CN102048681B

CN102048681B - 一种具有胃滞留性质的米非司酮缓释制剂及其制备方法

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Publication number: CN102048681B
Application number: CN201010597343A
Authority: CN
Inventors: 黄芳
Original assignee: Regenex Corp
Current assignee: LANGSHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd GUANGZHOU CITY
Priority date: 2010-12-20
Filing date: 2010-12-20
Publication date: 2012-10-03
Anticipated expiration: 2030-12-20
Also published as: CN102048681A

Abstract

本发明涉及一种具有胃滞留性质的米非司酮缓释制剂及其制备方法，该制剂包括速释米非司酮系统和缓释米非司酮多单元系统，所述速释米非司酮系统占总重量百分比为10～80％，余量为缓释米非司酮多单元系统。所述缓释制剂由下述成份组成：微粉化米非司酮，增溶剂，pH调节剂，稀释剂，粘合剂，缓释材料，黏附材料。实验结果表明，该胃滞留米非司酮缓释制剂的生物利用度比米非司酮普通片增加50%以上，个体差异也显著降低。因此，本发明制备的胃滞留米非司酮缓释制剂能够提高生物利用度，改善个体差异，使降低剂量成为可能。

Description

一种具有胃滞留性质的米非司酮缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂及其制备方法，尤其涉及一种具有胃滞留性质的米非司酮缓释制剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

米非司酮，其英文名为mifepristone，其化学名称为11β-[4-(N，N-二甲氨基)]苯基-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮。其结构式如下：

分子式为C₂₉H₃₅NO₂，分子量为429.61。

米非司酮是一种孕酮受体拮抗剂，1980年由法国的Rousel-Ucalf公司首次合成，现在临床上已被广泛应用于抗早孕紧急避孕及催经止孕。新的适应症治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位症、乳腺癌、抑郁症等。

然而米非司酮不溶于水，在酸性条件下溶解度高，随着碱度的增加溶解度迅速降低。米非司酮的溶解度呈pH依赖性，在pH 2-4范围内溶解度突降，如图1米非司酮溶解度(37℃)随pH值的变化曲线图所示。因此，给药后，米非司酮主要在胃部溶解吸收，渗透性不佳。由于人体空腹条件下的胃液pH值为1.1±0.15，饱腹条件下胃液pH值为3.6±0.4，而肠道pH值在6.5以上，于是出现：(1)空腹服用米非司酮药物，已溶解但未完全吸收的药物迅速下行排至肠道，溶解度陡降，可能出现药物析出的情况，导致生物利用度降低；(2)饱腹服用米非司酮时，药物在胃中溶解度大大降低，直接影响米非司酮的溶解吸收。未被吸收的米非司酮随食物排空至肠道后溶解度更低，于是更难被溶解吸收，导致生物利用度进一步降低。这也是米非司酮用药个体差异很大的重要原因之一。

为了解决米非司酮生物利用度低的问题，国内外的同行对此进行了不少的探索，也取得了一定的成果，例如专利CN1218665A公开了一种高效米非司酮制剂，该制剂的发明方案为加入1∶0.05～1∶5的离子型表面活性剂或1∶0.5-1∶20的非离子型表面活性剂形成固体分散体制粒；专利CN1311000A米非司酮胶丸及其制备方法中，披露了将米非司酮和丙二醇、乙醇、吐温-20、聚乙二醇-400等液体表面活性剂混合，制成液体状胶丸的方案等。这些研究成果在一定程度上改善了生物利用度，但都无法克服个体差异大，有效率偏低的问题。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明所要解决的技术问题是提供一种具有胃滞留性质的米非司酮缓释制剂，该制剂通过延长制剂在胃部的滞留时间，使药物缓慢释放，同时通过改善米非司酮制剂在胃部的溶解性能，能显著提高生物利用度，降低用药个体差异。

本发明的另外一个要解决的问题是提供了该米非司酮缓释制剂的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：一种具有胃滞留性质的米非司酮缓释制剂，包括速释米非司酮系统和缓释米非司酮多单元系统，所述速释米非司酮系统由下述成份按占总重量百分比组成：微粉化米非司酮0.5～30％，增溶剂1～60％，pH调节剂0.1～10％，稀释剂10～90％，粘合剂0.5～5％；所述缓释米非司酮多单元系统由下述成份按占总重量百分比组成：微粉化米非司酮0.5～30％，增溶剂1～60％，pH调节剂0.1～10％，稀释剂10～90％，粘合剂0.5～5％，缓释材料2～50％，黏附材料1～20％。

所述的缓释材料为缓释包衣材料或缓释骨架材料。

所述的多单元系统为颗粒、微丸、小片或类似的多单元系统。

所述速释米非司酮系统占总重量百分含量为10～80％，优选30～70％，余量为缓释米非司酮多单元系统。

所述的微粉化米非司酮的粒径90％以上在5μm以下，常规微粉化方法均适用于对米非司酮原料进行粉碎。

所述的增溶剂为环糊精、聚乙二醇系列；该增溶剂和所述微粉化米非司酮的重量比为10∶1～1∶3，优选2∶1～3∶1。环糊精系列包括但不限于α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、RM-β-环糊精和γ-环糊精；聚乙二醇系列选自PEG2000-PEG20000以及聚乙二醇嵌段共聚物。

所述的pH调节剂为酸性物质，优选富马酸、柠檬酸、枸橼酸、酒石酸或琥珀酸。

所述的稀释剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉或糊精；所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇或羧甲基纤维素钠。

所述的黏附材料为羟丙基甲基纤维素、卡波姆、明胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠或聚维酮。

所述的缓释包衣材料为醋酸纤维素、乙基纤维素或聚丙烯酸树脂。

所述的缓控释骨架材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙烯酸树脂、硬脂酸或海藻酸钠。

本发明所述的具有胃滞留性质的米非司酮缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：

a、用常规方法对米非司酮进行粉碎，粉碎后的微粒粒径90％以上在5μm以下；

b、增溶步骤：按增溶剂和步骤a中粉碎后的米非司酮的重量比10∶1～1∶3进行增溶处理，得到含有增溶剂的米非司酮混合物；

c、在步骤b的混合物中加入pH调节剂、稀释剂和粘合剂共混得到速释米非司酮系统或共混后制备速释米非司酮多单元系统；

d、在步骤c的速释米非司酮多单元系统外面依次包缓释包衣材料和黏附材料，制得膜控型缓释米非司酮多单元系统或将步骤c中的速释米非司酮系统和缓释骨架材料和黏附材料共混后制备骨架型缓释米非司酮多单元系统；

e、将步骤c中的速释米非司酮系统或速释米非司酮多单元系统和步骤d中的缓释米非司酮多单元系统混合或压片或灌装成胶囊，得到胃滞留性质的米非司酮缓释制剂。

作为一种改进，增溶剂优选环糊精或聚乙二醇，两种增溶剂增溶的方法分别为：

环糊精增溶：将微粉化米非司酮溶解在0.1M酸性溶液中，按上述重量比的量，加入环糊精，研磨混合，然后真空挥干，得到环糊精包合的米非司酮；

聚乙二醇增溶：加热熔融固态聚乙二醇，按上述重量比的量，加入微粉化米非司酮，混合均匀后固化得到聚乙二醇熔融分散的米非司酮。

由上述本发明的技术方案可以看出，本发明通过对米非司酮微粉化，然后用增溶剂增溶处理后，和pH调节剂、稀释剂和粘合剂共混，得到速释米非司酮系统；或共混后制备速释米非司酮多单元系统。速释米非司酮多单元系统外面依次包缓释包衣材料和黏附材料，制得膜控型缓释米非司酮多单元系统；或将速释米非司酮系统和缓释骨架材料和黏附材料共混后制备骨架型缓释米非司酮多单元系统。最后将速释米非司酮系统或速释米非司酮多单元系统和缓释米非司酮多单元系统混合或压片或装胶囊制得具有胃滞留性质的米非司酮缓释制剂。本发明制备的该胃滞留米非司酮缓释制剂能够提高生物利用度，控制个体差异，使降低给药剂量成为可能。

附图说明

图1为米非司酮溶解度(37℃)随pH值的变化曲线图；

图2为本发明微粉化前后米非司酮大鼠空腹灌胃药时曲线对比图；

图3为本发明含pH调节剂和不含pH调节剂(富马酸)的胃滞留缓释微丸大鼠空腹灌胃药时曲线对比图；

图4为本发明胃滞留米非司酮缓释制剂和米非司酮普通片在0.1M盐酸溶液中的体外释放度对比曲线图；

图5为本发明胃滞留米非司酮缓释制剂和米非司酮普通片在pH 4.5缓冲液中的体外释放度对比曲线图；

图6为本发明胃滞留米非司酮缓释制剂和米非司酮普通片在pH 6.8缓冲液中的体外释放度对比曲线图；

图7为本发明胃滞留米非司酮缓释制剂和米非司酮普通片大鼠空腹灌胃药时曲线图。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明的内容进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

实施例1：

将600g PEG-6000在75℃条件下熔融，加入250g微粉化米非司酮(粒径＜2μm)混合、分散，抽真空常温冷却后粉碎，碎粉中加入100g富马酸、700g微晶纤维素、15g PVP K30，混合均匀，加水制软材后挤出滚圆，制得微丸。取一半量的该微丸包缓释层(Eudragit RS PO∶Eudragit RLPO＝40∶60)和黏附层(卡波姆)。将包衣和未包衣微丸共混后灌胶囊。

实施例2：

将600g PEG-6000在75℃条件下熔融，加入250g微粉化米非司酮(粒径＜5μm)混合、分散，喷雾冷凝得到碎粉，碎粉中加入100g富马酸、700g微晶纤维素、15g PVP K30，混合均匀，加水制软材后挤出滚圆，制得微丸。包缓释层(Eudragit RS PO∶Eudragit RL PO＝40∶60)和黏附层(卡波姆)。另取没有制成微丸的混合粉末湿法制粒后和包衣微丸以40∶60的重量比共混后压片。

实施例3：

将600g 2-羟丙基-β-环糊精和250g微粉化米非司酮(粒径＜3μm)同时溶解在1mol/L盐酸溶液中，研磨均匀后，室温条件下真空干燥。然后粉碎干燥后的混合物，再加入100g富马酸、700g微晶纤维素、15g HPMCK100，混合均匀，加水制软材后挤出滚圆，制得微丸。取一半微丸包缓释层(Eudragit RS PO∶Eudragit RL PO＝40∶60)和黏附层(羟丙基甲基纤维素)。将包衣和未包衣微丸共混后灌胶囊。

实施例4：

600g 2-羟丙基-β-环糊精和250g微粉化米非司酮(粒径＜5μm)同时溶解在1mol/L盐酸溶液中，研磨均匀后，室温条件下真空干燥。粉碎干燥后的混合物，加入100g富马酸、500g HPMC K100M、500g预胶化淀粉，压成小片，填装胶囊。

实施例5：

600g 2-羟丙基-β-环糊精和250g微粉化米非司酮(粒径＜2μm)同时溶解在1mol/L盐酸溶液中，研磨均匀后，室温条件下真空干燥。粉碎干燥后的混合物，加入100g富马酸，混合均匀。取一半加入25g HPMC K100M、25g淀粉，制备成硬质颗粒。将硬质颗粒、未制粒的混合粉末、加粘合剂、崩解剂、润滑剂后共混压片。

以下通过试验来验证本发明的的有益效果：

试验验证1：微粉化前后米非司酮大鼠灌胃给药的药时曲线

以清洁级雌性Spague-Dawley大鼠为试验对象，大鼠体重180～220g，10只/组。以临床给药剂量为50mg折算给药，分别灌胃给予微粉化前和微粉化后的原料，用高效液相色谱法测定不同时间点的血浆药物浓度。微粉化前后大鼠体内数据对比如表1和图2所示。

表1：微粉化前后米非司酮大鼠空腹灌胃给药的血药浓度数据对比

试验结果表明，微粉化后，米非司酮的生物利用度升高约30％。

试验验证2：pH调节剂对大鼠灌胃后血药浓度的影响

以清洁级雌性Spague-Dawley大鼠为试验对象，大鼠体重180～220g，10只/组。以临床给药剂量为50mg折算给药，分别灌胃给予含富马酸和不含富马酸的胃滞留缓释微丸，用高效液相色谱法测定不同时间点的血浆药物浓度。大鼠体内数据对比如表2和图3所示。

表2：制剂含pH调节剂和不含pH调节剂(富马酸)时大鼠空腹灌胃后体内数据对比

试验结果表明，加入富马酸(即pH调节剂)可促进米非司酮在大鼠体内的吸收。

试验验证3：胃滞留米非司酮缓释制剂和米非司酮普通片体外释放度对比

考察条件为：900mL溶出介质，恒定温度37.0±0.5℃，桨法，转速100rpm，在指定时间点取样，用紫外分光光度法测定310nm处的吸收值。

用该体外溶出度考察方法，对本发明方法制备的胃滞留米非司酮缓释制剂和上市的米非司酮普通片进行体外释放对比，分别以2010版中国药典规定的0.1M HCl溶液、pH 4.5缓冲液和pH 6.8缓冲液为溶出介质。结果如图4、图5和图6的溶出曲线图所示。

结果表明：(1)本发明胃滞留米非司酮缓释制剂在0.1M盐酸溶液中前15分钟内的释放量降低，释放量在30-70％范围内，在后续3小时释放完全，达到100％。与米非司酮普通片剂相比，达到了控制顿释峰值的目的；

(2)在pH 4.5缓冲液中，本发明胃滞留米非司酮缓释制剂释放速率和释放量均高于普通制剂。pH 4.5缓冲液中，米非司酮制剂在非漏槽条件下溶出，很快达到溶出平台；

(3)pH 6.8缓冲液中，本发明胃滞留米非司酮缓释制剂的释放速率和释放量比普通片相应提高了3-10倍。这体现了本发明的胃滞留米非司酮缓释制剂中pH调节剂和增溶剂的显著作用。

试验验证4：米非司酮普通片和胃滞留缓释片大鼠灌胃后血浆药物浓度

以清洁级雌性Spague-Dawley大鼠为试验对象，大鼠体重180-220g，10只/组。以临床给药剂量为50mg折算给药。以上市普通片为对照，灌胃给药，用高效液相色谱法测定不同时间点的血浆药物浓度。得表3的数据和图4的血浆药时曲线图。

表3：米非司酮普通片和胃滞留缓释片大鼠灌胃后血浆药物浓度对比数据

结果表明，本发明制备的胃滞留米非司酮缓释制剂的(血药浓度一时间曲线下面积)AUC_0→24为2101(ng/ml*h)、AUC_0→∞为2752(ng/ml*h)。米非司酮普通片的AUC_0→24为1393(ng/ml*h)、AUC_0→∞为1830(ng/ml*h)。胃滞留米非司酮制剂的生物利用度比米非司酮普通片升高约50％。个体差异显著降低。

综上所述，本发明制备的米非司酮制剂能够提高生物利用度，降低个体差异，使降低剂量成为可能。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种具有胃滞留性质的米非司酮缓释制剂，包括速释米非司酮系统和缓释米非司酮多单元系统，其特征在于，所述速释米非司酮系统由下述成份按占总重量百分比组成：微粉化米非司酮0.5～30％，增溶剂1～60％，pH调节剂0.1～10％，稀释剂10～90％，粘合剂0.5～5％；所述缓释米非司酮多单元系统由下述成份按占总重量百分比组成：微粉化米非司酮0.5～30％，增溶剂1～60％，pH调节剂0.1～10％，稀释剂10～90％，粘合剂0.5～5％，缓释材料2～50％，黏附材料1～20％；所有组分之和为100%；

其中，所述的缓释材料为缓释包衣材料或缓释骨架材料；所述的缓释包衣材料为醋酸纤维素、乙基纤维素或聚丙烯酸树脂；所述的缓释骨架材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙烯酸树脂、硬脂酸或海藻酸钠；

其中，所述的黏附材料为羟丙基甲基纤维素、卡波姆、明胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠或聚维酮；

所述速释米非司酮系统占总重量百分含量为10～80％，余量为缓释米非司酮多单元系统。

2.根据权利要求1所述的米非司酮缓释制剂，其特征在于:所述的多单元系统为颗粒、微丸或小片。

3.根据权利要求1至2任一项所述的米非司酮缓释制剂，其特征在于，所述的微粉化米非司酮粒径90%以上在5μm以下。

4.根据权利要求1至2任一项所述的米非司酮缓释制剂，其特征在于，所述的增溶剂为环糊精系列或聚乙二醇系列。

5.根据权利要求1至2任一项所述的米非司酮缓释制剂，其特征在于，所述的pH调节剂为富马酸、柠檬酸、枸橼酸、酒石酸或琥珀酸。

6.制备权利要求1所述的具有胃滞留性质的米非司酮缓释制剂的方法，包括如下步骤：

a、用常规方法对米非司酮进行粉碎，粉碎后的微粒粒径90%以上小于5μm；

b、增溶步骤：按增溶剂与步骤a中粉碎后的米非司酮的重量比10:1～1:3进行增溶处理，得到含有增溶剂的米非司酮混合物；

d、在步骤c的速释米非司酮多单元系统外面依次包缓释包衣材料和黏附材料，制得膜控型缓释米非司酮多单元系统；或将步骤c中的速释米非司酮系统和缓释骨架材料和黏附材料共混后制备骨架型缓释米非司酮多单元系统；

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的增溶剂为环糊精系列或聚乙二醇系列，两种增溶剂增溶的方法分别为：

聚乙二醇的增溶方法：加热熔融固态聚乙二醇，按上述重量比的量，加入微粉化米非司酮，混合均匀后固化得到聚乙二醇熔融分散的米非司酮。