CN104490841B - 一种阿哌沙班片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种阿哌沙班片及其制备方法，属于医药技术领域。本发明阿哌沙班片，包括片芯和包衣，其中片芯由阿哌沙班、纤维‑乳糖复合物、交联羧甲基纤维、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁组成，片芯中各组分在限定的用量范围内，相互协同作用，在降低崩解剂交联羧甲基纤维素钠用量的同时，提高阿哌沙班片的溶出速度，使10min内实现平均溶出度大于90％，且溶出度受光照、温度、湿度的影响作用小，性能稳定，且本发明阿哌沙班片杂质含量少。本发明阿哌沙班片的制备方法，采用粉状混合物直接压片的方式制备片芯，省去了制粒的过程，操作简便，工艺过程简单，并在制备混合粉料前对原料药阿哌沙班进行微粉化处理，提高阿哌沙班片的溶出速度。

Description

一种阿哌沙班片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿哌沙班片及其制备方法。

背景技术

阿哌沙班为新一代口服抗血栓药，是一种可直接口服使用的Xa因子抑制剂，该药已被欧洲药品监管机构和FDA批准用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞症事件。

阿哌沙班(Apixaban)化学名称为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡啶并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，分子式为C₂₅H₂₅N₅O₄，其结构式为：

阿哌沙班为白色至淡黄色结晶性粉末，在水中24℃条件下溶解度为0.028mg/ml,在pH1.2-pH6.8水溶液中37℃条件下的平均溶解度为0.040mg/ml，阿哌沙班为非离子化合物，水溶解性不受PH影响，在甲醇、乙腈中微溶，在二甲基亚砜中溶解，均属几乎不溶，且阿哌沙班稳定性好，无引湿性。

片剂的溶出度、崩解速率、杂质含量、稳定性是判断片剂质量的重要指标。阿哌沙班片剂由片芯和包衣组成，其中片芯由阿哌沙班原料药与片剂辅料制备而成，而且目前阿哌沙班片剂的制备方法有干法制粒和湿法制粒等，因此如何从阿哌沙班原料药的预处理、片剂的种类及含量的选择、包衣用量及组成的选择、制备过程中压片参数等方面提高片剂的溶出度、崩解速率、提高稳定性，降低杂质含量，获得药物作用显著质量稳定的阿哌沙班片剂，是该领域的研究重点。

中国专利CN104095823公开了一种阿哌沙班片剂的制备方法，其中公开了一种阿哌沙班片的片芯由阿哌沙班、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基磺酸钠、硬质酸镁制成，制备方法采用首先将阿哌沙班与乳糖混合粉碎后加入其他辅料混合后直接压片，该制备的阿哌沙班片溶出15min才能实现溶出度平均达到大于80％，溶出30min后才能实现溶出度平均达到90％以上，溶出速度慢，且杂质含量多。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的之一在于提供一种溶出速度快、杂质含量少的阿哌沙班片。

同时，本发明还在于提供一种阿哌沙班片的制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种阿哌沙班片，包括片芯和包衣，所述片芯含有以下重量百分含量的组分：阿哌沙班2.5％～2.6％，乳糖-纤维素复合物92.1％～92.5％，交联羧甲基纤维素钠3.0％～3.1％，十二烷基硫酸钠1.0％～1.1％，硬脂酸镁1.0％～1.1％。

所述片芯由以下重量百分含量的组分组成：阿哌沙班2.6％，乳糖-纤维素复合物92.3％，交联羧甲基纤维素钠3.1％，十二烷基硫酸钠1.0％，硬脂酸镁1.0％。

所述包衣由以下重量百分含量的组分制成：羟丙甲纤维素E5 6.01％，氧化铁红0.1％，二氧化钛3.99％，水89.9％。

所述包衣的质量为片芯质量的2.6％～5.4％。

上述阿哌沙班片的制备方法，其特征在于，包括以下操作步骤：

A：制备片芯：

1)将阿哌沙班进行微粉化处理，得到阿哌沙班微粉；

2)将步骤1)制备的阿哌沙班微粉与交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、纤维素-乳糖复合物混合，得到混合粉料；

3)将硬质酸镁加入步骤2)制备的混合粉料中，混合后压片，即得片芯；

B：包衣液的制备：

将羟丙基纤维素、二氧化钛、氧化铁红分散于水中，搅拌均匀即得包衣液；

C：包衣：

采用步骤B制备的包衣液在包衣锅中对步骤A制备的片芯进行包衣。

步骤1)中微粉化处理为控制粒径为d90＜10.0μm，d50＜4.0μm，d10＜3.0μm。

步骤2)中所述混合为在三维运动混合机内，混合频率为30HZ条件下，混合20～30min。

步骤2)中所述混合前各原料过50目筛3次。

步骤3)中所述压片的压力为50～60N。

步骤B中搅拌均匀后剪切5min得到包衣液。

步骤C中包衣锅的转速为6～14rpm，片床温度为35～45℃，进风温度为50～55℃，喷枪距离为6～8cm，喷液速度为3～5rpm。

各个辅料的性能：

纤维素-乳糖复合物：纤维素—乳糖复合辅料的物理性能不等同与纤维素和乳糖两种成分的简单混合，纤维素-乳糖复合物中，使粉状纤维素在乳糖的结晶过程中，紧密附着在乳糖晶体表面，从而克服了粉状纤维素流动性差的缺陷，粉状纤维素的加入改变了乳糖晶体的物理压缩性质，由脆性变形转换成塑性变形，提高了乳糖晶体的可压性。纤维素-乳糖复合物具有优异的流动性、充填性、可压性和稀释性，适用于可压性较差的药物的直接压片，对促进和提高片剂的制造水平有着重要意义。

交联羧甲基纤维素钠：在口服固体制剂中用作片剂的崩解剂，可迅速表现出高的毛细管活性和优异的水化能力，是常用的崩解剂。

硬脂酸镁：硬脂酸镁广泛用于药物制剂中，在片剂生产中，它主要作为润滑剂，性质稳定，通常认为口服无毒，用量一般为0.25～5.0％，但用量若超过一定范围，其疏水性的性质会影响药物溶出时水分渗入片芯内部的速度，能阻滞药物从固体剂型中溶出进而影响药物的溶出速度。

十二烷基硫酸钠：十二烷基硫酸钠是阴离子表面活性剂，广泛用于胃肠道用制剂中，作为片剂和胶囊剂的润滑剂，润湿剂。本发明作为去污剂和润湿剂，在酸性和碱性条件下均有作用。

羟丙甲纤维素E5：无臭无味，为白色或乳白色纤维状或颗粒状粉末，在口服和局部用制剂中运用广泛，主要作为片剂的黏合剂、薄膜包衣材料和缓释片剂的骨架材料，有多种黏度级别，2％-20％的浓度可用作膜包衣溶液，低粘度级别可作为水性包衣溶液，高粘度级别可作为有机溶剂系统包衣溶液，本发明将羟丙甲纤维素E5作为上药层溶液的黏合剂使用。

氧化铁红：为常用的无机着色剂，稳定性好，作为本发明片剂的着色剂，增强患者的顺应性。

二氧化钛：作为白色着色剂广泛的应用于药物制剂中，性质稳定，二氧化钛具有很高的折射率，它的这种光散射特性使它作为白色着色剂和遮光剂被广泛应用，可与其他着色剂混合使用，通常认为它是无毒，无刺激性。

本发明阿哌沙班片，包括片芯和包衣，其中片芯由阿哌沙班、纤维-乳糖复合物、交联羧甲基纤维、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁组成，片芯中各组分在限定的用量范围内，相互协同作用，在降低崩解剂交联羧甲基纤维素钠用量的同时，提高阿哌沙班片的溶出速度，使10min内实现平均溶出度大于90％，且溶出度受光照、温度、湿度的影响作用小，性能稳定，且本发明阿哌沙班片杂质含量少。

本发明阿哌沙班片的制备方法，采用粉状混合物直接压片的方式制备片芯，省去了制粒的过程，操作简便，工艺过程简单；另外，本发明制备方法，制备混合粉料前对原料药阿哌沙班进行微粉化处理，提高阿哌沙班片的溶出速度。

进一步的，本发明阿哌沙班片的制备方法，限定微粉化的粒径控制、压片的压力、包衣锅的参数等条件，进一步的提高阿哌沙班片的溶出速度。

附图说明

图1实施例1和对比例1制备的阿哌沙班片在PH＝6.8缓冲液溶出介质中的溶出度对比曲线图；

图2实施例1和对比例1制备的阿哌沙班片在PH＝4.5缓冲液溶出介质中的溶出度对比曲线图；

图3实施例1和对比例1制备的阿哌沙班片在PH＝2.1缓冲液溶出介质中的溶出度对比曲线图；

图4实施例1和对比例1制备的阿哌沙班片在水中的溶出度对比曲线图；

图5实施例2和对比例2制备的阿哌沙班片在PH＝6.8缓冲液溶出介质中的溶出度对比曲线图；

图6实施例2和对比例2制备的阿哌沙班片在PH＝4.5缓冲液溶出介质中的溶出度对比曲线图；

图7实施例2和对比例2制备的阿哌沙班片在PH＝2.1缓冲液溶出介质中的溶出度对比曲线图；

图8实施例2和对比例2制备的阿哌沙班片在水中的溶出度对比曲线图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不构成对本发明的任何限制。

实施例1

本实施例阿哌沙班片，包括片芯和包衣，所述片芯由以下重量百分含量的组分：阿哌沙班2.6％，乳糖-纤维素复合物92.3％，交联羧甲基纤维素钠3.1％，十二烷基硫酸钠1.0％，硬脂酸镁1.0％；

所述包衣由以下质量百分含量的组分制成：羟丙甲纤维素E5 6.01％，氧化铁红0.1％，二氧化钛3.99％，水89.9％。

本实施例制备1000片阿哌沙班片，每片阿哌沙班片中含有阿哌沙班5mg，包衣重量为片芯重量的2.6％～5.4％。

本实施例阿哌沙班片的制备方法为，具体操作步骤为：

1)将阿哌沙班5.0g进行微粉化处理，控制粒径为d90＜10.0μm，d50＜4.0μm，d10＜3.0μm，得到阿哌沙班微粉；

2)将步骤1)制备的阿哌沙班微粉与交联羧甲基纤维素钠180.0g、十二烷基硫酸钠6.0g、纤维素-乳糖复合物2.0g过50目筛预混3次，然后加入三维运动混合机内，混合频率为30HZ条件下，混合20min，得到混合粉料；

3)将硬质酸镁2.0g加入步骤2)制备的混合粉料，用Φ8mm浅凹冲，50N压力下压片，即得片芯；

4)将羟丙甲纤维素E5 4.63g、二氧化钛0.08g、氧化铁红3.09g分散于69.4g水中，搅拌均匀，剪切15min，即得包衣液；

5)采用步骤4)制备的包衣液在包衣锅中，控制包衣锅的转速为14rpm，片床温度为35℃，进风温度为50℃，喷枪距离为6cm，喷液速度为4rpm，对步骤3)制备的片芯进行包衣。

实施例2

本实施例阿哌沙班片，包括片芯和包衣，所述片芯由以下重量百分含量的组分：阿哌沙班2.6％，乳糖-纤维素复合物92.3％，交联羧甲基纤维素钠3.1％，十二烷基硫酸钠1.0％，硬脂酸镁1.0％；

所述包衣由以下质量百分含量的组分制成：羟丙甲纤维素E5 6.01％，氧化铁红0.1％，二氧化钛3.99％，水89.9％。

本实施例制备1000片阿哌沙班片，每片阿哌沙班片中含有阿哌沙班2.5mg，包衣重量为片芯重量的2.6％～5.4％。

本实施例阿哌沙班片的制备方法为，具体操作步骤为：

1)将阿哌沙班2.5g进行微粉化处理，控制粒径为d90＜10.0μm，d50＜4.0μm，d10＜3.0μm，得到阿哌沙班微粉；

2)将步骤1)制备的阿哌沙班微粉与交联羧甲基纤维素钠90.0g、十二烷基硫酸钠3.0g、纤维素-乳糖复合物1.0g过50目筛预混3次，然后加入三维运动混合机内，混合频率为30HZ条件下，混合20min，得到混合粉料；

3)将硬质酸镁1.0g加入步骤2)制备的混合粉料,用Φ8mm浅凹冲，60N压力下压片，即得片芯；

4)将羟丙甲纤维素E5 4.63g、二氧化钛0.08g、氧化铁红3.09g分散于69.4g水中，搅拌均匀，剪切15min，即得包衣液；

5)采用步骤4)制备的包衣液在包衣锅中，控制包衣锅的转速为14rpm，片床温度为35℃，进风温度为50℃，喷枪距离为6cm，喷液速度为4rpm，对步骤3)制备的片芯进行包衣。

实施例3

本实施例阿哌沙班片，包括片芯和包衣，所述片芯由以下重量百分含量的组分：阿哌沙班2.6％，乳糖-纤维素复合物92.1％，交联羧甲基纤维素钠3.1％，十二烷基硫酸钠1.1％，硬脂酸镁1.1％；

所述包衣由以下质量百分含量的组分制成：羟丙甲纤维素E5 6.01％，氧化铁红0.1％，二氧化钛3.99％，水89.9％。

本实施例制备1000片阿哌沙班片，每片阿哌沙班片中含有阿哌沙班2.5mg，包衣重量为片芯重量的2.6％～5.4％。

本实施例阿哌沙班片的制备方法为，具体操作步骤为：

1)将阿哌沙班2.5g进行微粉化处理，控制粒径为d₉₀＜10.0μm，d₅₀＜4.0μm，d₁₀＜3.0μm，得到阿哌沙班微粉；

2)将步骤1)制备的阿哌沙班微粉与交联羧甲基纤维素钠87.5g、十二烷基硫酸钠3.0g、纤维素-乳糖复合物1.0g过50目筛预混3次，然后加入三维运动混合机内，混合频率为30HZ条件下，混合25min，得到混合粉料；

3)将硬质酸镁1.0g加入步骤2)制备的混合粉料,用Φ8mm浅凹冲，60N压力下压片，即得片芯；

4)将羟丙甲纤维素E5 2.32g、二氧化钛0.04g、氧化铁红1.54g分散于34.7g水中，搅拌均匀，剪切15min，即得包衣液；

5)采用步骤4)制备的包衣液在包衣锅中，控制包衣锅的转速为10rpm，片床温度为40℃，进风温度为53℃，喷枪距离为7cm，喷液速度为5rpm，对步骤3)制备的片芯进行包衣。

实施例4

本实施例阿哌沙班片，包括片芯和包衣，所述片芯由以下重量百分含量的组分：阿哌沙班2.5％，乳糖-纤维素复合物92.5％，交联羧甲基纤维素钠30％，十二烷基硫酸钠1.0％，硬脂酸镁1.0％；

所述包衣由以下质量百分含量的组分制成：羟丙甲纤维素E5 6.01％，氧化铁红0.1％，二氧化钛3.99％，水89.9％。

本实施例制备1000片阿哌沙班片，每片阿哌沙班片中含有阿哌沙班5.0mg，包衣重量为片芯重量的2.6％～5.4％。

本实施例阿哌沙班片的制备方法为，具体操作步骤为：

1)将阿哌沙班5.0g进行微粉化处理，控制粒径为d₉₀＜10.0μm，d₅₀＜4.0μm，d₁₀＜3.0μm，得到阿哌沙班微粉；

2)将步骤1)制备的阿哌沙班微粉与交联羧甲基纤维素钠185.0g、十二烷基硫酸钠6.0g、纤维素-乳糖复合物2.0g过50目筛预混3次，然后加入三维运动混合机内，混合频率为30HZ条件下，混合30min，得到混合粉料；

3)将硬质酸镁2.0g加入步骤2)制备的混合粉料，用Φ8mm浅凹冲，55N压力下压片，即得片芯；

4)将羟丙甲纤维素E5 2.32g、二氧化钛0.04g、氧化铁红1.54g分散于34.7g水中，搅拌均匀，剪切15min，即得包衣液；

5)采用步骤4)制备的包衣液在包衣锅中，控制包衣锅的转速为6rpm，片床温度为45℃，进风温度为55℃，喷枪距离为8cm，喷液速度为3rpm，对步骤3)制备的片芯进行包衣。

试验例1崩解剂用量的筛选：

试验方法：崩解剂交联羧甲基纤维素钠的用量为8.0mg/片，其他辅料用量及具体操作步骤及参数条件同实施例1，制备阿哌沙班片，比较该制备的阿哌沙班片与实施例1制备的阿哌沙班片的溶出度；

溶出度的检测方法为：以0.05mol/L的磷酸钠溶液(pH 6.8)900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，经30分钟时，取溶液10ml，滤过(微孔亲水0.45μmPVDF)，取续滤液作为供试品溶液；另取阿哌沙班对照品适量，精密称定，用甲醇溶解并稀释制成标准储备溶液，再用溶出介质稀释制成每1ml中约含阿哌沙班0.005mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液各50μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算溶出量，溶出量应不低于标示量的80％。

检测结果如下表1所示：

表1不同崩解剂用量制备的阿哌沙班片的溶出度比较

上述表1试验结果表明，降低崩解剂的用量为6.0mg/片，其溶出结果与崩解剂用量为8.0mg/L的溶出结果相当，且溶出10min＞85％，末点溶出完全，符合限度要求，以节约成本为原则，优选崩解剂的用量为6.0mg/L。

试验例2包衣质量的筛选：

分别控制包衣增重2.6％和5.4％，其他原料用量及制备方法同实施例，检测不同包衣增重制备的阿哌沙班片的溶出度，检测方法同试验例1，结果如下表2所示

表2不同包衣增重制备的阿哌沙班片的溶出度

由上述表2试验结果表明包衣增重在2.6％～5.4％范围内制备的阿哌沙班片的溶出度在10min内均达到＞80％，满足溶出要求，因此优选包衣增重为2.6％～5.4％。

试验例3压片压力的筛选：

1、每片中含有阿哌沙班5mg的阿哌沙班片的制备过程中压片压力的筛选：

分别控制压片压力为30～50N、50～70N、70～90N，其操作同实施例1，比较不同压片压力制备的片芯的质量，结果如下表3所示：

表3不同压片压力制备的片芯的质量

片芯硬度(N)	30～50	50～70	70～90
				片外观	片子耐磨性较差	片面光滑，有光泽	片面光滑，有光泽
可压性	好	好	好
				理论片重(mg)	195	195	195
片重差异(％)	-2.4～2.2	-2.6～1.5	-1.6～2.8

由上述表3的结果可知，制备每片中含有5mg阿哌沙班的阿哌沙班片，压片压力为50～70N时，片芯表面光滑，有光泽，可压性好，符合压片要求。

任意取10片50～70N压片压力制备的片芯，检测其均匀度和溶出度，结果如下表4和表5所示

表4 50～70N压片压力制备的片芯的均匀度

表5 50～70N压片压力制备的片芯的溶出度

由表4和表5的检测结果可知，50～70N压片压力制备5.0mg规格的片芯的均匀度和溶出度均合格，满足片剂的制备要求。

2、每片中含有阿哌沙班2.5mg的阿哌沙班片的制备过程中压片压力的筛选：

分别控制压片压力为20～40N、40～60N、60～80N，其操作同实施例1，比较不同压片压力制备的片芯的质量，结果如下表6所示：

表6不同压片压力制备的片芯的质量

由上述表6的结果可知，制备每片中含有2.5mg阿哌沙班的阿哌沙班片，压片压力为40～60N时，片芯表面光滑，有光泽，可压性好，符合压片要求。

任意取10片40～60N压片压力制备的片芯，检测其均匀度和溶出度，结果如下表7和表8所示

表7 40～60N压片压力制备的片芯的均匀度

表8压片压力制备的片芯的溶出度

由表7和表8的检测结果可知，40～60N压片压力制备的2.5mg规格的片芯的均匀度和溶出度均合格，满足片剂的制备要求。

由上述筛选结果可知，优选压片压力为50～60N，确保制备的片芯表面光滑，有光泽，可压性好，溶出度和均匀性符合制片要求。

试验例4包衣锅参数条件的筛选：

按照实施例1的制备方法制备片芯，分别考察包衣锅转速、进风温度、片床温度、喷液速度对包衣的影响：

(1)包衣锅转速对包衣的影响：固定进风度为50～55℃，喷液速度为3～5rpm，以片面外观作为评价指标进行包衣锅转速的筛选：

表9包衣锅转速对包衣的影响

(2)进风温度对包衣的影响：固定包衣锅转速为6～14rpm，喷液速度为3～5rpm，以片面外观作为评价指标进行进风温度的考察：

表10进风温度对包衣的影响

进风温度	片床温度	包衣过程描述
			40～45℃	28～30℃	片床温度较低，喷液干燥不完全，造成片芯粘连，花片
50～55℃	35～45℃	片床温度适宜，喷液干燥完全，片面光滑，无粘连
			55～60℃	40～48℃	片床温度较高，喷液喷雾干燥，包衣效率低，片面衣膜开裂

(3)喷液速度对包衣的影响：固定进风温度为50～55℃，片芯温度为35～45℃，以片面外观作为评价指标进行喷液速度的考察：

表11喷液速度对包衣的影响

喷液速度	包衣过程描述
		1～3rpm	片床温度为38～45℃，包衣效率低，片面不光滑，呈橘皮状
3～5rpm	片床温度为35～45℃，片面光滑，无粘连
		5～7rpm	片床温度为30～35℃，片芯过湿，造成粘连，着色不均匀

由上述表9、表10和表11所示的筛选数据结果给出，包衣锅转速：6～14rpm；片床温度：35～45℃；在保证片床温度的情况下，进风温度根据环境温度做适宜调整，一般范围为50～55℃；喷枪距离：6～8cm；喷液速度：3～5rpm。

试验例5原料阿哌沙班的预处理方法的筛选

试验方法：制备每片中含有5mg阿哌沙班的阿哌沙班片，其中交联羧甲基纤维素钠的用量为8.0mg/片，制备过程中阿哌沙班不进行微粉化处理，原料装于自封袋内混合，其他辅料用量及其他操作步骤和参数条件同实施例1，比较该制备的阿哌沙班片与实施例1制备的阿哌沙班片的原料混合均匀度、混合粉末性质、阿哌沙班片溶出度，结果如下表12、13、14、15所示：

表12混合粉末含量均匀度检测结果

表13混合粉末性质

样品	休止角(°)		流动性评价
				实施例1	37	0.468	好
试验例5	34	0.461	好

表14累积溶出度结果对比

由上述试验结果表明，采用阿哌沙班不进行微处理，相比实施例1采用的阿哌沙班片进行微粉化处理，控制粒径，得到的混合粉末质量相当，均具有较好的流动性，但是阿哌沙班不进行微粉化处理的混合粉末的含量低，均匀性差，溶出度低，溶出60min仅达到46.8％的溶出度，不符合片剂的溶出要求，因此在制备阿哌沙班片过程中对阿哌沙班原料药进行微粉化处理后再与其他辅料混合。

对比例1

本对比例制备每片中含有5mg阿哌沙班的阿哌沙班片，其中采用乳糖50mg和微晶纤维素40mg代替实施例1中的乳糖-纤维素复合物，交联羧甲基纤维素钠的用量为8.0mg/片，其他辅料用料及制备方法操作步骤及参数条件同实施例1。

对比例2

本对比例制备每片中含有2.5mg阿哌沙班的阿哌沙班片，其中采用乳糖和微晶纤维素代替实施例1中的乳糖-纤维素复合物，交联羧甲基纤维素钠的用量为4.0mg/片，其他辅料用料及制备方法操作步骤及参数条件同实施例1。

性能检测试验：

1、分别检测实施例1、实施例2、对比例1、对比例2制备的阿哌沙班片的溶出度及有关物质受光照、温度、湿度的累积影响结果，检测和对比结果如下表15、16所示：

表15影响因素10天累积溶出度结果对比

表16影响因素10天累积溶出度结果对比

表17影响因素10天有关物质结果对比

表18影响因素10天有关物质结果对比

表15和表16的结果表明对比例1、2和本发明实施例1、2制备的阿哌沙班片的溶出度受到光照、温度、湿度的影响均降低，但是本发明实施例1和实施例2制备的阿哌沙班片的溶出度降低速度慢，溶出结果合格，符合限度要求；

表17和表18的结果表明随着温度、湿度、光照的影响，实施例1、2制备的阿哌沙班片中的有关物质的含量均符合标准要求，而且实施例1和实施例2制备的阿哌沙班片的杂质总量低于对比例1和对比例2制备的阿哌沙班片的杂质总量；

上述结果表明本发明制备的阿哌沙班片的溶出度受温度、湿度、光照等影响因素的作用小，性能温度，且杂质含量少。

2、分别检测实施例1、实施例2和对比例1和对比例2制备的阿哌沙班片PH6.8缓冲液、PH4.5缓冲液、PH1.2缓冲液和水中的溶出度，检测结果如图1～8所示：结果表明本发明本发明实施例1和实施例2制备的阿哌沙班片的溶出速度均快于对比例制备的阿哌沙班片的溶出速度，且溶出行为与对比例相似，表明本发明制备的阿哌沙班片在提高溶出速度的同时，保证其具有满足片剂吸收的溶出行为，确保制备的阿哌沙班片具有很好的药用效果。

Claims (7)

1.一种阿哌沙班片，其特征在于，包括片芯和包衣，所述片芯含有以下重量百分含量的组分：阿哌沙班2.5%~2.6%，乳糖-纤维素复合物92.1%~92.5%，交联羧甲基纤维素钠3.0%~3.1%，十二烷基硫酸钠1.0%~1.1%，硬脂酸镁1.0%~1.1%；

所述包衣由以下重量百分含量的组分制成：羟丙甲纤维素E5 6.01%，氧化铁红0.1%，二氧化钛3.99%，水89.9%；

所述包衣的质量为片芯质量的2.6%~5.4%；

所述阿哌沙班片的制备方法包括以下操作步骤：

A：制备片芯：

1）将阿哌沙班进行微粉化处理，得到阿哌沙班微粉；

2）将步骤1）制备的阿哌沙班微粉与交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、乳糖-纤维素复合物混合，得到混合粉料；

3）将硬质酸镁加入步骤2）制备的混合粉料中，混合后压片，即得片芯；

B：包衣液的制备：

将羟丙甲纤维素E5、二氧化钛、氧化铁红分散于水中，搅拌均匀即得包衣液；

C：包衣：

采用步骤B制备的包衣液在包衣锅中对步骤A制备的片芯进行包衣；

步骤1）中微粉化处理为控制粒径为d90＜10.0μm，d50＜4.0μm，d10＜3.0μm。

2.如权利要求1所述的阿哌沙班片，其特征在于，所述片芯由以下重量百分含量的组分组成：阿哌沙班2.6%，乳糖-纤维素复合物92.3%，交联羧甲基纤维素钠3.1%，十二烷基硫酸钠1.0%，硬脂酸镁1.0%。

3.一种如权利要求1所述的阿哌沙班片的制备方法，其特征在于，包括以下操作步骤：A：制备片芯：

1）将阿哌沙班进行微粉化处理，得到阿哌沙班微粉；

2）将步骤1）制备的阿哌沙班微粉与交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、乳糖-纤维素复合物混合，得到混合粉料；

3）将硬质酸镁加入步骤2）制备的混合粉料中，混合后压片，即得片芯；

B：包衣液的制备：

将羟丙甲纤维素E5、二氧化钛、氧化铁红分散于水中，搅拌均匀即得包衣液；

C：包衣：

采用步骤B制备的包衣液在包衣锅中对步骤A制备的片芯进行包衣；

步骤1）中微粉化处理为控制粒径为d90＜10.0μm，d50＜4.0μm，d10＜3.0μm。

4.如权利要求3所述的阿哌沙班片的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述混合为在三维运动混合机内，混合频率为30HZ条件下，混合20~30min。

5.如权利要求3所述的阿哌沙班片的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述混合前各原料过50目筛3次。

6.如权利要求3所述的阿哌沙班片的制备方法，其特征在于，步骤3）中所述压片的压力为50~60N。

7.如权利要求3所述的阿哌沙班片的制备方法，其特征在于，步骤C中包衣锅的转速为6~14rpm，片床温度为35~45℃，进风温度为50~55℃，喷枪距离为6~8cm，喷液速度为3~5rpm。