CN105030705B

CN105030705B - 一种抗癌药物盐酸厄洛替尼片剂及其制备方法

Info

Publication number: CN105030705B
Application number: CN201510369749.8A
Authority: CN
Inventors: 林秋菊; 程鑫; 李文慧; 马学真
Original assignee: Qingdao Tumour Hospital
Current assignee: Qingdao Tumour Hospital
Priority date: 2015-06-29
Filing date: 2015-06-29
Publication date: 2018-02-13
Anticipated expiration: 2035-06-29
Also published as: CN105030705A

Abstract

本发明公开了抗癌药物盐酸厄洛替尼片剂及其制备方法，该制剂由原辅料制备而成，所述的辅料包含波拉克林钾、介孔二氧化硅；制备方法为：(1)将粘合剂加入酸性溶液中溶解，加入盐酸厄洛替尼搅匀并研磨，备用；(2)称取波拉克林钾、介孔二氧化硅及稀释剂加入流化床中混匀，随后喷入步骤(1)制备的混合液，制粒，干燥，整粒；(3)将干颗粒与润滑剂混匀压片。本发明制剂具有溶出快、溶出稳定性好、制备工艺简单的优点。

Description

一种抗癌药物盐酸厄洛替尼片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种抗癌药物制剂，尤其涉及一种含有盐酸厄洛替尼的片剂及其制备方法。

背景技术

盐酸厄洛替尼(Erlotinib Hydrochloride)是由OSI制药、Genentech和瑞士罗氏公司共同开发的新型小分子靶向抗肿瘤药物。盐酸厄洛替尼是表皮生长因子受体(EGFR)/人表皮生长因子受体I(也称为HER1)的酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制细胞内的EGFR磷酸化，EGFR通常表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面，其已被美国和欧盟批准用于至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的二三线治疗和胰腺癌的一线治疗。盐酸厄洛替尼用于头颈部肿瘤、结直肠癌、卵巢癌、肝癌(III期)，乳腺癌、食管癌、肾癌、脑癌、胆管癌、鳞状细胞癌(II期)等治疗的临床研究正在进行中。盐酸厄洛替尼于2004年首次在美国上市，现已在全球30多个国家上市。

盐酸厄洛替尼极微溶于水，微溶于甲醇，几乎不溶于乙腈、丙酮、乙酸乙酯和正己烷。按生物药剂学分类标准，盐酸厄洛替尼属于Ⅱ类，即高渗透、低溶解型药物，药物的体外溶出是影响制剂生物利用度的关键因素，因此增加药物溶解度、改善药物溶出尤为重要。另外，盐酸厄洛替尼稳定性较差，尤其对湿、热稳定性较差，而且采用湿法制粒工艺制备的片剂难以崩解，因此现有技术中常采用将药物微粉化，然后用干法制粒的工艺进行片剂的制备。然而，药物微粉化后易于重新聚集，影响混合均匀性；增加生产成本；粉尘较大，且为剧毒药物，不利于劳动保护。干法制粒工艺效率较低，制备的颗粒不均匀，颗粒流动性差，且物料经两次压制后会进一步降低药物的溶出。

CN103784411A公开了一种盐酸厄洛替尼药用组合物及其制备方法，将原料药以分散介质聚乙二醇形成固体分散体，再配以填充剂、崩解剂和润滑剂，采用药学上可接受的制备方法制粒、压片或者装入胶囊。该发明一定程度上提高了药物的溶出度，但由于制剂规格较大，制备固体分散体后制备的片剂较大，不易于服用；采用熔融法制备固体分散体影响了制剂的稳定性；聚乙二醇熔点较低，压片过程中易出现粘冲现象；聚乙二醇含水量较高，导致制剂存储过程中有关物质增加较快。

CN103110597A公开了一种盐酸厄洛替尼片，含有HLB值在10至20之间的表面活性剂作为增溶剂，能有效促进药物溶出，但表面活性剂的使用会增加胃肠道的刺激性。

CN103705477A公开了一种盐酸厄洛替尼片，含有占处方总重量2～12％的二氧化硅，能促进溶出。但大量使用二氧化硅，制剂易于吸湿，影响的稳定性。

CN104288114A公开了一种不含表面活性剂的盐酸厄洛替尼药物组合物，剔除了十二烷基硫酸钠在组方中的使用，采用将甘露醇、一水乳糖和盐酸厄洛替尼混合均匀过60目筛，进行微粉化，并控制混合物料的粒度分D₁₀＝0.1-5μm，D₅₀＝1-15μm，D₉₀＜30μm。为了得到较小的粒度，工业上通常以气流粉碎的方式实现，这会明显的增加药品的生产成本，同时增加了药物的暴露几率，由于盐酸厄洛替尼是抗肿瘤药物，具有较大的毒副作用，这会对生产工人的身体健康产生不利影响。同时极细的药物微粒也会对工业生产造成困难，例如更大的静电或更多的粉尘飞扬，也会造成混合效率差等不利影响。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种溶出度高、稳定性好、制备方法简单的盐酸厄洛替尼片剂。

需要说明的是，为了避免胃肠道副作用及保证安全生产，本发明的盐酸厄洛替尼片剂处方中不加入表面活性剂，也不将药物进行微粉化处理，即可保证药物较高的溶出度；同时采用常规的湿法制粒工艺，即可保证药物的稳定性。

为此，发明人需要解决了以下三个方面的问题：①湿法制粒过程中药物的稳定性问题；②湿法制粒工艺导致片剂崩解变慢的问题；③盐酸厄洛替尼的增溶问题。

在试验研究中发现，液体状态下，盐酸厄洛替尼在酸性条件下稳定性较好，采用酸性溶液制粒，制粒及干燥过程不影响药物的稳定性。但制剂中含有大量的酸性辅料，会增加胃肠的刺激性，具有副作用。经过大量实验，发明人选用可挥发性的盐酸溶液制粒，即可保证制粒干燥过程中的稳定性，又不会在制剂中带来酸性辅料而增加副作用。进一步地，发明人确定选用pH1.8-2.5的盐酸溶液作为制粒溶液。

试验还发现，盐酸厄洛替尼湿法制粒后片剂崩解变慢原因在于：原料规格较大，制剂中含药量较高，制粒后原料变得非常致密，不利于水分渗入片芯，不利于崩解剂发挥作用所致。增加辅料的用量可改善药物的崩解问题，但片重较大不利于患者服用，且增加生产成本，因此，现有技术中均选择干法制粒工艺。发明人经大量试验意外发现，当处方中选用波拉克林钾作崩解剂并辅以一定量的介孔二氧化硅时，可以在较小的片重下解决湿法制粒崩解变慢的问题。进一步地，发明人确定了波拉克林钾及介孔二氧化硅的用量。

盐酸厄洛替尼的粒径对药物的溶出影响较为明显，但干法微粉化药物有许多不利因素。将原料与粘合剂溶于盐酸溶液中，采用胶体磨进行研磨，可较好地减小药物粒度，同时避免干法微粉化过程中粉尘飞扬、药物再聚集、混合均匀性差等问题。

最终，通过大量的试验研究并不懈探索，实现本发明目的的技术方案概况如下：

一种抗癌药物盐酸厄洛替尼片剂，由原辅料制备而成，其所述的辅料包含波拉克林钾、介孔二氧化硅。优选地，介孔二氧化硅的孔径为2-50nm。

优选地，如上所述的盐酸厄洛替尼片剂，其中的辅料包含波拉克林钾、介孔二氧化硅、稀释剂、粘合剂、润滑剂。

进一步优选地，如上所述的盐酸厄洛替尼片剂，其由如下质量百分比的原辅料组成：

在本发明最优选的实施例中，如上所述的盐酸厄洛替尼片剂由如下质量百分比的原辅料组成：

再进一步优选地，所述的稀释剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、淀粉和甘露醇中的一种或几种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硅酸铝镁和硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。

另外，本发明还提供了一种抗癌药物盐酸厄洛替尼片剂的制备方法，该方法包括如下步骤：

(1)将粘合剂加入酸性溶液中，搅拌至完全溶解，加入盐酸厄洛替尼搅拌均匀，通过胶体磨研磨，备用；

(2)称取波拉克林钾、介孔二氧化硅及稀释剂加入流化床中，混合均匀，喷入步骤(1)制备的混合液，制粒，干燥，过筛整粒；

(3)将步骤(2)制备的颗粒与润滑剂混匀，压片。

优选地，如上所述盐酸厄洛替尼片剂的制备方法，其中步骤(1)中盐酸厄洛替尼和粘合剂的混合液经胶体磨研磨后的粒度为D₉₀≤30微米。

优选地，如上所述盐酸厄洛替尼片剂的制备方法，其中步骤(1)中的酸性溶液为盐酸溶液。

进一步优选地，如上所述盐酸厄洛替尼片剂的制备方法，其中步骤(1)中的酸性溶液为pH1.8-2.5的盐酸溶液。

与现有技术相比，本发明涉及的盐酸厄洛替尼片剂具有如下优点和显著进步性：①溶出迅速，15min溶出度达90％以上；②稳定性好，加速6个月有关物质无明显增加；③不使用表面活性剂，毒副作用小；④避免了干法微粉化过程中粉尘飞扬、药物再聚集差等问题；⑤制备方法简单，易于操作和生产。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果，熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于这里的实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

实施例1

制备方法：

(1)将羟丙基纤维素加入pH2盐酸溶液中，搅拌至完全溶解，加入盐酸厄洛替尼搅拌均匀，通过胶体磨研磨，控制粒度为D₉₀≤30微米，备用；

(2)称取波拉克林钾IRP-88、介孔二氧化硅与乳糖、淀粉加入流化床中，混合均匀；喷入步骤(1)制备的混合液制粒，进风温度60℃，进样泵转速10rpm，雾化压力0.5Mpa，进液完毕，继续干燥30min，干颗粒过20目筛整粒；

(3)将步骤(2)制备的干颗粒与硬脂酸镁混合均匀，用直径9mm浅弧冲压片，控制平均硬度8-10kg/m²，即得。

实施例2

制备方法：

(2)称取波拉克林钾IRP-88、介孔二氧化硅与微晶纤维素加入流化床中，混合均匀；喷入步骤(1)制备的混合液制粒，进风温度60℃，进样泵转速10rpm，雾化压力0.5Mpa，进液完毕，继续干燥30min，干颗粒过20目筛整粒；

(3)将步骤(2)制备的干颗粒与硬脂酸富马酸钠合均匀，用直径10mm浅弧冲压片，控制平均硬度8-10kg/m²，即得。

实施例3

制备方法：

(2)称取波拉克林钾IRP-88、介孔二氧化硅与甘露醇加入流化床中，混合均匀；喷入步骤(1)制备的混合液制粒，进风温度60℃，进样泵转速10rpm，雾化压力0.5Mpa，进液完毕，继续干燥30min，干颗粒过20目筛整粒；

(3)将步骤(2)制备的干颗粒与硬脂酸镁混合均匀，用直径10mm浅弧冲压片，控制平均硬度8-10kg/m²，即得。

对比例1

制备方法：

(2)称取羧甲基淀粉钠与微晶纤维素加入流化床中，混合均匀；喷入步骤(1)制备的混合液制粒，进风温度60℃，进样泵转速10rpm，雾化压力0.5Mpa，进液完毕，继续干燥30min，干颗粒过20目筛整粒；

(3)将步骤(2)制备的颗粒与硬脂酸富马酸钠合均匀，用直径10mm浅弧冲压片，控制平均硬度8-10kg/m²，即得。

对比例2

制备方法：

(2)称取波拉克林钾IRP-88、普通二氧化硅与微晶纤维素加入流化床中，混合均匀；喷入步骤(1)制备的混合液制粒，进风温度60℃，进样泵转速10rpm，雾化压力0.5Mpa，进液完毕，继续干燥30min，干颗粒过20目筛整粒；

对比例3

制备方法：

(1)将羟丙基纤维素加入水中，搅拌至完全溶解，加入盐酸厄洛替尼搅拌均匀，过胶体磨研磨，控制粒度为D₉₀≤30微米，备用；

实施例4盐酸厄洛替尼片的溶出度测定

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-pH3.5磷酸盐缓冲液(25∶75，V/V)为流动相，流速1ml/min，柱温30℃，检测波长为342nm。

取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版附录X C第二法)，以pH1.0的盐酸溶液(含1％十二烷基硫酸钠)1000ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，于15min时，取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取盐酸厄洛替尼对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相超声使溶解，用溶出液稀释至刻度，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液及对照品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。测定结果见表1。

表1 盐酸厄洛替尼片溶出度测定结果(％)

实施例	第0天	加速6个月
			实施例1	94.5	94.1
实施例2	96.3	95.5
			实施例3	95.9	95.2
对比例1	48.7	40.5
			对比例2	81.5	76.9
对比例3	95.7	95.0

加速试验条件：40℃±2℃、相对湿度75％±5％。

根据表1的试验统计结果中可知，实施例1-3制备的盐酸厄洛替尼片溶出快，15min溶出90％以上，加速6个月溶出度基本不变。对比例1去除波拉克林钾、介孔二氧化硅，换成普通崩解剂羧甲基淀粉钠，湿法制粒后崩解明显变慢，15min溶出度较低，加速6个月溶出度进一步降低。对比例2将介孔二氧化硅换成普通二氧化硅，湿法制粒后崩解明显变慢，15min溶出度较低，加速6个月溶出度进一步降低。对比例3将盐酸溶液换成水，对溶出无明显影响。

实施例5盐酸厄洛替尼片有关物质测定

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相：A为30mmol/L乙酸铵，B为乙腈，按下表2进行程序梯度洗脱，流速：1.0ml/min；检测波长：342nm；柱温：60℃；进样体积：10μl。

表2 流动相梯度

时间/min	流动相A/％	流动相B/％
			0	75	25
15	55	45
			30	25	75
35	75	25

检查方法：取本品细粉适量(约相当于厄洛替尼25mg)，置50ml量瓶中，加30mmol/L乙酸铵-乙腈(55:45，V/V)20ml，超声处理15分钟，放冷至室温，稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用30mmol/L乙酸铵-乙腈(55:45，V/V)溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％；再精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品如显杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.2％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积0.5倍(0.5％)。测定结果见表3。

表3 盐酸厄洛替尼片有关物质测定结果(％)

加速试验条件：40℃±2℃、相对湿度75％±5％。

从表3的试验统计结果中可知，实施例1-3制粒过程对有关物质无明显影响，制剂加速6个月有关物质基本不变。对比例1-2在实施例2基础上进行变更，主要是对溶出度产生显著影响，有关物质与实施例基本一致。对比例3将盐酸溶液换成水，湿法制粒过程对有关物质影响较为明显，加速试验有关物质增加更为显著。

Claims

1.一种抗癌药物盐酸厄洛替尼片剂，由原辅料制备而成，其特征在于，所述的辅料包含波拉克林钾、介孔二氧化硅、稀释剂、粘合剂、润滑剂，所述的片剂的制备方法包括如下步骤：（1）将粘合剂加入酸性溶液中，搅拌至完全溶解，加入盐酸厄洛替尼搅拌均匀，通过胶体磨研磨，备用；（2）称取波拉克林钾、介孔二氧化硅及稀释剂加入流化床中，混合均匀，喷入步骤（1）制备的混合液，制粒，干燥，整粒；（3）将步骤（2）制备的颗粒与润滑剂混匀，压片。

2.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼片剂，其特征在于，介孔二氧化硅的孔径为2-50nm。

3.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼片剂，其特征在于，该片剂由如下质量百分比的原辅料组成：

盐酸厄洛替尼 25%-46%

波拉克林钾 5%-15%

介孔二氧化硅 2%-13%

粘合剂 2%-5%

稀释剂 38%-50%

硬脂酸镁 0.6%-1.8%。

4.根据权利要求3所述的盐酸厄洛替尼片剂，其特征在于，该片剂由如下质量百分比的原辅料组成：

盐酸厄洛替尼 30%-40%

波拉克林钾 7%-12%

介孔二氧化硅 3%-9%

粘合剂 3%-4%

稀释剂 44%-50%

硬脂酸镁 1%-1.5%。

5.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼片剂，其特征在于，所述的稀释剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、淀粉和甘露醇中的一种或几种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硅酸铝镁和硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。

6.一种抗癌药物盐酸厄洛替尼片剂的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

（1）将粘合剂加入酸性溶液中，搅拌至完全溶解，加入盐酸厄洛替尼搅拌均匀，通过胶体磨研磨，备用；

（2）称取波拉克林钾、介孔二氧化硅及稀释剂加入流化床中，混合均匀，喷入步骤（1）制备的混合液，制粒，干燥，整粒；

（3）将步骤（2）制备的颗粒与润滑剂混匀，压片。

7.根据权利要求6所述盐酸厄洛替尼片剂的制备方法，其特征在于，步骤（1）中盐酸厄洛替尼和粘合剂的混合液经胶体磨研磨后的粒度为D₉₀≤30微米。

8.根据权利要求6所述盐酸厄洛替尼片剂的制备方法，其特征在于，步骤（1）中的酸性溶液为盐酸溶液。

9.根据权利要求8所述盐酸厄洛替尼片剂的制备方法，其特征在于，步骤（1）中的酸性溶液为pH1.8-2.5的盐酸溶液。