉化的阿哌沙班相比,由阿哌沙班和十二烷基硫酸钠共微粉化得到的产物体外溶出速率显著升高。当将共微粉化产物制备成药物组合物,同样也观察到了阿哌沙班溶出速率增加(参见下文实施例1,6)。此外,申请人进一步开展了动物体内药代动力学研究,试验结果表明:阿哌沙班和十二烷基硫酸钠共微粉化物显著提高了阿哌沙班的生物利用度(参见下文实施例5)。这些研究证实了:阿哌沙班/十二烷基硫酸钠共微粉化产物的阿哌沙班的吸收速率和生物利用度高于阿哌沙班单独微粉化所观察到的阿哌沙班的生物利用度和吸收速率。
由于阿哌沙班/十二烷基硫酸钠共微粉化物显著改善了药物的溶出并且提高了动物体内生物利用度,因此,在获得临床上相同的治疗效果,由阿哌沙班和十二烷基硫酸钠共微粉化物制备的药物组合物能减少表面活性剂十二烷基硫酸钠的用量。众所周知,处方中采用大量表面活性剂给人体带来大量的毒副作用。
本发明的阿哌沙班共微粉化药物组合物稳定性好,可实现产业化,更好的应用于临床,具有更明显的优势,可有效提高其溶出度,显著改善生物利用度。
4、附图说明
图1是阿哌沙班共微粉化物在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中体外溶出曲线。
图2是阿哌沙班/十二烷基硫酸钠不同比例的共微粉化物的体外溶出曲线。
图3是阿哌沙班/十二烷基硫酸钠共微粉化物与物理混合物在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中体外溶出曲线。
图4是各个批次共微粉化物粒度分布获得的体外溶出结果。
图5是各种共微粉化物制备的阿哌沙班片在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中体外溶出曲线。
5、具体实施方式
下面详细描述本发明的具体实施例,需要说明的是下面描述的实施例是示例性的,仅用于解释本发明,而不能理解为对本发明的限制。
实施例1:阿哌沙班共微粉化用赋形剂的筛选
1、材料和方法
将阿哌沙班与待测试的共微粉化赋形剂按照期望的重量比在料斗混合机中混合,直至获得均匀的混合物。随后,将所获得的混合物在气流粉碎机内微粉化。
阿哌沙班共微粉化物的体外溶出
对于所获得的每种共微粉化物,制备包含对应于2.5mg阿哌沙班量的片剂。
溶出测定方法采用中国药典2015年版溶出度测定方法中的第二法,选用0.05mol/L磷酸钠溶液(用磷酸调pH值至6.8)为有区分力的溶出介质,桨法75转/分,温度为37±0.5℃,选用禄根溶出仪测定。
取样时间为5、10、15、20、30、45、60分钟,并用0.45μm微孔滤膜过滤后,用高效液相色谱法进行检测(波长280nm),并计算每个时间点的溶出量。这种方法是本领域技术人员所常用的评价体外释放趋势的方法。
使用含有2.5mg单独微粉化的阿哌沙班片作为对照试验。
2、结果
下表1及图1表示制备的每种共微粉化物获得的溶出结果。相对于每片所含的阿哌沙班初始量表示溶出百分比。阿哌沙班/赋形剂重量比为3/1。对照实验:单独微粉化的阿哌沙班。
表1:相对于每片所含阿哌沙班初始量表示的释放的阿哌沙班百分比
上述结果表明,阿哌沙班与十二烷基硫酸钠的共微粉化可以非常显著地提高溶出速率和释放阿哌沙班的最终量。
与微粉化形式的阿哌沙班相比,在十二烷基硫酸钠的存在下共微粉化可显著增加阿哌沙班的体外溶出速率和释放量。另一方面,与所预期的结果相反,乳糖易溶于水,在溶出过程中乳糖溶解有助于使药物更快速的与溶出介质接触,从而提高药物的溶出速率,但上述实验未得到证实。因此,溶出速率的增加是十二烷基硫酸钠的特殊效应。
实施例2阿哌沙班/十二烷基硫酸钠重量比对阿哌沙班的体外溶出的影响
1、材料和方法
根据前文所述的共微粉化方法制备各种阿哌沙班/十二烷基硫酸钠共微粉化物,以便于研究阿哌沙班/十二烷基硫酸钠重量比对阿哌沙班的体外溶出速率的影响。
2、结果
下表2及图2表示制备的每种共微粉化物获得的溶出结果。
表2:相对于片所含阿哌沙班初始量表示的释放的阿哌沙班百分比
上述结果表明,阿哌沙班的溶出速率随着阿哌沙班/十二烷基硫酸钠重量比的降低而升高。
实施例3:阿哌沙班/十二烷基硫酸钠共微粉化物与阿哌沙班/十二烷基硫酸钠混
合物之间的溶出特性比较
1、材料及方法
可按照3/1的重量比将阿哌沙班与十二烷基硫酸钠在研钵中混合,并研磨直至获得均匀的混合物。
采用气流粉碎微粉化机对剩余混合物进行共微粉化,将所获的微粉化物(即每片含有2.5mg阿哌沙班)压片。
在与实施例1中所述的相同条件下及相同的溶出介质中研究这两种类型片剂阿哌沙班的溶出情况。
2、结果
对阿哌沙班/十二烷基硫酸钠共微粉化物及未微粉化的阿哌沙班/十二烷基硫酸钠混合物(物理混合物)获得的溶出结果于下表3及图3中示出。
表3:相对于片所含阿哌沙班初始量表示的释放的阿哌沙班百分比
10分钟后,共微粉化物中阿哌沙班的溶出速率比物理混合物中阿哌沙班的溶出速率显著更高。该结果表明共微粉化对阿哌沙班的体外溶出具有直接影响。
实施例4:阿哌沙班共微粉化物的粒度分布对阿哌沙班的溶出速率的影响
1、材料及方法
采用气流粉碎机制备阿哌沙班及十二烷基硫酸钠共微粉化物。
简言之,按照3:1重量比将阿哌沙班与十二烷基硫酸钠在料斗混合机中混合,直至获得均匀的混合物。
根据以下条件在气流粉碎机中对所获得的混合物进行微粉化:
设置碾磨压力(Mill Pressure)根据期望的粒径分布为0.2~0.4MPa,震动送料控制器数值设置为H80~H130,调节进料压力,控制加料口为负压,调节好粉碎压力后,进料压力要高于粉碎压力。
调整碾磨压力以便修改最终共微粉化物的粒度分布。所得到的共微粉化物的粒度分布使用激光衍射法来测定。共微粉化物由微粉化的阿哌沙班或由未微粉化的阿哌沙班制备。下表4中显示作为碾磨压力的函数的所获得的各批次共微粉化物的粒度分布。
表4:各批次共微粉化物的粒度分布
批次编号 | 阿哌沙班来源 | D<sub>50</sub> | D<sub>90</sub> |
1 | 阿哌沙班和十二烷基硫酸钠共粉物 | 15μm | 35μm |
2 | 阿哌沙班和十二烷基硫酸钠共粉物 | 3μm | 15μm |
3 | 阿哌沙班和十二烷基硫酸钠共粉物 | 10μm | 20μm |
4 | 阿哌沙班与十二烷基硫酸钠单独微粉 | 10μm | 20μm |
体外溶出:
对于每批次的共微粉化物,进行压片(即每片含2.5mg阿哌沙班)。在实施例1中所述的条件下获得溶出特性。
2、结果
下表5及图4示出对各批次共微粉化物获得的体外溶出结果。图4示出不同粒径的阿哌沙班/十二烷基硫酸钠共微粉物获得的阿哌沙班片的溶出曲线。阿哌沙班的溶出速率随着阿哌沙班/十二烷基硫酸钠粒径的降低而升高。阿哌沙班/十二烷基硫酸钠粒径D50小于15μm、优选小于10μm;D90小于35μm、优选小于20μm。
批次4与批次3示出,相同粒径共微粉化物中阿哌沙班的溶出速率比物理混合物中阿哌沙班的溶出速率显著更高,表明共微粉化对阿哌沙班的体外溶出具有直接影响。
表5:相对于每片所含阿哌沙班初始量表示的释放的阿哌沙班百分比
时间(分钟) | 批次1 | 批次2 | 批次3 | 批次4 |
5 | 34.4 | 40.9 | 34.0 | 26.3 |
10 | 62.5 | 82.6 | 70.9 | 55.9 |
15 | 75.5 | 89.8 | 79.9 | 70.8 |
20 | 81.1 | 92.2 | 84.0 | 73.3 |
30 | 86.0 | 95.2 | 90.1 | 81.7 |
45 | 88.9 | 95.8 | 92.5 | 85.9 |
60 | 94.3 | 98.9 | 97.7 | 89.1 |
实施例5:大鼠体内药代动力学研究
本研究的目的在于阐述与微粉化的阿哌沙班相比,阿哌沙班与十二烷基硫酸钠的共微粉化可改善阿哌沙班的药代动力学特性,尤其是生物利用度。
1、材料及方法
动物
对体重在0.206-0.251kg之间的雄性(SD)大鼠实施药代动力学研究。在样品给药前16小时内,动物处于空腹状态。将动物置于笼子内,其温度保持在20-25℃之间,日/夜循环为12小时一次,藉由通风系统来对空气进行调节。
阿哌沙班样品
测试的样品如下:
比例为3/1的阿哌沙班与十二烷基硫酸钠的共微粉化物;
在无任何赋形剂的情况下微粉化的阿哌沙班粉末(单独微粉化的阿哌沙班)。
给药方案
通过使用套管的食道导管给予预定量的测试的样品水溶液,灌胃给药剂量对应阿哌沙班2mg/kg。
2、结果
下表6给出所获得的药代动力学结果。共微粉化可增加阿哌沙班的生物利用度:共微粉化物的AUC0-24比微粉化的阿哌沙班获得的AUC0-24高出约25%。共微粉化物的阿哌沙班的吸收速率(Tmax=0.425h)也快于微粉化的阿哌沙班(Tmax=0.5h)。这些体内研究结果与先前获得的体外溶出结果一致。
表6:药代动力学结果
参数 | 阿哌沙班十二烷基硫酸钠3/1共微粉化物 | 阿哌沙班微粉化 | 变化 |
C<sub>max</sub>(μg/mL) | 1.144 | 1.1 | +4.0% |
T<sub>max</sub>(h) | 0.425 | 0.5 | -15% |
AUC<sub>0-24</sub>(h·μg/mL) | 3.375 | 2.7 | +25% |
总之,在十二烷基硫酸钠存在下的共微粉化可显著提高阿哌沙班的生物利用度,但未显著影响Cmax。
实施例6:含有本发明共微粉化物的药物组合物
1、共微粉化物组合物制备方法
共粉:将阿哌沙班与十二烷基硫酸钠按照处方量混合,将阿哌沙班与十二烷基硫酸钠混粉采用气流粉碎机粉碎,设置粉碎压力0.2~0.4MPa,震动送料控制器数值设置为H80~H130,调节进料压力,控制加料口为负压,调节好粉碎压力后,进料压力要高于粉碎压力。
混合:先将处方量阿哌沙班与十二烷基硫酸钠混粉、预胶化淀粉一同过粉碎整粒机,整粒机筛网为1.5mm,整粒机设定转速200rpm,混合目测物料分散均匀,无团聚现象,得混粉。将混粉、微晶纤维素和羧甲淀粉钠、硬脂酸镁,置三维运动混合机中,设置转速10rpm,混合5分钟。
压片:采用旋转式压片机,直径6mm圆形浅凹冲,根据中间产品含量计算理论片重,调试符合要求后,才能正式压片,设定转速20~35rpm。压片过程的质量控制包括:
重量差异≤±5%,脆碎度≤0.5%,硬度控制3~5kg。
包衣:先将处方量的纯化水加入搅拌桶内,边搅拌边缓缓加入薄膜包衣预混剂,控制搅拌速度使粉末被迅速搅入旋涡,加料完毕,将搅拌速度放慢使液面刚刚形成旋涡,继续搅拌至少45分钟。
将素片置包衣机包衣滚筒内,设定进风风量600~900m3/h,负压-5Pa~-60Pa,进风温度45~70℃,主机转速设定为4~6rpm,喷浆转速10~30rpm,对素片进行包衣。
铝塑包装:采用自动泡罩包装机,自动泡罩参数设定:成型温度:130~140℃,热封温度:140~160℃,压缩空气压力0.3~0.6MPa,主机频率15~25Hz,车切速度20~40切/分钟。
2、结果
下表7-表8及图5示出对各种共微粉化物制备的片剂获得的体外溶出结果。
表7:制备片剂的组成
表8:磷酸盐缓冲液(pH6.8)中体外溶出曲线
时间(min) | 1号片 | 2号片 | 3号片 |
5 | 37.5 | 25.8 | 26.3 |
10 | 73.1 | 56.6 | 61.5 |
15 | 80.5 | 67.9 | 70.1 |
20 | 84.3 | 71.0 | 74.9 |
30 | 89.3 | 82.6 | 83.0 |
45 | 95.1 | 85.5 | 87.4 |
60 | 98.9 | 88.4 | 89.9 |
本发明的片剂明显提高了阿哌沙班的溶出速率和最终释放量。这些结果证实阿哌沙班与十二烷基硫酸钠的共微粉化可以改善其增溶性质,即便在整合至复杂的药物组合物中之后亦如此。
最后,在片剂的制备过程中,申请人观察到共微粉化产物比无十二烷基硫酸钠时微粉化的阿哌沙班更易于进行配制。申请人观察到,用于制备1号片剂、2号片剂及3号片剂的调配物均为流体,即便在不含滑石(助流剂)及粘合剂的情况下也是易于压片的。换句话说,本发明的共微粉化物即便在无助流剂的情况下亦可被容易地配制。
可见,本发明1号片剂(阿哌沙班和十二烷基硫酸钠共微粉化物)的阿哌沙班的溶出速率及最终溶出度均高于2号片剂(十二烷基硫酸钠与微粉化的阿哌沙班的混合物)及3号片剂(微粉化的阿哌沙班和微粉化十二烷基硫酸钠物理混合)的阿哌沙班的溶出速率及最终溶出度。
这些结果证实,在诸如十二烷基硫酸钠的表面活性剂存在下的共微粉化对阿哌沙班的增溶性质产生特殊效应,即便在整合到药物组合物中之后亦如此。
实施例7:本发明的其他组合物实施例
按照实施例6的制备方法制备其他实施例。
1、
成分 | mg/片 |
阿哌沙班/十二烷基硫酸钠(10/1) | 2.75 |
预胶化淀粉 | 30.25 |
微晶纤维素 | 60 |
交联羧甲基纤维素 | 6 |
硬脂酸镁 | 1 |
合计 | 100 |
2、
成分 | mg/片 |
阿哌沙班/十二烷基硫酸钠(3/1) | 3.3 |
微晶纤维素 | 60.7 |
甘露醇 | 28 |
交联聚维酮 | 6 |
硬脂酸镁 | 2 |
合计 | 100 |
3、
Claims (9)
1.一种阿哌沙班共微粉化物,其特征在于,包括阿哌沙班及十二烷基硫酸钠,其中,阿哌沙班与十二烷基硫酸钠的重量比为3-10;阿哌沙班共微粉化物D90≤35μm,D50≤15μm。
2.根据权利要求1所述的阿哌沙班共微粉化物,其特征在于,阿哌沙班与十二烷基硫酸钠的重量比为3-5。
3.根据权利要求1所述的阿哌沙班共微粉化物,其特征在于,所述的阿哌沙班共微粉化物D90≤20μm,D50≤10μm。
4.制备如权利要求1-3任一项所述的阿哌沙班共微粉化物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:将阿哌沙班与十二烷基硫酸钠混合,进行微粉化以获得阿哌沙班共微粉化物;所述的阿哌沙班与十二烷基硫酸钠的重量比为3-5。
5.根据权利要求4所述的阿哌沙班共微粉化物的制备方法,其特征在于,采用的是气流粉碎。
6.一种药物组合物,其特征在于,包括权利要求1~3任一权利要求所述的阿哌沙班与十二烷基硫酸钠共微粉化物与药学上可接受的赋形剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物,其特征在于,药学上可接受的赋形剂选自填充剂、润滑剂、崩解剂或包衣剂。
8.根据权利要6所述的药物组合物,其特征在于,包括:
2%-10%的阿哌沙班与十二烷基硫酸钠共微粉化物;
0%-10%的崩解剂;
80%-95%的填充剂;
0%-5%的润滑剂;
上述百分比表示相对于所述组合物总重量的重量比。
9.制备如权利要求6-8任一权利要求所述的药物组合物的制备方法,其特征在于:
1)将处方量的阿哌沙班及十二烷基硫酸钠混合物进行微粉化,得到阿哌沙班共微粉化物;
2)将步骤1)制备得到的阿哌沙班共微粉化物与处方量的赋形剂直接压片得到素片;
3)包衣。
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