CN104224736A

CN104224736A - 一种辛伐他汀片的制备方法

Info

Publication number: CN104224736A
Application number: CN201310279169.0A
Authority: CN
Inventors: 秦雅英; 范宁; 张红梅; 董立财
Original assignee: HARBIN PHARMACEUTICAL GROUP SANJING PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HARBIN PHARMACEUTICAL GROUP SANJING PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2013-06-21
Filing date: 2013-06-21
Publication date: 2014-12-24

Abstract

本发明涉及一种辛伐他汀片的制备方法。辛伐他汀片是由辛伐他汀、酸性保护剂、抗氧剂、填充剂、崩解剂、润滑剂组成。本发明将辛伐他汀原料与乳糖按重量比为1：1-10低温超微粉碎，使粒径变小，增加比表面积，使原料由亲脂性转变为亲水性物质。并将上述混合物料与酸性保护剂、抗氧剂、处方量中余下的乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，采用湿法制粒，沸腾干燥，并控制半成品颗粒水分1-5%，制备辛伐他汀片。该处方工艺简单易控，所得制剂与其它制剂相比，含量均一性好、溶出速率高、吸收好、生物利用度高。本发明的辛伐他汀片制备工艺重现性好，产能大，质量稳定可控，可有效保证药品的有效性和患者用药的安全性。

Description

一种辛伐他汀片的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂的制备方法，具体地说是辛伐他汀片的制备方法。

背景技术

辛伐他汀为羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，临床作为血脂调节药。辛伐他汀本身无活性，其侧链结构有与羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)相似的部分，口服吸收后的水解产物在体内能竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平，由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。

辛伐他汀为白色或类白色的粉末，对光、热、水、氧等敏感，水溶性低，很大程度上影响了药物在体内的吸收,导致口服吸收差,生物利用度低,从而影响其临床疗效。辛伐他汀口服给药后，主要经过肝脏代谢，受肝首过作用效应的影响，其生物利用度大大减低，骨组织吸收会更少，远不能达到骨形成所需的剂量。同时，辛伐他汀制剂主药含量较少，一般在5-40mg/片，使得该产品的溶出度和含量均匀度指标都达不到较为理想的数值。因此，基于上述原因，本发明将辛伐他汀原料与乳糖按重量比为1：1-10低温超微粉碎，使粒径变小，增加比表面积，使原料由亲脂性转变为亲水性物质。并将上述混合物料与酸性保护剂、抗氧剂、处方量中余下的乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，采用湿法制粒，沸腾干燥，并控制半成品颗粒水分1-5%，制备辛伐他汀片。该方法规避辛伐他汀对光、热、水、氧等敏感问题和由于主成分小带来的含量均匀度不合格的弊端，采用此方法制备出的辛伐他汀片解决了该药溶出度低、含量均一性差、产品稳定性差等制剂工艺问题，提高了药物的生物利用度，增强了药物的疗效。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能提高药物的生物利用度，增强药物的疗效的辛伐他汀片的制备方法。

本发明的目的是这样实现的：

（1）原料的重量百分比组成为辛伐他汀2-10%、酸性保护剂2-3%、抗氧剂0.05-2%、乳糖60-90%、微晶纤维素4-8%、交联羧甲基纤维素钠2-5%和硬脂酸镁0.5-1.5%；

（2）将辛伐他汀原料与乳糖按重量比为1：1-10低温超微粉碎成直径小于10μm的微粉，备用；

（3）将上述微粉后的混合物料与酸性保护剂、抗氧剂、处方量中余下的乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，置于湿法混合制粒机中，加入适量水，湿混造粒，60℃以下沸腾干燥，控制颗粒水分1-5%；

（4）将辛伐他汀颗粒整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片。

本发明中乳糖为填充剂、交联羧甲基纤维素钠与微晶纤维素为崩解剂、硬脂酸镁为润滑剂。本品处方中的酸性保护剂为抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸中的一种或几种。本品处方中的抗氧剂为叔丁基茴香醚、丁羟基茴香醚、叔丁基甲基苯酚中的一种或几种。

本发明采用此优化处方工艺生产，其特点为：采用低温超微粉碎辛伐他汀和乳糖，使辛伐他汀在很短时间内粉碎成粒径均匀的超微粉体，由于是在低温、瞬间、干燥、密闭的环境下进行的，于是避免辛伐他汀原料对光、热、水、氧等敏感问题的弊端。同时，将上述混合物料与酸性保护剂、抗氧剂、处方量中余下的乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，采用湿法制粒，沸腾干燥，并控制半成品颗粒水分1-5%，制备辛伐他汀片。采用处方中加入酸性保护剂、抗氧剂，提高辛伐他汀的稳定性。低温超微粉碎的应用，使物料分散均匀，颗粒粒径分布理想，避免由于辛伐他汀溶解度低、主药成分过小导致含量和均匀度不合格的弊端。因此，辛伐他汀片在高速压片时片重波动较小，成品含量、均匀度都有所提高。

本发明将辛伐他汀原料与乳糖按重量比为1：1-10低温超微粉碎，使粒径变小，增加比表面积，使原料由亲脂性转变为亲水性物质。并将上述混合物料与酸性保护剂、抗氧剂、处方量中余下的乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，采用湿法制粒，沸腾干燥，并控制半成品颗粒水分1-5%，制备辛伐他汀片。与现有的技术相比，其特点如下：

1、采用低温超微粉碎技术，将辛伐他汀原料与乳糖按重量比为1：1-10低温超微粉碎，将辛伐他汀粉碎成直径小于10μm的微粉，比表面积大大增加，溶出速率和在体内的相对吸收量会大大增加，解决了该药均一性差、溶出度低等制剂工艺问题，提高了药物的生物利用度，增强了药物的疗效。

2、由于辛伐他汀在光、热、水等因素存在下稳定性下降，本品在处方中加入酸性保护剂、抗氧剂，处方中加入酸性保护剂可使辛伐他汀片保持在弱酸性的制剂环境下，使本品的稳定性提高；处方中加入抗氧剂可防止本品在贮藏过程中保持相对稳定的状态，使本品在效期内的贮藏过程中保持含量稳定。

3、本品采用湿法制粒，沸腾干燥，并控制半成品颗粒水分1-5%，可使辛伐他汀片成品水分含量达到低水平，提高了辛伐他汀片的稳定性。由于辛伐他汀原料含有一个内酯结构，易水解，故在产品的生产工艺过程中，控制半成品颗粒水分1-5%，可使其水解反应的可能大大降低。故本品控制半成品颗粒水分1-5%，解决了辛伐他汀片在贮藏过程中含量下降的问题，保证了药物在效期内的疗效。

3、辛伐他汀片的处方工艺研究：通过采用混料均匀设计法等处方工艺研究试验优化了处方中的填充剂、崩解剂、润滑剂及其用量，确定了最佳处方工艺。

本发明将辛伐他汀原料与乳糖按重量比为1：1-10低温超微粉碎，使粒径变小，增加比表面积，使原料由亲脂性转变为亲水性物质。并将上述混合物料与酸性保护剂、抗氧剂、处方量中余下的乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，采用湿法制粒，沸腾干燥，并控制半成品颗粒水分1-5%，制备辛伐他汀片实验结果表明，该制剂体外溶出速率高、吸收好、生物利用度高，溶出度、含量和含量均匀度均符合质量标准的规定。

具体实施方式

下面举例对本发明做更详细地描述：

实施方式一：

原料配比：

制备方法：

1、将辛伐他汀原料与乳糖按重量比为1：5低温超微粉碎成直径小于10μm的微粉，备用；

2、将上述微粉后的混合物料与酸性保护剂（柠檬酸）、抗氧剂（叔丁基茴香醚）、处方量中余下的乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，置于湿法混合制粒机中，加入适量水，湿混造粒，60℃以下沸腾干燥，控制颗粒水分1-5%；

3、将辛伐他汀颗粒整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压制成1000片。

实施方式二：

原料配比：

制备方法同具体实施方式一。

实施方式三：

原料配比：

制备方法同具体实施方式一。

三个实施例制备的辛伐他汀片及市售辛伐他汀片，体外试验特征为：

	含量(%)	含量均匀度	溶出度(%)
				质量标准	90.0-110.0	≤15.0	≥80
实施例1	100.30	5.94	97.87
				实施例2	99.40	5.22	94.98
实施例3	101.54	4.58	99.69

Claims

1.一种辛伐他汀片的制备方法，其特征是：

2.如权利要求1所述的辛伐他汀片的制备方法，其特征是：所述的酸性保护剂为抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸中的一种或几种。

3.如权利要求2所述的辛伐他汀片的制备方法，其特征是：所述的抗氧剂为叔丁基茴香醚、丁羟基茴香醚、叔丁基甲基苯酚的一种或几种。