CN103417506A

CN103417506A - 一种别嘌醇缓释微丸及其制备方法和制剂

Info

Publication number: CN103417506A
Application number: CN2013102536377A
Authority: CN
Inventors: 左灵静; 陶安进; 马亚平; 袁建成
Original assignee: Hybio Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hybio Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-06-24
Filing date: 2013-06-24
Publication date: 2013-12-04
Anticipated expiration: 2033-06-24
Also published as: CN103417506B

Abstract

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种别嘌醇缓释微丸及其制备方法和制剂。该别嘌醇缓释微丸包括别嘌醇和阴离子聚合物，其中，各组分的含量以质量份计为：别嘌醇30份～95份、阴离子聚合物1份～20份。本发明提供的别嘌醇缓释微丸中还可以包括稀释剂或丸芯。该别嘌醇缓释微丸将阴离子聚合物同时作为粘合剂和缓释材料使用，不需要额外的粘合剂，从而减少了辅料的种类和用量，提高了微丸中别嘌醇的相对含量。另外，将阴离子聚合物应用在微丸骨架中，也略去了缓释材料包衣的步骤，从而减少了制备步骤。因此，本发明提供的别嘌醇缓释微丸在简化了配方的同时也简化了制备工艺。

Description

一种别嘌醇缓释微丸及其制备方法和制剂

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种别嘌醇缓释微丸及其制备方法和制剂。

背景技术

别嘌醇又名别嘌呤醇，为次黄嘌呤的异构体，为白色或类白色结晶性粉末，几乎无臭，熔点在350℃以上。别嘌醇在碱性溶液中易溶解，微溶于水或乙醇，不溶于氯仿。

别嘌醇通过竞争性抑制黄嘌呤氧化酶的活性，减少尿酸的合成达到治疗痛风的目的。别嘌醇主要在痛风发作间期和慢性期使用，适用于尿酸生成过多、对排尿酸药过敏或无效，以及不宜使用排尿酸药物（如有肾功能不全）的原发性和继发性痛风病人，以控制高尿酸血症。别嘌醇也可与排尿酸药合用，以加强疗效，特别适用于痛风石严重而肾功能尚好的病人。别嘌醇口服吸收迅速，2小时～6小时血药浓度达峰值，半衰期为1小时～3小时，因此，患者需要小剂量多次和长期服药。开发别嘌醇的缓释制剂可减少患者的服药次数、增加患者的顺应性、平稳血药浓度、增加用药的安全性。

目前市售的别嘌醇缓释制剂中，虽然药物的缓释性能得到了保证，但在制备过程中通常需加入多种药学上可接受的辅料，例如：缓释材料、疏水基质、稀释剂、粘合剂、填充剂或表面活性剂等。这些辅料的添加虽然可以保证别嘌醇缓释制剂的缓释性能，却也增加了制备的难度，使制备工艺变得复杂，例如：现有的别嘌醇缓释制剂通常需要以缓释材料包衣才可制备出别嘌醇缓释制剂。可见，辅料的添加不仅降低了别嘌醇缓释制剂中别嘌醇的相对含量，使患者在服用过程中被迫摄入辅料，并且制备工艺复杂，成本较高。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种别嘌醇缓释微丸及其制备方法和制剂，本发明提供的别嘌醇缓释微丸的配方简单并且简化了制备工艺。

本发明提供了一种别嘌醇缓释微丸，包括别嘌醇和阴离子聚合物，各组分的含量以质量份计为：别嘌醇30份～95份、阴离子聚合物1份～20份。

作为优选，本发明提供的别嘌醇缓释微丸中各组分的含量以质量份计为：别嘌醇50份～80份、阴离子聚合物1份～10份。

在本发明的一些实施例中，本发明提供的别嘌醇缓释微丸中还包括0～50质量份的稀释剂，且稀释剂的质量份不为0。

作为优选，本发明提供的别嘌醇缓释微丸中稀释剂的量为0～20质量份，且稀释剂的质量份不为0。

在本发明的另一些实施例中，本发明提供的别嘌醇缓释微丸中还包括0～50质量份的丸芯，且丸芯的质量份不为0。

作为优选，本发明提供的别嘌醇缓释微丸中丸芯的含量为0～30质量份，且丸芯的质量份不为0。

在本发明的另一些实施例中，本发明提供的别嘌醇缓释微丸中还包括0～50质量份的丸芯和0～50质量份的稀释剂，且丸芯和稀释剂的质量份不为0

作为优选，本发明提供的别嘌醇缓释微丸中丸芯的含量为0～30份，稀释剂的含量为0～20份，且丸芯和稀释剂的质量份不为0。

本发明提供的别嘌醇缓释微丸配方中以阴离子聚合物同时作为缓释材料和粘合剂使用，不需要额外的粘合剂，从而减少了辅料的种类和用量，简化了别嘌醇缓释微丸的配方。

作为优选，本发明提供的别嘌醇缓释微丸中阴离子聚合物为羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、卡波姆、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素或黄原胶中的一种或两者以上的组合。

优选的，本发明提供的别嘌醇缓释微丸中甲基丙烯酸共聚物为EudragitL100、Eudragit L30D55、Eudragit S100或Eudragit FS30D。

优选的，本发明提供的别嘌醇缓释微丸中阴离子聚合物为甲基丙烯酸共聚物。

作为优选，本发明提供的别嘌醇缓释微丸中稀释剂为微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、蔗糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素或糊精中的一种或两者以上的组合。

优选的，本发明提供的别嘌醇缓释微丸中稀释剂为微晶纤维素。

作为优选，本发明提供的别嘌醇缓释微丸中丸芯为蔗糖丸芯、淀粉丸芯、微晶纤维素丸芯、二氧化硅丸芯中的一种或两者以上的组合。

优选的，本发明提供的别嘌醇缓释微丸中丸芯为微晶纤维素丸芯。

本发明提供的包括别嘌醇和阴离子聚合物的别嘌醇缓释微球的制备方法，包括：取别嘌醇和阴离子聚合物与溶剂混合制备软材，经挤出、滚圆制得别嘌醇缓释微丸。

作为优选，挤出滚圆的步骤采用挤出-滚圆机。

作为优选，溶剂采用乙醇或水。

作为优选，挤出的频率为20Hz，滚圆频率为30Hz。

根据阴离子化合物性质不同，第二产品为阴离子化合物的溶液或水分散体。

作为优选，在挤出、滚圆之后还包括干燥的步骤。

优选的，干燥的温度为40℃，时间为2小时。

本发明提供的包括别嘌醇、阴离子聚合物和稀释剂的别嘌醇缓释微球的制备方法，包括：取别嘌醇与稀释剂混合制得第一产品，取阴离子聚合物溶解于溶剂制得第二产品，取第一产品和第二产品制备软材，经挤出、滚圆制得别嘌醇缓释微丸。

作为优选，挤出滚圆的步骤采用挤出-滚圆机。

作为优选，溶剂采用乙醇或水。

作为优选，挤出的频率为20Hz，滚圆频率为30Hz。

作为优选，在挤出、滚圆之后还包括干燥的步骤。

优选的，干燥的温度为40℃，时间为2小时。

本发明提供的包括别嘌醇、阴离子聚合物和丸芯的别嘌醇缓释微球的制备方法，包括：取阴离子聚合物溶解于溶剂制得第一产品，取别嘌醇、第一产品和丸芯经离心造粒制得别嘌醇缓释微丸。作为优选，离心造粒的步骤采用离心造粒机。

作为优选，溶剂采用乙醇或水。

作为优选，在离心造粒之后还包括干燥的步骤。

优选的，干燥的温度为40℃，时间为2小时。

本发明提供的包括别嘌醇、阴离子聚合物、丸芯和稀释剂的别嘌醇缓释微丸的制备方法，包括：取别嘌醇与稀释剂混合制得第一产品，取阴离子聚合物溶解于溶剂制得第二产品，取第一产品、第二产品和丸芯经离心造粒制得别嘌醇缓释微丸。

作为优选，溶剂采用乙醇或水。

作为优选，在离心造粒之后还包括干燥的步骤。

优选的，干燥的温度为40℃，时间为2小时。

本发明将阴离子聚合物应用在微丸骨架中，略去了缓释材料包衣的步骤，从而减少了制备步骤。

本发明还提供了一种包括本发明提供的别嘌醇缓释微丸的别嘌醇缓释制剂。

作为优选，本发明提供的别嘌醇缓释制剂的剂型为胶囊剂或片剂。

本发明提供的别嘌醇缓释胶囊剂的制备方法为，取本发明提供的别嘌醇缓释微丸，采用常规工艺灌装入胶囊，即得。

本发明提供的别嘌醇缓释片剂的制备方法为，取本发明提供的别嘌醇缓释微丸与药学上可接受的辅料混合，采用常规工艺制成片剂，即得。

本发明提供了一种别嘌醇缓释微丸，包括别嘌醇和阴离子聚合物，各组分的含量以质量份计为：别嘌醇30份～95份、阴离子聚合物1份～20份。本发明提供的别嘌醇缓释微丸中还可以包括稀释剂或丸芯。该别嘌醇缓释微丸将阴离子聚合物同时作为粘合剂和缓释材料使用，不需要额外的粘合剂，从而减少了辅料的种类和用量，提高了微丸中别嘌醇的相对含量。另外，将阴离子聚合物应用在微丸骨架中，也略去了缓释材料包衣的步骤，从而减少了制备步骤。因此，本发明提供的别嘌醇缓释微丸在简化了配方的同时也简化了制备工艺。实验表明，本发明提供的别嘌醇缓释微丸虽然简化了配方，减少了辅料的使用，本发明提供的别嘌醇缓释微丸仍具有良好的缓释性能。

附图说明

图1示对本发明实施例1和实施例2提供的别嘌醇缓释微丸释放度的测试结果；其中，曲线1示对本发明实施例1提供的别嘌醇缓释微丸释放度的测定结果，曲线2示对本发明实施例2提供的别嘌醇缓释微丸释放度的测定结果。

具体实施方式

本发明提供了一种别嘌醇缓释微丸及其制备方法和制剂，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明采用的试剂皆为普通市售品，皆可于市场购得。

其中部分原料的中文含义及英文缩写如表1所示：

表1本发明部分原料的中文含义及英文缩写对照

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1别嘌醇缓释微丸的制备

称取各组分：

将别嘌醇过80目筛，与微晶纤维素混合均匀，放入离心造粒机的料斗内。将微晶纤维素丸芯放入离心造粒机内，开启风机，开启主机转速为200rpm，将蠕动泵的硅胶管放入Eudragit L30D55水分散体内，蠕动泵转速为15rpm，下料转速为5rpm，进行粉末层积上药。边喷水分散体边下料，调节下料转速和蠕动泵转速，使混合物料用完时水分散体也刚好用完。下料结束后，主机继续运转5min后停机，制得别嘌醇缓释微丸，置40℃烘箱内干燥2小时，即得。

实施例2别嘌醇缓释微丸的制备

称取各组分：

将别嘌醇过80目筛，与淀粉混合均匀，备用。将海藻酸钠溶于纯化水中，形成凝胶状溶液，作为粘合剂，对混合物制软材。将软材放入挤出-滚圆机的饲料斗内，筛网孔径1mm，挤出频率20Hz，滚圆频率30Hz，将制备的别嘌醇缓释微丸置40℃烘箱内干燥2小时，即得。

实施例3别嘌醇缓释微丸的制备

称取各组分：

别嘌醇 250g

Eudragit S100 20g

乙醇 200g

将别嘌醇过80目筛，备用。将Eudragit S100溶于乙醇中，形成粘度较大的溶液，作为粘合剂，对别嘌醇制软材。将软材放入挤出-滚圆机的饲料斗内，筛网孔径1mm，挤出频率20Hz，滚圆频率30Hz，将制备的别嘌醇缓释微丸置40℃烘箱内干燥2小时，即得。

实施例4别嘌醇缓释微丸的制备

将别嘌醇过80目筛，放入离心造粒机的料斗内。将Eudragit L100放入乙醇中，搅拌使溶解。蔗糖丸芯放入离心造粒机内，开启风机，开启主机转速为200rpm，将蠕动泵的硅胶管放入Eudragit L100溶液内，蠕动泵转速为15rpm，下料转速为5rpm，进行粉末层积上药。边喷Eudragit L100溶液边下料，调节下料转速和蠕动泵转速，使别嘌醇用完时Eudragit L100溶液也刚好用完。下料结束后，主机继续运转5min后停机，制得别嘌醇缓释微丸，置40℃烘箱内干燥2小时，即得。

实施例5别嘌醇缓释微丸的制备

称取各组分：

将别嘌醇过80目筛，并与聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯混合均匀，备用。将羧甲基纤维素钠溶于纯化水中，形成凝胶状溶液，作为粘合剂，对混合物制软材。将软材放入挤出-滚圆机的饲料斗内，筛网孔径1mm，挤出频率20Hz，滚圆频率30Hz，将制备的别嘌醇缓释微丸置40℃烘箱内干燥2小时，即得。实施例6别嘌醇缓释微丸的制备

称取各组分：

别嘌醇 240g

淀粉丸芯 400g

Eudragit L30D55 150g

将别嘌醇过80目筛，放入离心造粒机的料斗内。将淀粉丸芯放入离心造粒机内，开启风机，开启主机转速为200rpm，将蠕动泵的硅胶管放入EudragitL30D55水分散体内，蠕动泵转速为15rpm，下料转速为5rpm，进行粉末层积上药。边喷水分散体边下料，调节下料转速和蠕动泵转速，使混合物料用完时水分散体也刚好用完。下料结束后，主机继续运转5min后停机，制得别嘌醇缓释微丸，置40℃烘箱内干燥2小时，即得。

实施例7别嘌醇缓释微丸的制备

称取各组分：

将别嘌醇过80目筛，与海藻酸钠混合均匀，备用。将卡波姆溶于纯化水中，形成凝胶状溶液，作为粘合剂，对混合物制软材。将软材放入挤出-滚圆机的饲料斗内，筛网孔径1mm，挤出频率20Hz，滚圆频率30Hz，将制备的别嘌醇缓释微丸置40℃烘箱内干燥2小时，即得。

实施例8别嘌醇缓释微丸的制备

称取各组分：

将别嘌醇过80目筛，与甘露醇混合均匀，放入离心造粒机的料斗内。将Eudragit S100加入到乙醇中，搅拌使溶解。将二氧化硅丸芯放入离心造粒机内，开启风机，开启主机转速为200rpm，将蠕动泵的硅胶管放入Eudragit S100的乙醇溶液中，蠕动泵转速为15rpm，下料转速为5rpm，进行粉末层积上药。边喷水分散体边下料，调节下料转速和蠕动泵转速，使混合物料用完时水分散体也刚好用完。下料结束后，主机继续运转5min后停机，制得别嘌醇缓释微丸，置40℃烘箱内干燥2小时，即得。

实施例9别嘌醇缓释微丸的制备

称取各组分：

将别嘌醇过80目筛，与琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素混合均匀，备用。将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯化水中，形成凝胶状溶液，作为粘合剂，对混合物制软材。将软材放入挤出-滚圆机的饲料斗内，筛网孔径1mm，挤出频率20Hz，滚圆频率30Hz，将制备的别嘌醇缓释微丸置40℃烘箱内干燥2小时，即得。

实施例10别嘌醇缓释微丸的制备

称取各组分：

将别嘌醇过80目筛，与黄原胶混合均匀，备用。将羟丙基纤维素溶于纯化水中，形成凝胶状溶液，作为粘合剂，对混合物制软材。将软材放入挤出-滚圆机的饲料斗内，筛网孔径1mm，挤出频率20Hz，滚圆频率30Hz，将制备的别嘌醇缓释微丸置40℃烘箱内干燥2小时，即得。

实施例11别嘌醇缓释片剂的制备

取本发明实施例1～10制备的别嘌醇缓释微丸，与粉末直压型辅料（微晶纤维素pH200、一水喷雾干燥乳糖）、1%润滑剂混合均匀，压制成片剂，即得。实施例12别嘌醇缓释胶囊的制备

取本发明实施例1～10制备的别嘌醇缓释微丸，采用常规工艺，灌装入胶囊，即得。

实施例13本发明提供的别嘌醇缓释微丸释放度测定

取本发明实施例1～10任一项制备的别嘌醇缓释微丸，按照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录XD第一法），采用溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC）第二法的装置，以盐酸溶液（9→1000）900ml为释放介质，转速为每分钟75转，依法操作，经1小时、4小时、8小时时分别取溶液10mL，滤过，并即时补充相同温度、相同体积的释放介质，分别精密量取续滤液适量，加释放介质定量稀释制成每1mL中约含别嘌醇10μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA），在250nm的波长处分别测定吸光度，按C₅H₄N₄O的吸收系数（E1%1cm）为571计算每片在不同时间的释放量，其中，对本发明实施例1和实施例2提供的别嘌醇缓释微丸释放度的测试结果如图1所示。结果表明：本发明实施例1和实施例2提供的别嘌醇缓释微丸在1小时、4小时和8小时时的释放量分别为标示量的10%～40%、40%～75%、与75%以上。对本发明实施例3～10提供的别嘌醇缓释微丸释放度测定结果与此相似。表明虽然简化了配方，减少了辅料的使用，本发明提供的别嘌醇缓释微丸仍具有良好的缓释性能。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种别嘌醇缓释微丸，其特征在于，包括别嘌醇和阴离子聚合物，各组分的含量以质量份计为：别嘌醇30份～95份、阴离子聚合物1份～20份。

2.根据权利要求1所述的别嘌醇缓释微丸，其特征在于，以质量份计为：所述别嘌醇50份～80份、所述阴离子聚合物1份～10份。

3.根据权利要求1任一项所述的别嘌醇缓释微丸，其特征在于，还包括0～50质量份的稀释剂，且所述稀释剂的质量份不为0。

4.根据权利要求3所述的别嘌醇缓释微丸，其特征在于，所述稀释剂的量为0～20质量份，且所述稀释剂的质量份不为0。

5.根据权利要求1任一项所述的别嘌醇缓释微丸，其特征在于，还包括0～50质量份的丸芯，且所述丸芯的质量份不为0。

6.根据权利要求5所述的别嘌醇缓释微丸，其特征在于，所述丸芯的含量为0～30质量份，且所述丸芯的质量份不为0。

7.根据权利要求3任一项所述的别嘌醇缓释微丸，其特征在于，还包括0～50质量份的丸芯，且所述丸芯的质量份不为0。

8.根据权利要求7所述的别嘌醇缓释微丸，其特征在于，所述丸芯的含量为0～30质量份，且所述丸芯的质量份不为0。

9.根据权利要求1～8任一项所述的别嘌醇缓释微丸，其特征在于，所述阴离子聚合物为羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、卡波姆、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素或黄原胶中的一种或两者以上的组合。

10.根据权利要求3～4或7～8任一项所述的别嘌醇缓释微丸，其特征在于，所述稀释剂为微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、蔗糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素或糊精中的一种或两者以上的组合。

11.根据权利要求5～8任一项所述的别嘌醇缓释微丸，其特征在于，所述丸芯为蔗糖丸芯、淀粉丸芯、微晶纤维素丸芯、二氧化硅丸芯中的一种或两者以上的组合。

12.如权利要求1～2任一项所述的别嘌醇缓释微丸的制备方法，其特征在于，包括：取别嘌醇和阴离子聚合物与溶剂混合制备软材，经挤出、滚圆制得别嘌醇缓释微丸。

13.如权利要求3～4任一项所述的别嘌醇缓释微丸的制备方法，其特征在于，包括：取别嘌醇与稀释剂混合制得第一产品，取阴离子聚合物溶解于溶剂制得第二产品，取第一产品和第二产品制备软材，经挤出、滚圆制得别嘌醇缓释微丸。

14.如权利要求5～6任一项所述的别嘌醇缓释微丸的制备方法，其特征在于，包括：取阴离子聚合物溶解于溶剂制得第一产品，取别嘌醇、第一产品和丸芯经离心造粒制得别嘌醇缓释微丸。

15.如权利要求7～8任一项所述的别嘌醇缓释微丸的制备方法，其特征在于，包括：取别嘌醇与稀释剂混合制得第一产品，取阴离子聚合物溶解于溶剂制得第二产品，取第一产品、第二产品和丸芯经离心造粒制得别嘌醇缓释微丸。

16.一种别嘌醇缓释制剂，其特征在于，包括权利要求1～11任一项所述的别嘌醇缓释微丸。

17.根据权利要求16所述的别嘌醇缓释制剂，其特征在于，其剂型为胶囊剂或片剂。