CN103705520A - 一种利伐沙班固体组合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利伐沙班固体组合物的制备方法。将利伐沙班采用湿法粉碎的方法粉碎，同时制备成混悬溶液；将混悬溶液喷入其他辅料中制成合适的颗粒；在进一步制备成最小药用剂量单位。本发明有益效果：解决了采常规粉碎方法制备利伐沙班微粒时，粒径不能减小到5μm的问题，有利于增加利伐沙班制剂的溶出速率。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种利伐沙班固体组合物的制备方法。
背景技术
利伐沙班用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成。也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发的风险等。该药物由拜耳制药公司在2008 年在加拿大首次获得批准上市，标着这最广泛应用此类药品的一个里程碑。
利伐沙班属于难溶性药物，在水中的溶解度为5-7µg/ml。药物在体内的生物利用度受药物的溶解影响很大。因此，在其制剂制备中，往往采用微粉化的利伐沙班微粒，粒径控制在5μm以下。常规的减小颗粒尺寸的方法有机械法和喷雾干燥法。最常用的机械法是球磨粉碎和气流粉碎，经过二次粉碎减小到15μm时粒径不能再继续减小，上述工艺参照专利EP
2308472A1；而喷雾干燥法需要高热量的消耗，增加生产成本，并且不能将粒径控制到要求的5μm以下。
发明内容
本发明的目的是提供一种利伐沙班固体组合物的制备方法，保证利伐沙班API粒径D90小于5µm，有关物质与为微粉前几乎无变化的，使得利伐沙班制剂具有更快的溶出速率。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现：
一种利伐沙班固体组合物的制备方法，包括以下步骤：
1）将利伐沙班原料药（API）（未微粉化）、粘合剂、润湿剂加水混合均匀，得混悬溶液Ⅰ；
2）将混悬溶液Ⅰ进行湿法粉碎，得混悬溶液Ⅱ；
3）将混悬溶液Ⅱ采用喷入的方式加入到药物组合物的稀释剂中，并干燥制备成利伐沙班药物组合物的颗粒和粉末；以及
4）将颗粒和粉末制备成利伐沙班药用最小剂量单位。
进一步，所述粘合剂可以是聚维酮，西黄芪胶、卡波姆、羟丙甲纤维素、羟乙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或PEG6000，优选羟丙基纤维素和PEG6000。
湿法粉碎的方式可以采用胶体磨研磨的方式，也可以采用高速搅拌珠磨的方式进行研磨粉碎，其中高速搅拌珠磨的效率高，工业化生产方便，目前市面上能提供研发到生产的设备。用于湿法研磨的高速搅拌珠磨机如华尔保机械公司的DYNO
®-MILLECM-AP系列的纳米级精细研磨，具有更高流量和产能，对于高粘度物料尤为有效，并增进了接触部分的耐磨性，该系列有小至0.1mm的研磨珠。具有单/多通道或循环式生产工艺，连续不断的高效能实现了粒径的最窄化分布，研磨珠能产生有力的流体运动，从而保证了恒定而足够的能量输入。湿法研磨后利伐沙班粒径D90小于5µm。
采用一步制粒制备成的利伐沙班颗粒可以灌装成颗粒剂、胶囊剂，也可以压片，包衣制备成薄膜衣片。
本发明的有益效果为：解决了采常规粉碎方法制备利伐沙班微粒时，粒径不能减小到5µm的问题，有利于增加利伐沙班制剂的溶出速率。
具体实施方式
本发明通过下列实施例进一步更详细加以说明，然而，下述实施例并不是为了对本发明范围进行限制。
实施例1
本实施例的具体内容如下：
（1）将利伐沙班原料药（API）用气流磨粉碎，用马尔文激光粒度分析仪测定其粒度。
（2）将利伐沙班原料药用机械剪切粉碎，用马尔文激光粒度分析仪测定其粒度。
（3）将利伐沙班原料药与十二烷基硫酸钠、羟丙甲纤维素加水混合均匀，采用高速搅拌珠磨机进行粉碎，用马尔文激光粒度分析仪测定其粒度。
粒度测定结果见附表1。
附表1
| d（0.1） | d（0.5） | d（0.9） | |
| 气流磨粉碎 | 3.508 | 7.468 | 14.644 |
| 机械剪切粉碎 | 5.211 | 9.564 | 17.051 |
| 高速搅拌球磨机粉碎 | 0.53 | 1.62 | 4.17 |
实施例2
本实施例的采用气流粉碎利伐沙班API制备利伐沙班片，所述利伐沙班固体组合物由以下原料制成：利伐沙班API 10g，微晶纤维素 PH101 40g，一水乳糖27.9g，羟丙甲纤维素3g，交联羧甲基纤维素钠3g，十二烷基硫酸钠0.5g，硬脂酸镁0.6g。所述制备方法包括以下步骤：
1）将利伐沙班API（未微粉化）、HPMC
E5、十二烷基硫，酸钠加约50ml水混合均匀，得混悬溶液Ⅰ；
2）将混悬溶液Ⅰ高速搅拌珠磨机进行湿法研磨粉碎，得混悬溶液Ⅱ；
3）将微晶纤维素 PH101、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠加入流化床中，流化混合均匀；
4）将混悬溶液Ⅱ采用流化床喷入到步骤3）的组合物的稀释剂中，并干燥制备成利伐沙班药物组合物的颗粒Ⅰ；
5）将颗粒Ⅰ加入硬脂酸镁混合均匀，得颗粒Ⅱ；以及
6）颗粒Ⅱ压片，片重85mg，制成1000片。
实施例3
本实施例所述利伐沙班固体组合物配方同实施例2，API采用气流粉碎，并用高剪切湿法制粒的方式制备含利伐沙班组合物的颗粒。所述制备方法包括以下步骤：
A. 将利伐沙班API通过气流粉碎，得颗粒Ⅰ；
B. 将羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠制备成澄清水溶液，得溶液Ⅰ；
C. 将颗粒Ⅰ、微晶纤维素PH101、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠加入到高剪切湿法制粒机中，混合均匀，得颗粒Ⅱ；
D. 将溶液Ⅰ加入到颗粒Ⅱ，通过剪切的作用，制备得到含有利伐沙班固体组合物的颗粒Ⅲ
E. 将上述颗粒干燥得到颗粒Ⅳ；
F. 将颗粒Ⅳ加入硬脂酸镁混合均匀，得颗粒Ⅴ；
G. 颗粒Ⅴ压片、包衣。
对原研制剂、实施例2、实施例3的溶出曲线进行检测：
溶出方法：溶出方法：中国药典2010版附录，XC第二法，50转/min，pH4.5醋酸盐缓冲液+0.05%SDS混合液1000ml
溶出结果见结果见附表2。
附表2
| 时间（min） | 5 | 10 | 15 | 30 | 45 | 60 |
| 原研制剂 | 31.17 | 63.10 | 79.38 | 85.04 | 88.25 | 90.95 |
| 实施例2 | 30.15 | 62.47 | 78.53 | 86.17 | 89.39 | 92.03 |
| 实施例3 | 20.40 | 36.95 | 46.00 | 62.47 | 69.96 | 74.36 |
结论：采用实施例2的自制制剂1h溶出大于90%，说明能够完全溶出，且和原研制剂溶出具有相似性，f 2为93；采用实施例3的自制制剂1h溶出量不足80%，和原研制剂相比溶出明显偏慢，f 2为30。以上结果表明，采用高速搅拌珠磨法粉碎后的利伐沙班合并流化床一步制粒的制剂技术可以明显增加利伐沙班的溶出速率，是一个可以广泛应用并且适合产业化的生产技术。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种利伐沙班固体组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将利伐沙班原料药（未微粉化）、粘合剂、润湿剂加水混合均匀，得混悬溶液Ⅰ；
2）将混悬溶液Ⅰ进行湿法粉碎，得混悬溶液Ⅱ；
3）将混悬溶液Ⅱ采用喷入的方式加入到药物组合物的稀释剂中，并干燥制备成利伐沙班药物组合物的颗粒和粉末；以及
4）将颗粒和粉末制备成利伐沙班药用最小剂量单位。
2.根据权利要求1所述的利伐沙班固体组合物的制备方法，其特征在于：所述粘合剂是聚维酮，西黄芪胶、卡波姆、羟丙甲纤维素、羟乙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或PEG6000。
3.根据权利要求1所述的利伐沙班固体组合物的制备方法，其特征在于：所述粘合剂是羟丙基纤维素和PEG6000。
4.根据权利要求1所述的利伐沙班固体组合物的制备方法，其特征在于：所述湿法研磨粉碎采用胶体磨或高速搅拌珠磨的方式进行。
5.根据权利要求1所述的利伐沙班固体组合物的制备方法，其特征在于：湿法研磨后利伐沙班粒径D90小于5µm。
6.根据权利要求1所述的利伐沙班固体组合物的制备方法，其特征在于：利伐沙班药用最小剂量单位是片剂、胶囊或颗粒剂。
7.一种利伐沙班固体组合物的制备方法，其特征在于，所述利伐沙班固体组合物由以下原料制成：利伐沙班API（未微粉化）10g，微晶纤维素 PH101 40g，一水乳糖27.9g，羟丙甲纤维素3g，交联羧甲基纤维素钠3g，十二烷基硫酸钠0.5g，硬脂酸镁0.6g。
8.根据权利要求7所述的利伐沙班固体组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
1）将利伐沙班API（未微粉化）、HPMC E5、十二烷基硫，酸钠加约50ml水混合均匀，得混悬溶液Ⅰ；
2）将混悬溶液Ⅰ高速搅拌珠磨机进行湿法研磨粉碎，得混悬溶液Ⅱ，湿法研磨后利伐沙班粒径D90小于5µm；
3）将微晶纤维素 PH101、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠加入流化床中，流化混合均匀；
4）将混悬溶液Ⅱ采用流化床喷入到步骤3）的组合物中，并干燥制备成利伐沙班药物组合物的颗粒Ⅰ；
5）将颗粒Ⅰ加入硬脂酸镁混合均匀，得颗粒Ⅱ；以及
6）颗粒Ⅱ压片，片重85mg，制成1000片。
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