CN105287414A

CN105287414A - 一种含有利伐沙班的固体药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN105287414A
Application number: CN201510701441.9A
Authority: CN
Inventors: 顾亚军; 郁敏
Original assignee: Nanjing Biodealpharm Co Ltd
Current assignee: Nanjing Biodealpharm Co Ltd
Priority date: 2015-10-21
Filing date: 2015-10-21
Publication date: 2016-02-03

Abstract

本发明提供一种利伐沙班的固体药物组合物，该组合物包含利伐沙班、纤维素-乳糖、十二烷基硫酸钠和其他药学上可接受的辅料混合均匀，采用直接混合工艺压片或灌装胶囊而成。本发明与现有技术相比，有效的提高了溶出度，且溶出行为与原研制剂一致，工艺简单，节能。

Description

一种含有利伐沙班的固体药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备包含凝血因子Xa抑制剂(如利伐沙班)的口服固体药物制剂及其制备方法。

背景技术

利伐沙班由拜耳和Ortho-McNeilPharmaceutical(强生子公司)研发和上市，是一种口服的Xa因子抑制剂。2008年于欧洲首先上市，2011年于美国上市，2010年在中国获批上市，商品名为拜瑞妥，由拜耳公司生产。

根据欧洲药监局(EMA)针对拜瑞妥(Xarelto)的药物评估报告报道，利伐沙班在生物药剂学分类系统(BCS)中属于第II类的药物(低溶解，高渗透)，溶解度将成为其体外溶出和体内吸收的障碍，根据原研制剂厂家拜耳专利CN1886120B所述，通过将微粉化后的利伐沙班悬浮在粘合剂溶液中使其亲水化，流化床湿法制粒，从而得到快速释放和显著改善生物利用度的利伐沙班制剂，但工艺相对繁琐，制粒加工时间较长。

为了提高利伐沙班的口服生物利用度，现有其他技术手段提出如下：

CN200680045548.1通过溶解法、熔化法、熔融挤出法制备得到无定型态和半稳定晶型II的利伐沙班，再将其应用于口服固体药物剂型中，能够显著提高其溶出速率和口服生物利用度。但由于用到无定形或亚稳定形态的利伐沙班，会受到稳定性问题的牵制，另一方面由于利伐沙班具有极差的溶解度，在药物可接受的溶剂例如乙醇或丙酮中也难溶，通过溶解法制备无定形需要大量的溶剂，溶剂回收及环境保护的问题导致其很难实现工业化生产，加上其熔点高，通过熔融法制备无定形也会产生不利的降解组分。

WO2010146179A2使用微粉化主药和辅料共研磨、热熔挤出、干法制粒技术制备口服固体药物组合物制剂，其溶出速率能达到30min至少溶出70％，但工艺较为复杂。

CN103550165A，通过湿法制粒工艺制备不含利伐沙班的空白颗粒，再将空白颗粒与利伐沙班及其他药学上可接受的添加剂混合制备成固体制剂，能有效提高利伐沙班的溶出速率。但原料微粉后与空白颗粒混合，由于粒度差异大，其混合均匀度难以保证，且工艺相对繁琐。

CN103705520A涉及一种将利伐沙班制备成混悬液湿法粉碎至粒径D90小于5um的方法来提高溶出，该制备方法粉碎时间相对较长，工艺相对繁琐。

CN104055743A采用干粉直压技术，工艺相对简便，但处方相对复杂，含约10种辅料。

CN104337787A突破崩解剂的常规用量，增加粘性成分的比例，延长崩解时间以增加利伐沙班的润湿时间，解决了难溶性药物利伐沙班的溶出度差的问题，同时提高了制剂的稳定性，但崩解用量较大，产品在存贮过程中可能容易吸潮导致产品不稳定。

发明内容

为解决现有技术制备工艺复杂、利伐沙班溶出慢的问题，本发明提供了一种组成简单、制备方便、成本较低，适宜工业化生产，并且能使利伐沙班药物溶出行为与原研制剂溶出相似的口服固体药物组合物及其制备方法。

发明人通过大量试验意外的发现，通过利伐沙班、纤维素-乳糖、十二烷基硫酸钠和其他药学上可接受的辅料直接混合制备成固体制剂，能有效提高利伐沙班的溶出速率，并且溶出行为与原研制剂相似。相对于现有技术来说，本发明的制备工艺更加简单，成本较低，且适宜工业化生产。

根据本发明利伐沙班和纤维素-乳糖重量比为1∶5～50，优选地，利伐沙班和纤维素-乳糖重量比为1∶5～20。

根据本发明利伐沙班和十二烷基硫酸钠重量比为1∶0.05～10，优选地，利伐沙班和十二烷基硫酸钠重量比为1∶0.05～5。

本发明所述的利伐沙班片剂，利伐沙班粒径D90小于20μm，优选地，利伐沙班粒径D90小于15μm。

本发明所述的利伐沙班片剂，药剂学上可接受的辅料为粘合剂、崩解剂和润滑剂。

本发明粘合剂为聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠，交联聚维酮、预胶化淀粉中的一种或多种；所述润滑剂选择硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠、二氧化硅和胶态二氧化硅中的一种或多种。

以下实施例用以进一步说明本发明，但不应被解释为对本发明的限制。

具体实施方式

实施例1

组分	单剂量用量(mg/片)
		利伐沙班	10
纤维素-乳糖	67.9
		交联羧甲基纤维素钠	3
羟丙甲纤维素	3
		十二烷基硫酸钠	0.5
硬脂酸镁	0.6
		片重	85

将利伐沙班、纤维素乳糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁混合均匀，6.0mm浅弧形冲头压片，硬度50-70N。

实施例2

组分	单剂量用量(mg/片)
		利伐沙班	10
纤维素-乳糖	127.6
		交联羧甲基纤维素钠	5.25
羟丙甲纤维素	5.25
		十二烷基硫酸钠	0.9

硬脂酸镁	1
		片重	150

将利伐沙班、纤维素-乳糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁混合均匀，7.5mm浅弧形冲头压片，硬度50-70N。

实施例3

组分	单剂量用量(mg/片)
		利伐沙班	10
纤维素-乳糖	173.4
		交联羧甲基纤维素钠	7
羟丙甲纤维素	7
		十二烷基硫酸钠	1.2
硬脂酸镁	1.4
		片重	200

将利伐沙班、纤维素-乳糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁混合均匀，8.0mm浅弧形冲头压片，硬度50-70N。

对比实施例1

组分	单剂量用量(mg/片)
		利伐沙班	10
乳糖	27.9
		微晶纤维素	40
交联羧甲基纤维素钠	3
		羟丙甲纤维素	3
十二烷基硫酸钠	0.5
		硬脂酸镁	0.6
片重	85

将利伐沙班、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁混合均匀，6.0mm浅弧形冲头压片，硬度50-70N。

对比实施例2

组分	单剂量用量(mg/片)
		利伐沙班	10
甘露醇	27.9
		微晶纤维素	40
交联羧甲基纤维素钠	3
		羟丙甲纤维素	3
十二烷基硫酸钠	0.5
		硬脂酸镁	0.6
片重	85

将利伐沙班、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁混合均匀，6.0mm浅弧形冲头压片，硬度50-70N。

对比实施例3

组分	单剂量用量(mg/片)
		利伐沙班	10
甘露醇	27.9
		预胶化淀粉	40
交联羧甲基纤维素钠	3
		羟丙甲纤维素	3
十二烷基硫酸钠	0.5
		硬脂酸镁	0.6
片重	85

将利伐沙班、甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁混合均匀，6.0mm浅弧形冲头压片，硬度50-70N。

对比实施例4

组分	单剂量用量(mg/片)
		利伐沙班	10
乳糖	53.8
		微晶纤维素	73.8
交联羧甲基纤维素钠	5.25

羟丙甲纤维素	5.25
		十二烷基硫酸钠	0.9
硬脂酸镁	1
		片重	150

将利伐沙班、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁混合均匀，7.0mm浅弧形冲头压片，硬度50-70N。

对比实施例5

组分	单剂量用量(mg/片)
		利伐沙班	10
甘露醇	53.8
		微晶纤维素	73.8
交联羧甲基纤维素钠	5.25
		羟丙甲纤维素	5.25
十二烷基硫酸钠	0.9
		硬脂酸镁	1
片重	150

将利伐沙班、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁混合均匀，7.0mm浅弧形冲头压片，硬度50-70N。

对比实施例6

组分	单剂量用量(mg/片)
		利伐沙班	10
乳糖	76.7
		微晶纤维素	96.7
交联羧甲基纤维素钠	7
		羟丙甲纤维素	7
十二烷基硫酸钠	1.2
		硬脂酸镁	1.4
片重	200

将利伐沙班、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁混合均匀，8.0mm浅弧形冲头压片，硬度50-70N。

对比实施例7

利伐沙班、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠在高剪切湿法制粒机中混合均匀，加入粘合剂溶液制粒，烘箱干燥至干燥失重(LOD)小于3.0％，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混合，6.0mm浅弧形冲头压片，硬度50-70N的片剂。

对比实施例8

组分	单剂量用量(mg/片)
		利伐沙班	10
乳糖	27.9
		微晶纤维素	40.2
交联羧甲基纤维素钠	3
		羟丙甲纤维素	3
十二烷基硫酸钠	0.5
		硬脂酸镁	0.6
片重	85

羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠溶解在水中，利伐沙班悬浮在该溶液中加入到乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠上进行湿法制粒，干燥过20目筛整粒，加入硬脂酸镁混合，6.0mm浅弧形冲头压片，硬度50-70N。

验证实施例

采用中国药典2010版附录XC溶出度测定法第二法(桨法)75rpm，以0.2％SDS的pH4.5醋酸盐缓冲液900mL作为溶出介质进行检测，结果如下：

5min

10min

15min

20min

30min

45min

60min

实施例1

68.4％

82.8％

93.5％

93.9％

95.8％

96.9％

97.8％

实施例2

72.5％

85.6％

94.3％

94.2％

95.7％

96.8％

98.1％

实施例3

87.0％

93.3％

95.0％

95.7％

96.4％

97.5％

98.2％

对比实施1

62.2％

73.3％

79.7％

84.1％

88.5％

92.2％

94.3％

对比实施2

60.2％

71.2％

77.3％

83.2％

87.1％

93.1％

95.1％

对比实施3

59.3％

68.2％

78.6％

85.3％

89.9％

94.3％

96.5％

对比实施4

63.5％

75.6％

80.1％

85.2％

89.4％

93.4％

95.3％

对比实施5

63.9％

75.2％

78.9％

85.1％

88.9％

93.2％

95.1％

对比实施6

64.5％

76.1％

80.0％

85.2％

89.6％

93.4％

95.6％

对比实施7

40.8％

56.6％

59.7％

65.4％

71.6％

77.6％

81.8％

对比实施8

59.6％

71.0％

77.1％

82.1％

87.0％

96.1％

96.6％

原研制剂

57.9％

85.8％

94.5％

95.6％

96.7％

97.7％

检测结果说明，采用本发明的方法制备的样品(实施例1～3)，具有快速溶出速率，明显优于对比实施例1～8，且与原研制剂溶出行为相似，从公开文献表明原研制剂采用将原料药悬浮在加入表面活性剂的粘合剂中喷雾到辅料表面，制剂工艺相对复杂，且制粒时间相对较长，本发明处方工艺较为简单，易于产业化，生产成本较低，且与原研制剂有一致的溶出行为。

Claims

1.一种含有利伐沙班的固体药物组合物，其特征在于含有利伐沙班、纤维素-乳糖、十二烷基硫酸钠和其他药学上可接受的辅料。

2.根据权利要求1中所述利伐沙班固体药物组合物，其特征在于利伐沙班与纤维素-乳糖重量比为1∶5～50。

3.根据权利要求1中所述利伐沙班固体药物组合物，其特征在于利伐沙班与纤维素-乳糖重量比为1∶5～20。

4.根据权利要求1中所述利伐沙班固体药物组合物，其特征在于利伐沙班与十二烷基硫酸钠重量比为1∶0.05～10。

5.根据权利要求1中所述利伐沙班固体药物组合物，其特征在于利伐沙班与十二烷基硫酸钠重量比为1∶0.05～5。

6.根据权利要求1中所述利伐沙班固体药物组合物，其特征在于所述利伐沙班粒径D90小于20μm，优选利伐沙班粒径D90小于15μm。

7.根据权利要求1中所述利伐沙班固体药物组合物，其特征在于所述药学上可接受的辅料为粘合剂、崩解剂和润滑剂。

8.根据权利要求7中所述利伐沙班固体药物组合物，其特征在于所述粘合剂为聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠，交联聚维酮、预胶化淀粉中的一种或多种；所述润滑剂选择硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠、二氧化硅和胶态二氧化硅中的一种或多种。

9.根据权利要求7中所述利伐沙班固体药物组合物，其特征在于所述粘合剂为羟丙甲纤维素，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，润滑剂为硬脂酸镁。

10.一种权利要求1-5所述利伐沙班固体药物组合物的制备方法，其特征在于：利伐沙班、纤维素-乳糖、十二烷基硫酸钠和其他药学上可接受的辅料混合均匀，采用直接混合工艺压片或灌装胶囊而成。