CN103006602B - 一种快速溶出的阿托伐他汀钙片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种快速溶出的阿托伐他汀钙片及其制备方法。该阿托伐他汀钙片剂不含有表面活性剂，不含有碱性材料，工艺简单，能在胃中快速溶出，从而提高了患者用药的顺应性和治疗效果。

Description

一种快速溶出的阿托伐他汀钙片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，涉及一种快速溶出的阿托伐他汀钙片及其制备方法。

背景技术

阿托伐他汀是一种新型的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，具有同时降低血清胆固醇和三酰甘油作用，降脂作用高于其他HMG-CoA还原酶抑制剂。阿托伐他汀通过抑制肝脏内的HMG-CoA还原酶及胆固醇的生物合成，从而降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白浓度，并通过增加细胞表面的肝脏LDL受体以增强LDL-C的摄取和代谢，减少LDL-C的合成及其微粒数，从而降低LDL-C和TC，并有降低TG的作用，HDL-C也有轻度升高。

阿托伐他汀钙的结构式为：

阿托伐他汀钙的临床疗效确切、效果显著，然而该药极微溶于水，而且稳定性差，对湿、热、光和酸性环境都高度敏感，尤其在酸性环境下，会降解成相应的内酯，降低药理活性，经检测，市售品(立普妥，批号031610K，辉瑞制药)在pH1.2盐酸介质中10min溶出度大概在36％左右，如何提高药物在酸性介质中溶出度一直困扰着药剂学人员。

CN1630510A公开了一种工艺，采用湿法制粒技术，在处方中加入碳酸钙作为稳定剂，以保证药物处于碱性环境中，避免药物降解，但是大量的碳酸钙会与胃酸反应，导致便秘、胃肠胀气、消化不良等不良反应。

CN1911209A公开了一种快速崩解的阿托伐他汀钙片及其制备方法，采用湿法制粒制备阿托伐他汀钙片，配方中加入大量崩解剂。但是大量崩解剂带来的问题是容易吸潮，从而导致阿托伐他汀钙的降解。

CN102309462A提供一种阿托伐他汀钙片剂，采用干法二次制粒技术，工艺较为复杂。

CN1911209A采用高效崩解剂与一定量的十二烷基硫酸钠制成快速崩解片，提高体外溶出度，但是表面活性剂的加入会带来胃肠道刺激。

CN101791297B公开一种制剂技术，制备阿托伐他汀钙无味微囊，但工艺复杂，且溶出不快。

CN102138910A采用直接压片技术，将阿托伐他汀钙、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、硬脂酸镁混匀，压片即得。但在酸中30min仅溶出60％，未能完全快速溶出。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明意在提供一种不含有表面活性剂，不含有碱性材料，工艺简单，能在胃中快速溶出的阿托伐他汀钙片剂，从提高了患者用药的顺应性和治疗效果。

为了实现本发明的目的，发明人创造性地提出了如下技术方案：

一种快速溶出的阿托伐他汀钙片，由载药小丸和药用辅料直接压片制备而成；所述载药小丸按如下方法制备而得：将阿托伐他汀钙溶解在甲醇中，加入崩解剂分散均匀，研细，控制混悬液的粒度D90＜20微米，将此混恳液在流化床中喷雾到药用小丸上包衣得载药小丸。

所述的阿托伐他汀钙片，其中阿托伐他汀钙和崩解剂的重量比为1∶0.3-3。

所述的阿托伐他汀钙片，其中阿托伐他汀钙和崩解剂的重量比为1∶0.5-1.5。

所述的阿托伐他汀钙片，其中崩解剂选自如下的一种或两种以上：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素；所述的崩解剂优选为交联聚维酮。

所述的阿托伐他汀钙片，其中所述的药用辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂；其中填充剂和崩解剂的比例为1∶0.01-0.7；优选填充剂和崩解剂的比例为1∶0.01-0.03。

所述的阿托伐他汀钙片，其中所述的药用小丸为乳糖小丸或/和甘露醇小丸。

所述的阿托伐他汀钙片，其中所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇和淀粉中的一种或几种，优选为微晶纤维素。

所述的阿托伐他汀钙片，其中所述的崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和羟丙基纤维素中的一种或几种，优选为交联聚维酮。

所述的阿托伐他汀钙片，其中所述的润滑剂剂为硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的一种或几种，优选为硬脂酸镁。

一种上述阿托伐他汀钙片的制备方法，包含如下步骤：

(1)将阿托伐他汀钙溶解在甲醇中，加入崩解剂分散均匀，研细，控制混悬液的粒度D90＜20微米；

(2)将步骤(1)所得混悬液在流化床中喷雾到药用小丸上包衣得载药小丸；

(3)将步骤(2)所得载药小丸和药用辅料混合均匀，直接压片而成。

与现有技术相比，本发明将阿托伐他汀钙原料包衣在小丸外层，将药物均匀分布在小丸表面，大大提高了药物的比表面积，并含有崩解剂，可以将原料迅速释放。通过试验研究发现，本发明制备的阿托伐他汀钙片在pH1.2酸性介质中，10分钟药物溶出度大于90％；考虑到阿托伐他汀钙在甲醇中易溶，在乙醇中微溶，水中极微溶，本发明选择将阿托伐他汀钙溶解在甲醇中，最大限度减少有机溶剂的使用量，同时降低了在混悬液研磨过程中因原料而导致的粘度增加，保证包衣过程顺利进行；另外，本发明的阿托伐他汀钙片剂，未加入任何表面活性剂，增加了药物安全性，且制备过程比较简单，操作方便，适合工业化大生产。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

(1)阿托伐他汀钙        1份

   甲醇                10份

   交联聚维酮          0.3份

(2)乳糖小丸            20份

(3)微晶纤维素          50份

   交联聚维酮          0.5份

   硬脂酸镁            1份

制备工艺：

阿托伐他汀钙原料溶解在甲醇中，加入交联聚维酮，球磨机研磨，控制混悬液粒径d90＜20μm。然后在流化床中进行包衣，将混悬液包在乳糖小丸外层，包衣结束后再与微晶纤维素和交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

实施例2

(1)阿托伐他汀钙        1份

   甲醇                10份

   交联聚维酮          3份

(2)乳糖小丸            20份

(3)微晶纤维素          50份

   交联聚维酮          3.5份

   硬脂酸镁            1份

制备工艺：

阿托伐他汀钙原料溶解在甲醇中，加入交联聚维酮，球磨机研磨，控制混悬液粒径d90＜20μm。然后在流化床中进行包衣，将混悬液包在乳糖小丸外层，包衣结束后再与微晶纤维素和交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

实施例3

(1)阿托伐他汀钙        1份

   甲醇                10份

   羧甲基淀粉钠        0.3份

(2)甘露醇小丸          20份

(3)微晶纤维素          50份

   交联聚维酮          0.5份

   硬脂酸镁            1份

制备工艺：

阿托伐他汀钙原料溶解在甲醇中，加入交联聚维酮，球磨机研磨，控制混悬液粒径d90＜20μm。然后在流化床中进行包衣，将混悬液包在甘露醇小丸外层，包衣结束后再与微晶纤维素和交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

实施例4

(1)阿托伐他汀钙      1份

   甲醇              10份

   交联聚维酮        0.3份

(2)乳糖小丸          20份

(3)乳糖              60份

   交联聚维酮        1份

   硬脂酸镁          1份

制备工艺：

阿托伐他汀钙原料溶解在甲醇中，加入交联聚维酮，球磨机研磨，控制混悬液粒径d90＜20μm。然后在流化床中进行包衣，将混悬液包在乳糖小丸外层，包衣结束后再与微晶纤维素和交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

实施例5

(1)阿托伐他汀钙      1份

   甲醇              10份

   交联聚维酮        1份

(2)甘露醇小丸        25份

(3)微晶纤维素        50份

   交联聚维酮        1份

   硬脂酸镁          1份

制备工艺：

阿托伐他汀钙原料溶解在甲醇中，加入交联聚维酮，球磨机研磨，控制混悬液粒径d90＜20μm。然后在流化床中进行包衣，将混悬液包在甘露醇小丸外层，包衣结束后再与微晶纤维素和交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

对比实施例1

制备工艺：

原辅料均过100目筛，混合均匀，压片即得。

对比实施例2

(1)阿托伐他汀钙      1份

   甲醇              10份

   交联聚维酮         0.1份

(2)甘露醇小丸         25份

(3)微晶纤维素         50份

   交联聚维酮         1份

   硬脂酸镁           1份

制备工艺：

阿托伐他汀钙原料溶解在甲醇中，加入交联聚维酮，球磨机研磨，控制混悬液粒径d90＜20μm。然后在流化床中进行包衣，将混悬液包在甘露醇小丸外层，包衣结束后再与微晶纤维素和交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

对比实施例3

(1)阿托伐他汀钙      1份

   甲醇              10份

   交联聚维酮        1份

(2)甘露醇小丸        25份

(3)微晶纤维素        50份

   便脂酸镁          1份

制备工艺：

阿托伐他汀钙原料溶解在甲醇中，加入交联聚维酮，球磨机研磨，控制混悬液粒径d90＜20μm。然后在流化床中进行包衣，将混悬液包在甘露醇小丸外层，包衣结束后再与微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

对比实施例4

(1)阿托伐他汀钙        1份

   甲醇                10份

   交联聚维酮          1份

(2)甘露醇小丸          25份

(3)微晶纤维素          50份

   交联聚维酮          1份

   硬脂酸镁            1份

制备工艺：

阿托伐他汀钙原料溶解在甲醇中，加入交联聚维酮，球磨机研磨，控制混悬液粒径d90＜100μm。然后在流化床中进行包衣，将混悬液包在甘露醇小丸外层，包衣结束后再与微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

对比实施例5

(1)阿托伐他汀钙            1份

   水                      10份

   交联聚维酮            1份

(2)甘露醇小丸            25份

(3)微晶纤维素            50份

   交联聚维酮            1份

   硬脂酸镁              1份

制备工艺：

阿托伐他汀钙原料溶解在甲醇中，加入交联聚维酮，球磨机研磨，控制混悬液粒径d90＜20μm。然后在流化床中进行包衣，将混悬液包在甘露醇小丸外层，包衣结束后再与微晶纤维素和交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

验证实施例：

照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)测定，取本发明实施例制备的片剂，以pH1.2的盐酸溶液900ml为溶剂，转速75转/分钟，依法操作；另精密量取阿托伐他汀钙对照品约25mg，置25ml量瓶中，加乙腈适量超声使溶解，作为对照品溶液。照紫外分光光度法，在241nm处测定吸光度，计算溶出度。市售品为立普妥，批号031610K。

表1：实施例在pH1.2的盐酸中的溶出度

从表1中可知：本发明实施例1-5在10min基本完全溶出；对比实施例2，小丸包衣时交联聚维酮含量偏低，造成溶出慢；对比实施3，小丸压片时未加入崩解剂，导致片子崩解慢，从而造成药物溶出慢；对比实施4尽管与实施例采用相同工艺，但是由于混悬液粒径大，包衣过程中药物未能充分分布在崩解剂表面，也造成溶出偏慢；对比实施例5换用水作为溶剂，结果因交联聚维酮吸水膨胀导致混悬液粘度大，包衣过程难以实现。

Claims (2)

1.一种快速溶出的阿托伐他汀钙片，其特征在于：由载药小丸和药用辅料直接压片制备而成；所述载药小丸按如下方法制备而得：将阿托伐他汀钙溶解在甲醇中，加入崩解剂分散均匀，研细，控制混悬液的粒度D90＜20微米，将此混悬液在流化床中喷雾到药用小丸上包衣得载药小丸；所述阿托伐他汀钙片的处方为：

或者所述阿托伐他汀钙片的处方为：

或者所述阿托伐他汀钙片的处方为：

或者所述阿托伐他汀钙片的处方为：

或者所述阿托伐他汀钙片的处方为：

2.一种根据权利要求1所述阿托伐他汀钙片的制备方法，其特征在于包含如下步骤：

(1)将阿托伐他汀钙溶解在甲醇中，加入崩解剂分散均匀，研细，控制混悬液的粒度D90＜20微米；

(2)将步骤(1)所得混悬液在流化床中喷雾到药用小丸上包衣得载药小丸；

(3)将步骤(2)所得载药小丸和药用辅料混合均匀，直接压片而成。