CN100525760C - 盐酸度洛西汀缓释药物 - Google Patents

Abstract

盐酸度洛西汀缓释药物，由盐酸度洛西汀与口服药物中可以接受的辅料成分共同组成，其中盐酸度洛西汀为药物总重量的15%～65%，所说的辅料成分中至少包括有高分子骨架缓释材料，释放速度调节成分及肠溶性外包覆材料，且高分子骨架缓释材料为1%～80%，释放速度调节成分为0.1%～50%，肠溶性外包覆材料为1.5%～10%。该药物具有肠道溶蚀的骨架型缓释功能，起效快，药效强，作用时间延长，显著减少服药后药量瞬间释放的不良反应，使血药浓度和药物作用更为平稳持久，增强病人用药顺应性和临床治疗效果。

Description

盐酸度洛西汀缓释药物

技术领域

本发明涉及一种具有肠溶缓释功能的药物，更具体的讲是盐酸度洛西汀缓释药物。

背景技术

盐酸度洛西汀是目前用于对抑郁症和糖尿病性神经痛等病症，以及用于对女性尿失禁的治疗上具有满意疗效的药物，所用剂型为普通常释型的肠溶胶囊制剂，使用方法是每日按规定时间分次服用。

盐酸度洛西汀的化学结构如式(I)。

该药物在同类可比较的药品中虽属不良反应相对较小，但用药过程中仍显示有较明显的不良反应，特别以胃肠道恶心反应最为明显，发生率可高达23％～28％，并且其也是患者中断治疗的主要原因，限制了临床用药剂量。

发明内容

针对上述情况，本发明将提供一种具有肠溶缓释功能的盐酸度洛西汀药物，以达到在保证治疗效果的前提下实现一日一次服用，以解决上述的问题。

本发明的盐酸度洛西汀缓释药物，以盐酸度洛西汀为活性成分，与口服药物中可以接受的辅料成分共同组成，其中活性成分盐酸度洛西汀为药物总重量的15％～65％。所说的辅料成分中，至少应包括有高分子骨架缓释材料，释放速度调节成分及作为包衣或胶囊的肠溶性外包覆材料，且其中高分子骨架缓释材料为药物总重量的1％～80％，释放速度调节成分为药物总重量的0.1％～50％，肠溶性外包覆材料为药物总重量的1.5％～10％。

在上述的药物中，所说的辅料成分中还可以有按常规方式适量的以水、乙醇，或是乙醇/水混合液溶解成的重量比为3％～15％的聚维酮或羟丙甲纤维素溶液的黏合剂。使用乙醇/水混合液时，乙醇含量≥1％的乙醇/水混合液均可以使用。

上述辅料成分中所说的高分子骨架缓释材料，可以选择羟丙甲基纤维素类成分，如羟丙甲基纤维素K4M、羟丙基纤维素K15M、羟丙甲基纤维素K100M、羟丙甲基纤维素E4M、羟丙甲基纤维素F4M等，或者卡波姆类成分，如卡波姆934P、卡波姆940P等，或是乙基纤维素，海藻酸盐(钠、钾等)，聚丙烯酸树脂，硬脂酸等成分中的至少一种。其中作为优选的可以是羟丙甲基纤维素类或卡波姆类成分。

辅料成分中所说的释放速度调节成分，可以选择如羧甲基纤维素钠，聚维酮，甘氨酸，交联聚维酮，羟丙基纤维素，微晶纤维素中的至少一种。其中的优选成分有羧甲基纤维素钠，聚维酮或交联聚维酮，甘氨酸，低取代羟丙基纤维素，微晶纤维素。

所说的肠溶性外包覆材料，对于胶囊药物制剂可以选用适当型号的常规肠溶胶囊，对于片剂药物制剂，可以选用常规形式的肠溶性包衣材料，例如以聚丙烯酸树脂II、钛白粉和滑石粉等为主要成分的常用包衣材料等。

除上述必需的辅料成分外，根据制剂的需要还可以使用如常用的硫酸钙、乳糖、聚维酮和可压性淀粉等填充剂，常用的硬脂酸镁润滑剂等其它的适当成分。

本发明的上述药物中，高分子骨架缓释材料(如羟丙基纤维素等)系亲水性凝胶材料，具有膨胀和黏附性能，能够延长药物在胃肠道上中部位的停留时间，经干粉混合或湿法制粒、干燥后压片可制备成骨架型缓控释片剂，若以肠溶性外包覆材料薄膜包衣可以更有效地控制释放；或在药物制粒后填充入适当容积的肠溶性外包覆材料的空心胶囊，可以制备成骨架型缓控释胶囊。实验结果显示，根据本发明上述药物的特点，药物的每一制剂单位中盐酸度洛西汀成分含量为20mg～150mg。

本发明药物的几种典型制备方法可如下所述。

1.湿法颗粒法压片

将骨架缓释材料(如羟丙基纤维素)10％～20％，释放速度调节成分(如羧甲基纤维素钠)5％～10％，填充剂(如甘氨酸与乳糖等)30％～50％，盐酸度洛西汀15％～65％混合均匀，加入黏合剂(如聚丙烯酸树脂II的稀乙醇溶液)制软材，过筛制粒，干燥、整粒，加入润滑剂(如硬脂酸镁等)0.5％～2％，压片，以肠溶性包衣材料包衣，制成含盐酸度洛西汀40～120mg的肠溶缓释片剂。

2.粉末直接压片

将骨架缓释材料(如羟丙基纤维素)10％～20％，释放速度调节剂(如羧甲基纤维素钠)5％～10％，填充剂(如甘氨酸与微晶纤维素等)30％～50％，盐酸度洛西汀15％～65％混合均匀，加入润滑剂(如硬脂酸镁)0.5％～2％，直接压片并以肠溶性包衣材料包衣，制成含盐酸度洛西汀40～120mg的肠溶缓释片剂。

3.湿法颗粒法灌装胶囊

将骨架缓释材料(如羟丙基纤维素)10％～20％，释放速度调节剂(如羧甲基纤维素钠)5％～10％，填充剂(如甘氨酸与乳糖等)30％～50％，盐酸度洛西汀15％～65％混合均匀，加入黏合剂(如聚丙烯酸树脂II的稀乙醇溶液)制软材，过筛制粒，干燥、整粒。取2号或3号肠溶空心胶囊灌装，制成含盐酸度洛西汀40～120mg的缓释胶囊剂。

4.粉末直接灌装胶囊

将骨架缓释材料(如羟丙基纤维素)10％～20％，释放速度调节剂(如羧甲基纤维素钠)5％～10％，填充剂(如甘氨酸与微晶纤维素等)30％～50％，盐酸度洛西汀15％～65％混合均匀。取2号或3号肠溶空心胶囊直接粉末灌装，制成含盐酸度洛西汀40～120mg的缓释胶囊剂。

上述制备方法的制造工艺易于控制，易于工业化生产。

本发明的上述药物具有肠溶性缓释功能，起效快，药效强，作用时间延长，显著减少了服药后药量瞬间释放的不良反应，可使血药浓度和药物作用更为平稳持久，增强病人用药顺应性和临床治疗效果。

以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

具体实施方式

实施例1

分别取羟丙甲基纤维素K15M15份(重量，以下均同此)甘氨酸9.5份，羧甲基纤维素钠9.5份和乳糖37.5份，粉碎，过筛，混匀，再与盐酸度洛西汀28份混匀，加入适量聚丙烯酸树脂II的药用乙醇溶液作黏合剂，制软材，过18目筛制粒，得湿颗粒。湿颗粒经50℃通风干燥，经18目筛整粒后，加适量硬脂酸镁，总混使均匀，得混合干颗粒。取样做中间体含量测定。根据中间体含量测定结果计算应压片重，用φ7的深凹冲模压制成片，硬度8～10kg，再以肠溶材料包衣，制成含盐酸度洛西汀40mg(以度洛西汀计)/片的缓释片。

实施例2

分别取羟丙甲基纤维素K100M 13.5份，甘氨酸10.5份，羧甲基纤维素钠6.5份和可压性淀粉26.5份，粉碎，过筛，混匀，再与盐酸度洛西汀42份混匀，加入适量聚丙烯酸树脂II的药用乙醇溶液作黏合剂，制软材，过18目筛制粒，得湿颗粒。湿颗粒经50℃通风干燥，经18目筛整粒后，加硬脂酸镁，总混使均匀，得混合干颗粒。取样做中间体含量测定。根据中间体含量测定结果计算应压片重，压制成片，硬度8～10kg，再以肠溶材料包衣，制成含盐酸度洛西汀60mg(以度洛西汀计)/片的缓释片。

实施例3

分别取卡波姆940P 16份、甘氨酸10.5份、低取代羟丙基纤维素8份、与乳糖11.5份，粉碎、过筛，混匀，再与盐酸度洛西汀55份混匀，加入适量乙基纤维素溶液作黏合剂，制软材，过18目筛制粒，得湿颗粒。湿颗粒经50℃通风干燥，经18目筛整粒后，加硬脂酸镁，总混使均匀，得混合干颗粒。取样做中间体含量测定。根据中间体含量测定结果计算应压片重，压制成片，硬度8～10kg，再以肠溶材料包衣，制成含盐酸度洛西汀120mg(以度洛西汀计)/片的缓释片。

实施例4

分别取羟丙甲基纤维素K15M 15份、甘氨酸9.5份、羧甲基纤维素钠9.5份、与乳糖37.5份，粉碎、过筛，混匀，再与盐酸度洛西汀28份混匀，加入由余量聚丙烯酸树脂II用药用乙醇溶液配制的黏合剂，制软材，过18目筛制粒，得湿颗粒。湿颗粒经50℃通风干燥，经18目筛整粒后，取样做中间体含量测定。根据中间体含量测定结果计算灌装量，取3号肠溶空心胶囊灌装，制成含盐酸度洛西汀40mg(以度洛西汀计)/粒的缓释胶囊。

实施例5

分别取羟丙甲基纤维素K100M 13.5份、甘氨酸10.5份、羧甲基纤维素钠6.5份、与可压性淀粉16.5份，粉碎、过筛，混匀，再与盐酸度洛西汀52份混匀，加入由余量聚丙烯酸树脂II用药用乙醇溶液配制的黏合剂，制软材，过18目筛制粒，得湿颗粒。湿颗粒经50℃通风干燥，经18目筛整粒，取样做中间体含量测定。根据中间体含量测定结果计算应灌装量，取3号肠溶空心胶囊灌装，制成含盐酸度洛西汀80mg(以度洛西汀计)/粒的缓释胶囊。

实施例6

分别取卡波姆940P 11份、甘氨酸8份、低取代羟丙基纤维素8份、与乳糖8份，粉碎、过筛，混匀，再与盐酸度洛西汀65份混匀，加入适量乙基纤维素溶液作黏合剂，制软材，过18目筛制粒，得湿颗粒。湿颗粒经50℃通风干燥，经18目筛整粒后，加硬脂酸镁，总混使均匀，得混合干颗粒。取样做中间体含量测定。根据中间体含量测定结果计算应灌装量，取2号肠溶空心胶囊灌装，制成含盐酸度洛西汀150mg(以度洛西汀计)/粒的缓释胶囊。

实施例7

分别取羟丙甲基纤维素K15M 25份、甘氨酸9.5份、羧甲基纤维素钠9.5份、与微晶纤维素37.5份，粉碎、过筛，混匀，再与盐酸度洛西汀18份混匀，取样作中间体含量测定。根据中间体含量测定结果计算灌装量，取3号肠溶空心胶囊灌装，制成含盐酸度洛西汀20mg(以度洛西汀计)/粒的缓释胶囊。

实施例8

分别取羟丙甲基纤维素K100M 13.5份、甘氨酸10.5份、羧甲基纤维素钠6.5份、与可压性淀粉16.5份，粉碎、过筛，混匀，再与盐酸度洛西汀52份混匀，取样作中间体含量测定。根据中间体含量测定结果计算应压片重，压制成片，硬度8～10kg，再以肠溶材料包衣，制成含盐酸度洛西汀80mg(以度洛西汀计)/片的缓释片。

实施例9

分别取卡波姆940P 16份、甘氨酸10.5份、低取代羟丙基纤维素8份、与乳糖10.5份，粉碎、过筛，混匀，再与盐酸度洛西汀55份混匀，取样做中间体含量测定。根据中间体含量测定结果计算应灌装量，取2号肠溶空心胶囊灌装，制成含盐酸度洛西汀120mg(以度洛西汀计)/粒的缓释胶囊。

实施例10

上述各例片剂药物中所用的肠溶性包衣液的制备：

原料：聚丙烯酸树脂II                 70g，

      钛白粉                         40g，

      滑石粉                         30g，

      吐温80                         15ml，

      蓖麻油                         30ml，

      90％乙醇                       1000ml。

将聚丙烯酸树脂II用90％乙醇使溶解，加入吐温80和蓖麻油混匀，在搅拌下加入钛白粉与滑石粉，充分搅拌均匀，过100目筛，密闭备用。

片剂包衣：将被包衣的素片适量置包衣容器中，在45℃保温20分钟，将备用的包衣液摇混均匀后，在包衣液流速0.5ml～1.0ml/min下按照薄膜包衣的操作要求对素片进行包衣，即得肠溶性薄膜包衣缓释片。包衣后可使素片增重7～10mg。

采用大鼠肠灌流吸收实验研究了本发明盐酸度洛西汀缓释药物的吸收特征。试验结果显示，药物在肠道的吸收呈现一级动力学特征，药物的吸收窗为结肠以上部位。

对本发明盐酸度洛西汀缓释药物进行了如下的体外释放度试验：

试验条件：按《中国药典》2005版释放度试验浆法进行，转速70转/分，试验温度37±0.5℃。

试验结果：上述实施例制备的盐酸度洛西汀缓释药物，在人工胃液中完整无破损；在pH7.4的磷酸盐缓冲液中1小时、4小时、8小时和22小时的释放量分别为标示量的3％～15％、20％～45％、45％～70％和80％以上。试验结果如表1所示。

表1  盐酸度洛西汀缓释制剂的释放度测定结果

Claims (5)

1.盐酸度洛西汀缓释制剂，由盐酸度洛西汀与口服药物中可以接受的辅料成分共同组成，其中盐酸度洛西汀的重量为制剂总重量的15％～65％，所说的辅料成分中至少包括有骨架缓释材料、释放速度调节成分及肠溶性外包覆材料，且其各自的重量在制剂总重量中分别是骨架缓释材料为1％～80％，释放速度调节成分为0.1％～50％，肠溶性外包覆材料为1.5％～10％，所说的骨架缓释材料为羟丙甲基纤维素，乙基纤维素，卡波姆，聚丙烯酸树脂，海藻酸盐，硬脂酸中的至少一种，所说的释放速度调节成分为羧甲基纤维素钠，聚维酮，甘氨酸，交联聚维酮，羟丙基纤维素，微晶纤维素中的至少一种。

2.如权利要求1所述的盐酸度洛西汀缓释制剂，其特征是所说的辅料成分中还含有以水、乙醇，或者乙醇与水混合液溶解成的重量含量为3％～15％的聚维酮或羟丙甲纤维素溶液的黏合剂。

3.如权利要求2所述的盐酸度洛西汀缓释制剂，其特征是所说的高分子骨架缓释材料为羟丙甲基纤维素或卡波姆。

4.如权利要求1所述的盐酸度洛西汀缓释制剂，其特征是所说的释放速度调节成分为羧甲基纤维素钠，聚维酮，交联聚维酮，甘氨酸，低取代羟丙基纤维素，微晶纤维素中的至少一种。

5.如权利要求1至4之一所述的盐酸度洛西汀缓释制剂，其特征是所说的制剂为片剂或胶囊剂，每一制剂单位片或粒中的盐酸度洛西汀成分含量为20mg～150mg。