CN103599092A - 一种艾地苯醌药用预混料及其制备方法和含其药物制剂 - Google Patents

一种艾地苯醌药用预混料及其制备方法和含其药物制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种艾地苯醌药用预混料及其制备方法和含其药物制剂，属药物制剂技术领域。该药用预混料中含有艾地苯醌、D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、酸化剂、高分子非离子表面活性剂；所述艾地苯醌、D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、酸化剂与高分子非离子表面活性剂的用量配比为1：0.5～15：1～1.5：2～3。本发明所述艾地苯醌药用预混料，解决了艾地苯醌质轻、静电吸附、聚团、流动性差的问题；解决了粉碎过程中的原料损失、粉尘问题；解决了原料部分熔融使得制剂有色差的问题；解决了减小粒度提高溶出度的限制，不用粉碎到很细的粒度或者微粉化就可以达到所需的溶出度。

Description

一种艾地苯醌药用预混料及其制备方法和含其药物制剂
技术领域
本发明涉及一种药用预混料及其制备方法和含其药物制剂，尤其涉及一种艾地苯醌药用预混料及其制备方法和含其药物制剂，属药物制剂技术领域。
背景技术
脑血管病是严重危害人类健康的常见疾病，在全球已经成为第一致残和第三致死的原因，其中缺血性脑血管病的发病率约占脑血管病的80%。而艾地苯醌为脑代谢、精神症状改善药，可激活脑线粒体呼吸活性，改善脑缺血的脑能量代谢，改善脑内葡萄糖利用率，使脑内ATP产生增加，抑制脑线粒体生成过氧化脂质，抑制脑线粒体膜脂质过氧化作用所致的膜障碍。随着人们生活水平的提高，人们会越来越注重由于大脑线粒体缺血使得脑细胞功能降低而造成一系列后遗症，越来越关注这些症状的治疗和改善。加之其安全性和耐受性很高，不良反应较低，安全可靠，相信其作为脑代谢改善剂会在临床上得到很好的推广。
另有报道艾地苯醌作为欧洲罕用药物委员会推荐的其中之一的新罕用药物，属于瑞士的Santhera制药公司生产，用于治疗达切纳肌肉营养不良症。并且有报道一项联合性的大规模临床实验结果显示，艾地苯醌（idebebone，SNT-MC17）对一种神经肌肉性疾病——弗立特里希共济失调症（Friedreich.s ataxia，FA）具有出乎意料的疗效。为此，瑞士的Santhera制药公司决定在美国和欧盟同时提交该药的上市申请。由以上报道可见艾地苯醌不仅作为脑代谢改善剂有很好的推广，而且研究者亦在研究它其他的适应症，并且已取得了一定的成绩。由此可见，艾地苯醌在治疗脑血管疾病以及相关疾病上前景是很广泛的。
艾地苯醌原料为橙黄色或橙色结晶性粗粉，质轻；本品在甲醇或三氯甲烷中极易溶解，在无水乙醇或醋酸乙酯中易溶，在水中几乎不溶，在水中的溶解度为12.28μg/ml，pKa值为15.19；熔点为52～55℃。但是艾地苯醌原料在制剂过程中存在诸多的技术问题：（1）艾地苯醌在水中几乎不溶，其与水的相溶性和溶出度需要加以改善；（2）艾地苯醌质轻，当粉碎的粒度≥80目时，会出现很严重的静电吸附，聚团，流动性很差；（3）粉碎过程中原料损失、粉尘严重。熔点低，粉碎时会出现部分熔融的情况以致产生色差；（4）粉碎到一定粒度，溶解度不会再随粒度的减小而增加。上述技术问题制约了艾地苯醌的临床应用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷提供一种艾地苯醌药用预混料，该艾地苯醌药用预混料具有无静电吸附、流动性好、溶出度高等特点，此外，本发明进一步提供该干艾地苯醌药用预混料的制备方法和含其药物制剂。
本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
一种艾地苯醌药用预混料，该药用预混料中含有艾地苯醌、D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、酸化剂、高分子非离子表面活性剂；所述艾地苯醌、D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、酸化剂与高分子非离子表面活性剂的用量配比为1：0.5～15：1～1.5：2～3；所述酸化剂选自柠檬酸、乳酸或富马酸；所述高分子非离子表面活性剂选自泊洛沙姆188或泊洛沙姆407。
作为一种优选方式，上述艾地苯醌药用预混料，所述药用预混料中艾地苯醌、D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、柠檬酸、泊洛沙姆188的用量配比为1：0.5～15：1：3；最优选的，所述药用预混料中艾地苯醌、D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、柠檬酸、泊洛沙姆188的用量配比为1：8：1：3。
作为另外一种优选方式，上述艾地苯醌药用预混料，所述药用预混料中艾地苯醌、D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、乳酸、泊洛沙姆407的用量配比为1：0.5～15：1.5：2；最优选的，所述药用预混料中艾地苯醌、D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、乳酸、泊洛沙姆407的用量配比为1：7：1.5：2。
再作为另外一种优选方式，上述艾地苯醌药用预混料，所述药用预混料中艾地苯醌、D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、富马酸、泊洛沙姆407的用量配比为1：0.5～15：1：2；最优选的，所述药用预混料中艾地苯醌、D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、富马酸、泊洛沙姆407的用量配比为1：10：1：2。
一种制备上述艾地苯醌药用预混料的方法，包括如下步骤：
取D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯水浴加热50℃使其呈熔融的液态，加入艾地苯醌、酸化剂、高分子非离子表面活性剂充分搅拌使混合均匀，置冰箱于-10℃使固化，粉碎，并置真空干燥器中室温干燥至恒重，粉碎过80目筛，即得艾地苯醌药用预混料。
一种药物制剂，其含有上述的艾地苯醌药用预混料。本发明所述的艾地苯醌药用预混料与其他载体，如可以用来进行稀释、填充、粘合、崩解、润滑、调味、润湿等的药用辅料或赋形剂混合，通过制剂工艺制备相应的药物制剂，所述的药物制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、包衣片。
本发明所述的艾地苯醌药用预混料，使用D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯作为载体材料，D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯(TPGS)是维生素E衍生物，由维生E琥珀酸酯和聚乙二醇酯化而成，具有生物酚酯结构，故有一定的抗氧化活性，用于药物制剂时可提高制剂的稳定性，且在体内可生物降解，可显著提高难溶性药物的溶出度；我们研究发现，艾地苯醌是脂溶性的化合物，且当其溶解介质的pH值在2.5～4.5之间时，溶解度比在其它pH值下的溶解介质都大，因此艾地苯醌溶解度在一定程度上是依赖pH值的，本发明所述的艾地苯醌药用预混料中使用酸化剂柠檬酸、乳酸、富马酸等，可将固体制剂释药过程中内部艾地苯醌药物粒子周围饱和溶液的pH调控至一定范围内，使艾地苯醌药物的释放不再依赖于制剂外部介质环境pH，如此不仅能促进药物制剂中艾地苯醌难溶性药物的释放，同时还可抑制其结晶，从而提高了药物制剂的稳定性；本发明所述艾地苯醌药用预混料中使用高分子非离子表面活性剂如泊洛沙姆188或泊洛沙姆407可以保证艾地苯醌药物溶出率达最大后不在溶出介质中析出，从而保证了溶出溶液的稳定性。总之，本发明所述艾地苯醌药用预混料，解决了艾地苯醌质轻、静电吸附、聚团、流动性差的问题；解决了粉碎过程中的原料损失、粉尘问题；解决了原料部分熔融使得制剂有色差的问题，可以得到色泽均一的粉体、颗粒和片剂等；解决了减小粒度提高溶出度的限制，不用粉碎到很细的粒度或者微粉化就可以达到所需的溶出度。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步详细说明。
实施例1制备艾地苯醌药用预混料
处方：
Figure BDA0000424258690000031
制备方法：
取D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯水浴加热50℃使其呈熔融的液态，加入艾地苯醌、柠檬酸、泊洛沙姆188充分搅拌使混合均匀，置冰箱于-10℃使固化，粉碎，并置真空干燥器中室温干燥至恒重，粉碎过80目筛，即得艾地苯醌药用预混料。
实施例2制备艾地苯醌药用预混料
处方：
Figure BDA0000424258690000041
制备方法：
取D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯水浴加热50℃使其呈熔融的液态，加入艾地苯醌、乳酸、泊洛沙姆407充分搅拌使混合均匀，置冰箱于-10℃使固化，粉碎，并置真空干燥器中室温干燥至恒重，粉碎过80目筛，即得艾地苯醌药用预混料。
实施例3制备艾地苯醌药用预混料
处方：
Figure BDA0000424258690000042
制备方法：
取D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯水浴加热50℃使其呈熔融的液态，加入艾地苯醌、富马酸、泊洛沙姆407充分搅拌使混合均匀，置冰箱于-10℃使固化，粉碎，并置真空干燥器中室温干燥至恒重，粉碎过80目筛，即得艾地苯醌药用预混料。
实施例4制备含有艾地苯醌药用预混料的粉末胶囊剂（规格30mg/粒）
处方1所得艾地苯醌药用预混料（1:8:1:3）                  390g
二氧化硅                                                2g
将上述两种固体物料混匀后灌装入1000粒空心胶囊中即得,每粒含活性成份以艾地苯醌计为30mg，供口服使用。
实施例5制备含有艾地苯醌药用预混料的粉末胶囊剂（规格45mg/粒）
处方3所得艾地苯醌药用预混料（1:2:1:3）                  315g
二氧化硅                                                2g
将上述两种固体物料混匀后灌装入1000粒空心胶囊中即得,每粒含活性成份以艾地苯醌计为45mg，供口服使用。
实施例6制备含有艾地苯醌药用预混料的颗粒胶囊剂（规格30mg/粒）
Figure BDA0000424258690000051
取处方量的前三种固体粉末等量递增混合均匀后，将适量聚维酮K30溶于乙醇中制成2%聚维酮K30乙醇溶液，以此溶液对上述混合粉末制软材，16目筛制粒，40℃通风干燥，14目筛整粒，将二氧化硅加入颗粒中混合均匀后灌装入1000粒空心胶囊中即得,每粒含活性成份以艾地苯醌计为30mg，供口服使用。
实施例7制备含有艾地苯醌药用预混料的颗粒胶囊剂（规格45mg/粒）
Figure BDA0000424258690000052
取处方量的前三种固体粉末等量递增混合均匀后，将适量聚维酮K30溶于乙醇中制成2%聚维酮K30乙醇溶液，以此溶液对上述混合粉末制软材，16目筛制粒，40℃通风干燥，14目筛整粒，将二氧化硅加入颗粒中混合均匀后灌装入1000粒空心胶囊中即得,每粒含活性成份以艾地苯醌计为45mg，供口服使用。
实施例8制备含有艾地苯醌药用预混料的颗粒剂（规格30mg/粒）
Figure BDA0000424258690000061
取处方量的前四种固体粉末等量递增混合均匀后，将甜菊素和草莓香精溶于50%乙醇溶液中，以此溶液对上述混合粉末制软材，16目筛制粒，40℃通风干燥，14目筛整粒，分装成100袋铝塑膜袋包装即得，每袋含活性成份以艾地苯醌计为30mg（草莓口味）。
实施例9制备含有艾地苯醌药用预混料的颗粒剂（规格45mg/粒）
Figure BDA0000424258690000062
取处方量的前四种固体粉末等量递增混合均匀后，将甜菊素和草莓香精溶于50%乙醇溶液中，以此溶液对上述混合粉末制软材，16目筛制粒，40℃通风干燥，14目筛整粒，分装成100袋铝塑膜袋包装即得，每袋含活性成份以艾地苯醌计为45mg（草莓口味）。
实施例10制备含有艾地苯醌药用预混料的片剂（规格30mg/粒）
Figure BDA0000424258690000063
取处方量的前四种固体粉末等量递增混合均匀后，以50%乙醇溶液对上述混合粉末制软材，20目筛制粒，40℃通风干燥，18目筛整粒，与剩余辅料混合均匀后压制成1000片，每片含活性成份以艾地苯醌计为30mg，供口服用。
实施例11制备含有艾地苯醌药用预混料的片剂（规格45mg/粒）
Figure BDA0000424258690000071
取处方量的前四种固体粉末等量递增混合均匀后，以50%乙醇溶液对上述混合粉末制软材，20目筛制粒，40℃通风干燥，18目筛整粒，与剩余辅料混合均匀后压制成1000片，每片含活性成份以艾地苯醌计为45mg，供口服用。
另外，也可采用常规包衣技术对上述制备的片剂进行包衣处理，可得到包衣膜片。
实施例12艾地苯醌药用预混料的溶解度
（1）本发明所述艾地苯醌药用预混料与市售艾地苯醌原料的溶解度的对比：
Figure BDA0000424258690000072
由研究结果可见，本发明由艾地苯醌、D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、酸化剂、高分子非离子表面活性剂制得的艾地苯醌药用预混料，可以显著提高艾地苯醌在水中的溶解度。
实施例13含有艾地苯醌药用预混料的制剂的溶解度
含有艾地苯醌药用预混料的制剂在0.3%的吐温80溶出介质中15min时的累积溶出度结果如下：
Figure BDA0000424258690000073
注：普通片剂为按一般的工艺流程制得的片剂，即原料粉碎、与辅料混合、制粒、压片等。
由溶出度测定结果可见：本发明由艾地苯醌、D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、酸化剂、高分子非离子表面活性剂制得的艾地苯醌药用预混料，可以大大改善艾地苯醌制剂的溶出度，解决了其溶出困难，生物利用度低的问题。
上述实施例只为说明本发明的技术构思和优点，本发明也可以具有其它的形式变化，如本领域技术人员所熟知，上述实施例仅仅起到对上述发明保护范围内的示范作用，对本领域普通技术人员来说，在本发明所限定的保护范围内还有很多常规变形和其它实施例，这些变形和实施例都将在本发明待批的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种艾地苯醌药用预混料，其特征在于，该药用预混料中含有艾地苯醌、D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、酸化剂、高分子非离子表面活性剂；所述艾地苯醌、D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、酸化剂与高分子非离子表面活性剂的用量配比为1：0.5～15：1～1.5：2～3；所述酸化剂选自柠檬酸、乳酸或富马酸；所述高分子非离子表面活性剂选自泊洛沙姆188或泊洛沙姆407。
2.根据权利要求1所述的艾地苯醌药用预混料，其特征在于，所述药用预混料中艾地苯醌、D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、柠檬酸、泊洛沙姆188的用量配比为1：0.5～15：1：3。
3.根据权利要求1所述的艾地苯醌药用预混料，其特征在于，所述药用预混料中艾地苯醌、D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、乳酸、泊洛沙姆407的用量配比为1：0.5～15：1.5：2。
4.根据权利要求1所述的艾地苯醌药用预混料，其特征在于，所述药用预混料中艾地苯醌、D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、富马酸、泊洛沙姆407的用量配比为1：0.5～15：1：2。
5.根据权利要求2所述的艾地苯醌药用预混料，其特征在于，所述药用预混料中艾地苯醌、D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、柠檬酸、泊洛沙姆188的用量配比为1：8：1：3。
6.根据权利要求3所述的艾地苯醌药用预混料，其特征在于，所述药用预混料中艾地苯醌、D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、乳酸、泊洛沙姆407的用量配比为1：7：1.5：2。
7.根据权利要求4所述的艾地苯醌药用预混料，其特征在于，所述药用预混料中艾地苯醌、D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、富马酸、泊洛沙姆407的用量配比为1：10：1：2。
8.一种制备如权利要求1-7任一权利要求所述的艾地苯醌药用预混料的方法，其特征在于，包括如下步骤：
取D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯水浴加热50℃使其呈熔融的液态，加入艾地苯醌、酸化剂、高分子非离子表面活性剂充分搅拌使混合均匀，置冰箱于-10℃使固化，粉碎，并置真空干燥器中室温干燥至恒重，粉碎过80目筛，即得艾地苯醌药用预混料。
9.一种药物制剂，其特征在于，其含有如权利要求1-7任一权利要求所述的艾地苯醌药用预混料。
10.根据权利要求9所述的药物制剂，其特征在于，其为片剂、胶囊剂、颗粒剂。
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