CN103877051B - 一种依折麦布片的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种依折麦布片的制备方法，由如下方法制备：(1)羟丙基纤维素和依折麦布溶解在乙醇中，载体材料甘露醇溶解在水溶液中；(2)设定超临界二氧化碳流体压力为10-50MPa，温度为35-60℃，将超临界二氧化碳流体和上述两种溶液分别通入一同轴三通道喷嘴，利用超临界二氧化碳流体的抗溶剂效果，得到含依折麦布、羟丙基纤维素和甘露醇的超细颗粒混粉；(3)将超细颗粒混粉和药学上可接受的辅料直接压片而成。应用本发明的方法可以将依折麦快速溶出，依折麦布片剂5min溶出度可以达到95％，且未添加表面活性剂。

Description

一种依折麦布片的制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，涉及一种依折麦布片的制备方法。

背景技术

依折麦布化学名为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮，具有以下化学结构：

依折麦布是白色晶体粉末，在乙醇、甲醇和丙酮中易溶，在水中几乎不溶，依折麦布熔点约163℃，在室温下稳定。依折麦布临床主要用于原发性高胆固醇血症，本品作为饮食控制以外的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂如他汀类联合应用于治疗高胆固醇血症，可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)，或者作为其他降脂治疗的辅助疗法(如LDL-C血浆分离置换法)，亦可以在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。

依折麦布不溶于水，当经口服使用依折麦布的固体剂型时，该药物必须溶于胃液中，才能被吸收发挥疗效。压制的固体口服剂型，如片剂等常见的制剂常常因为其溶解速率限制了它的生物利用度，从而影响了药物的疗效。减小粒度为本领域常用的增加溶解度的方法之一，事实上减小粒度改进溶解性的方法已经被用于依折麦布。然而，减小粒度并不能有效地使依折麦布的溶解率提高达到令人满意的范围。所以如何将粒度进行进一步的改进，从而提高制剂的溶解度，增高生物利用度，成为在依折麦布研究中的一项迫切的需求。

CN103655481A提供了一种依折麦布的口服制剂制备方法。采用球磨固体分散技术，将依折麦布与药学上可接受的辅料制备成固体口服制剂。提高了制剂的溶出度。但是将药物与球磨材料研磨，球磨材料可能会被带入到药物球磨细粉中，患者用药时带来安全担忧。这也是球磨技术公认的一个潜在隐患。

CN103655453A涉及一种依折麦布药物组合物的制备方法。包括以下步骤：1)将依折麦布混悬于适当的溶剂中，制备成均一的依折麦布微米级混悬溶液；2)将混悬溶液采用喷雾的方式加入到药物组合物的稀释剂中，并干燥制备成依折麦布药物组合物的颗粒和粉末；3)将颗粒和粉末制备成依折麦布药用最小剂量单位首先将药物制备成微米级混悬溶液，采用一步制粒的方式进行制粒，将药物加入到稀释剂中，最后制备成最小药用剂量单位。15min中溶出仅95％，仍未完全溶出。

CN102292072A公开了用药物微粒包衣载体的方法。包衣载体可以在单步方法中获得，此方法需要从包含API的溶液微滴中蒸发溶剂来获得干微粒，然后将其包衣在载体上。但需要特殊的生产设备，产业化较为困难，并且不能快速完全的溶出。

美国专利US2010234342A1中公开了将依折麦布与水溶性辅料共研磨以达到d(0.5)小于2μm、d(0.9)小于4.5μm，而美国专利US2007/0275075A1中公开的共研磨制得的d(0.5)小于5μm、d(0.9)小于20μm；难溶性药物的微粉化具有溶解度提高、溶出速率加快等很多优点。但是，直接微粉化药物具有一个共同的缺点：微粉化物非常容易团聚，常常使其不能充分显示微粉化的优越性。固体分散体技术可提高依折麦布的溶出速度和生物利用度，但该制备方法却不令人十分满意，因为固体分散体久置易老化，并且需要采用大量的载体和一些其它药用辅料，导致制剂的体积过大，不易为患者所接受。

现有技术中，均未能提供一种可以快速溶出依折麦布片的生产工艺。

发明内容

发明人为解决上述问题，进行了大量创造性实验，提供了一种依折麦布片的制备方法。

具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：

(1)羟丙基纤维素和依折麦布溶解在乙醇中，载体材料甘露醇溶解在水溶液中；

(2)设定超临界二氧化碳流体压力为10-50MPa，温度为35-60℃，将超临界二氧化碳流体和上述两种溶液分别通入一同轴三通道喷嘴，利用超临界二氧化碳流体的抗溶剂效果，得到含依折麦布、羟丙基纤维素和甘露醇的超细颗粒混粉；

(3)将超细颗粒混粉和药学上可接受的辅料直接压片而成。

所述依折麦布和羟丙基纤维素的重量比为1:3-7。

所述优选地依折麦布和羟丙基纤维素的重量比为1:5。

所述以重量比计，依折麦布和羟丙基纤维素：甘露醇＝1:3-5。

所述以重量比计，优选地依折麦布和羟丙基纤维素：甘露醇＝1:4。

所述药学上可接受的辅料为崩解剂、填充剂、润滑剂。

所述药学上可接受的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

所述药学上可接受的填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、糊精中的一种或多种。

所述药学上可接受的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。

本发明创造性的集成应用以下技术：超临界流体抗溶剂法制备超细颗粒；药物与羟丙基纤维素制备成固体分散体；固体分散体包覆在亲水性辅料甘露醇表面。本发明取得了意想不到的效果，所得到的依折麦布片剂5min溶出可以达到95％。

具体实施方式

以下实施例只是用来说明本发明，并不是用来限制本发明的保护范围。凡依据本发明的技术实质对以下实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围。

实施例1

制备工艺：

(1)处方量称取羟丙基纤维素和依折麦布，溶解在乙醇中，处方量称取甘露醇溶解在水中；

(2)设定超临界二氧化碳流体压力为10MPa，温度为35℃，将超临界二氧化碳流体和上述两种溶液分别通入一同轴三通道喷嘴，利用超临界二氧化碳流体的抗溶剂效果，得到含依折麦布、羟丙基纤维素和甘露醇的超细颗粒混粉；

(3)将超细颗粒混粉和微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，直接压片而成。

实施例2

制备工艺：

(1)处方量称取羟丙基纤维素和依折麦布，溶解在乙醇中，处方量称取甘露醇溶解在水中；

(2)设定超临界二氧化碳流体压力为50MPa，温度为60℃，将超临界二氧化碳流体和上述两种溶液分别通入一同轴三通道喷嘴，利用超临界二氧化碳流体的抗溶剂效果，得到含依折麦布、羟丙基纤维素和甘露醇的超细颗粒混粉；

(3)将超细颗粒混粉和微晶纤维素、淀粉、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、硬脂酸锌混合均匀，直接压片而成。

实施例3

制备工艺：

(1)处方量称取羟丙基纤维素和依折麦布，溶解在乙醇中，处方量称取甘露醇溶解在水中；

(2)设定超临界二氧化碳流体压力为30MPa，温度为50℃，将超临界二氧化碳流体和上述两种溶液分别通入一同轴三通道喷嘴，利用超临界二氧化碳流体的抗溶剂效果，得到含依折麦布、羟丙基纤维素和甘露醇的超细颗粒混粉；

(3)将超细颗粒混粉和微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，直接压片而成。

对比实施例1

制备工艺：

依折麦布微粉化处理，D90＝6.8微米；处方量称取羟丙基纤维素、依折麦布、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，直接压片而成。

对比实施例2

制备工艺：

(1)处方量称取羟丙基纤维素和依折麦布，溶解在乙醇中；

(2)设定超临界二氧化碳流体压力为30MPa，温度为50℃，将超临界二氧化碳流体和上述溶液分别通入一同轴三通道喷嘴，利用超临界二氧化碳流体的抗溶剂效果，得到含依折麦布、羟丙基纤维素的超细颗粒混粉；

(3)将超细颗粒混粉和甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，直接压片而成。

对比实施例3

制备工艺：

将1g聚乙烯吡咯烷酮k30溶于纯水中，制得5％聚乙烯吡咯烷酮k30水溶液；

将10g依折麦布、78g乳糖、1.8g十二烷基硫酸钠，充分混合后，加入5％聚乙烯吡咯烷酮k30水溶液混合均匀，混合机速度为30转/分钟，混合时间为15分钟，30目制粒，60℃干燥，干燥颗粒过30目筛网整粒。

颗粒于球磨机中球磨10分钟，转速350转/分钟，球磨粉过50目筛；

将5g微晶纤维素和2g交联羧甲基纤维素钠加入到球磨粉中，充分混合。

在混合粉中加入5％聚乙烯吡咯烷酮k30水溶液，混合均匀，混合机速度为30转/分钟，混合时间为15分钟，30目筛网制粒，60℃干燥，颗粒过30目筛网整粒。

将得到的颗粒与2g交联羧甲基纤维素钠、1g硬脂酸镁混合均匀，混合机速度为10转/分钟，混合时间为20分钟，压片。

验证实施例

溶出度测定：照中国药典2010年版二部附录项下测定，桨法，转速为以50转/分钟，溶出介质为900ml含有0.45％十二烷基硫酸钠的的醋酸盐缓冲液中，用UV检测器在234nm下检测，15min溶出限度为80％。

实施例测定结果

从表中可知，本发明实施例1-3，药物溶出迅速，5min完全溶出；对比实施例1，仅采用微粉化技术，药物溶出慢；对比实施例2，未将分散体包覆在甘露醇表面，溶出慢；对比实施例3，球磨技术，药物溶出慢。

Claims (9)

1.一种依折麦布片的制备方法，其特征在于，由如下方法制备：

(1)羟丙基纤维素和依折麦布溶解在乙醇中，载体材料甘露醇溶解在水溶液中；

(2)设定超临界二氧化碳流体压力为10-50MPa，温度为35-60℃，将超临界二氧化碳流体和上述两种溶液分别通入一同轴三通道喷嘴，利用超临界二氧化碳流体的抗溶剂效果，得到含依折麦布、羟丙基纤维素和甘露醇的超细颗粒混粉；

(3)将超细颗粒混粉和药学上可接受的辅料直接压片而成。

2.如权利要求1所述的一种依折麦布片的制备方法，其特征在于，依折麦布和羟丙基纤维素的重量比为1:3-7。

3.如权利要求1所述的一种依折麦布片的制备方法，其特征在于，优选地依折麦布和羟丙基纤维素的重量比为1:5。

4.如权利要求1所述的一种依折麦布片的制备方法，其特征在于，以重量比计，依折麦布和羟丙基纤维素：甘露醇＝1:3-5。

5.如权利要求1所述的一种依折麦布片的制备方法，其特征在于，以重量比计，优选地依折麦布和羟丙基纤维素：甘露醇＝1:4。

6.如权利要求1所述的一种依折麦布片的制备方法，其特征在于，药学上可接受的辅料为崩解剂、填充剂、润滑剂。

7.如权利要求6所述的一种依折麦布片的制备方法，其特征在于，药学上可接受的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

8.如权利要求6所述的一种依折麦布片的制备方法，其特征在于，药学上可接受的填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、糊精中的一种或多种。

9.如权利要求6所述的一种依折麦布片的制备方法，其特征在于，药学上可接受的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。