CN106913537A - 一种醋酸阿比特龙舌下片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种醋酸阿比特龙舌下片剂及其制备方法，本发明提供一种以水作为溶出介质，不添加表面活性剂且能快速溶出、吸收好的片剂。由如下方法制备，将醋酸阿比特龙、固体酸加热熔融，然后在填充剂、崩解剂、粘合剂的混粉上制粒，干燥，干颗粒中加入润滑剂，压片而成。与现有技术相比，本发明具有如下优势：药物在15min可以完全溶出，保证药物疗效；不需要添加表面活性剂；不需要复杂的微粉处理；药物生物利用度大大提高。

Description

一种醋酸阿比特龙舌下片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种醋酸阿比特龙舌下片剂及其制备方法。
背景技术
醋酸阿比特龙是一种口服的细胞色素氧化酶P450(CYP450)c17抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶——CYP450c17而降低雄激素水平，且对睾丸和身体其他部位的雄激素都有抑制作用，用于治疗晚期前列腺癌。其结构式为：
醋酸阿比特龙为亲脂性化合物，易溶于有机溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷，特别是醇类；20℃在pH2-12条件下几乎不溶于水；微溶于0.1N的盐酸，BCS分类属于四类，故在进行药物制剂研究时提高其溶出度及生物利用度是本发明的关键。
阿比特龙在人血浆中两个主要循环代谢物是硫酸阿比特龙(无活性)和氮氧化硫酸阿比特龙(无活性)，各占暴露的约43％。另外，醋酸阿比特龙口服给药后，接近88％放射性剂量在粪中回收和尿中接近5％。粪中存在主要化合物是未变化醋酸阿比特龙和阿比特龙(分别接近给药剂量的55％和22％)。由此，可以推断，醋酸阿比特龙口服吸收的生物利用度极低，这也是醋酸阿比特龙片单次口服用量1g的根本原因。
目前研究人员可通过采用聚乙二醇4000或6000等制备固体分散体等方法来解决此问题，但是仍会存在稳定性较差、制备工艺复杂的问题。另外还会采用处方中加入表面活性剂，使难溶性药物加溶在胶束内，借助表面活性剂的增溶作用提高药物的溶出，但表面活性剂本身也容易带来安全性问题。
CN102743393A将醋酸阿比特龙与亲水性辅料按比例进行粉碎，原料药的粒径为10-30μm，以提高该药物的溶出度及生物利用度。但即使粉碎至此，药物溶出度提高仍有限，在pH4.5的添加表面活性剂的介质中15min溶出仅有60％。
CN103070828A制备固体分散体，将1∶0.5-4的醋酸阿比特龙和聚维酮溶于氯仿中，减压干燥而得。尽管提高了溶出度，但是该工艺需要制备固体分散体，用到溶剂氯仿，不利用车间安全生产和工人劳动保护，并且溶出提高有限，在pH4.5的添加表面活性剂的介质中10min溶出64％。
发明内容
鉴于现有技术的不足，发明人拟提供一种以水作为溶出介质，不添加表面活性剂且能快速溶出、吸收好的片剂。
发明人考虑到要使醋酸阿比特龙具有较好的吸收，前提必须是快速溶出，因此，发明人首先尝试提高溶出度。醋酸阿比特龙在酸中有一定溶解度，发明人将药用的固体酸溶解在溶剂中，然后加入醋酸阿比特龙，搅拌使溶解，然后在药学上可用的辅料上制粒，压片。实验中，醋酸阿比特龙与固体酸的比例至少为1:10，也就是说，如果醋酸阿比特龙250mg，固体酸最少为750mg，也难以将药物完全溶解。
进一步的，发明人考虑到醋酸阿比特龙熔点为145-149℃，可以尝试熔融制粒，加入低熔点酸，与药物一起熔融，加入其他辅料制粒，结果证明可以制备成醋酸阿比特龙的分散体。
意外的，发明人考虑到，如果避免醋酸阿比特龙的肝脏代谢，换一种舌下给药途径，是否可以提高生物利用度，如果提高，则醋酸阿比特龙规格可以变小，上述的制剂形式有可能形成。经实验验证可行。
具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明提供了一种醋酸阿比特龙舌下片剂，由如下方法制备，将醋酸阿比特龙、固体酸加热熔融，然后在填充剂、崩解剂、粘合剂的混粉上制粒，干燥，干颗粒中加入润滑剂，压片而成。
所述的醋酸阿比特龙舌下片剂，醋酸阿比特龙与固体酸的重量比为1:3-100。
优选地，醋酸阿比特龙与固体酸的重量比为1:20。
所述的醋酸阿比特龙舌下片剂，固体酸为柠檬酸、琥珀酸、酒石酸中的一种或多种。
所述的醋酸阿比特龙舌下片剂，填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乳糖复合物中的一种或多种。
所述的醋酸阿比特龙舌下片剂，崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
所述的醋酸阿比特龙舌下片剂，粘合剂为聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。
所述的醋酸阿比特龙舌下片剂，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌中的一种或多种。
所述的醋酸阿比特龙舌下片剂，醋酸阿比特龙片的规格为1-20mg。
与现有技术相比，本发明具有如下优势：
(1)药物在15min可以完全溶出，保证药物疗效。
(2)不需要添加表面活性剂，避免了表面活性剂对口腔黏膜的刺激。
(3)不需要复杂的微粉处理。
(4)药物生物利用度大大提高。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
制备工艺：
处方量称取醋酸阿比特龙、柠檬酸加热熔融，得(1)；
处方量称取乳糖、微晶纤维素、聚维酮、羧甲基淀粉钠混合均匀，将(1)加入，制粒，20目筛整干颗粒，然后加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。
实施例2
制备工艺：
处方量称取醋酸阿比特龙、柠檬酸加热熔融，得(1)；
处方量称取微晶纤维素、聚维酮、交联聚维酮混合均匀，将(1)加入，制粒，18目筛整干颗粒，然后加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。
实施例3
制备工艺：
处方量称取醋酸阿比特龙、柠檬酸加热熔融，得(1)；
处方量称取乳糖、甘露醇、聚维酮、羧甲基淀粉钠混合均匀，将(1)加入，制粒，20目筛整干颗粒，然后加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。
以下对比实施例1-3，均为口服片剂。
对比实施例1
制备工艺：
处方量称取过100目筛的醋酸阿比特龙、柠檬酸、乳糖、甘露醇、聚维酮、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入纯水，制粒，60℃干燥，20目筛整干颗粒，然后加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。
对比实施例2
制备工艺：
称取处方量的醋酸阿比特龙∶乳糖(1：0.5)，粉碎得共粉物，加入剩余量乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠(内加)过80目筛混匀。将上述混粉置于干磨杯中，加入适量含有处方量0.1％的吐温-80的5％的聚维酮K30水溶液制软材，18目筛制粒，烘干至水分低于5％，24目筛整粒，加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和二氧化硅，混匀；压片即得。
对比实施例3
(1)固体分散体配比及制备工艺
醋酸阿比特龙 1份
聚维酮K30 1.5份
氯仿 3份
醋酸阿比特龙和聚维酮溶于氯仿中，减压干燥，得固体分散体A。
(2)微粉研磨配比及制备工艺
固体分散体A 1份
水 1份
将固体分散体A分散在水中，进行微粉研磨，研磨时间6h，D(0.9)小于3微米，得混悬液B。
(3)醋酸阿比特龙片制备
制备工艺：
(1)处方量称取过100目筛的乳糖、交联聚维酮，混合均匀，备用；
(2)将B溶液全部加入到(1)中，制粒，干燥，加入硬脂酸镁，压片，即得。
验证实施例
1.醋酸阿比特龙片的溶出度测定实验：取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，以纯水500ml为溶出介质，转速为每分种50转，依法操作，经15分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。另取醋酸阿比特龙对照品适量，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，精密量取1ml，置10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，取供试品溶液和对照品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出度。限度为标示量的80％，应符合规定。
但作为舌下含片服用时，因口腔中舌下黏膜分泌液较少，资料显示：正常成人每日分泌唾液仅约1000～1500ml。在我们预设的45min完全溶出的前提下，分泌液仅为31.2-46.9ml，实际上每分钟分泌液仅为1ml左右。因此，舌下片溶出度测定时，溶出介质体积为50ml，其他操作同上。
各实施例测定结果见表1。
2.药代动力学实验。实施例1-3，服用剂量为1mg，对比实施例1-3，服用剂量为1000mg。分别给予大鼠舌下服用和口服，测定AUC。
表1各实施例测定结果
从表中可知，本发明实施例1-3，溶出迅速，吸收好。单次服用1mg，与常规片剂单次服用1000mg相比，AUC为其1/3。换言之，舌下片2mg的口服效果即相当于口服片1000mg。

Claims (9)

1.一种醋酸阿比特龙舌下片剂，其特征在于，由如下方法制备：将醋酸阿比特龙、固体酸加热熔融，然后在填充剂、崩解剂、粘合剂的混粉上制粒，干燥，干颗粒中加入润滑剂，压片而成。
2.根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙舌下片剂，其特征在于，醋酸阿比特龙与固体酸的重量比为1:3-100。
3.根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙舌下片剂，其特征在于，醋酸阿比特龙与固体酸的重量比为1:20。
4.根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙舌下片剂，其特征在于，固体酸为柠檬酸、琥珀酸、酒石酸中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙舌下片剂，其特征在于，填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乳糖复合物中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙舌下片剂，其特征在于，崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙舌下片剂，其特征在于，粘合剂为聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙舌下片剂，其特征在于，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙舌下片剂，其特征在于，醋酸阿比特龙的规格为1-20mg。
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