CN102526061A - 一种药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种药物组合物，它是由以下成分及重量百分比组成：1-5%氨氯地平及其药学上可接受的盐，20-50%缬沙坦，1-10%氢氯噻嗪，20-50%填充剂，8-24%崩解剂，0.01-0.06%粘合剂1，0.01-0.2%粘合剂2，0.3-2%助流剂，0.5-2.5%润滑剂。本发明的制备工艺简单，设备要求低，操作简单，粉尘污染小的优势，保证药物质量，更利于工业化生产。

Description

一种药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗高血压的药物组合物及其制备方法，具体涉及一种含有氨氯地平及其药学上可接受的盐、缬沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物及其制备方法。

背景技术

[0002] 高血压是常见的心血管疾病，并且能诱发或加重其它相关疾病。目前大约有2/3的高血压患者都需要服用两种或者多种降压药物来控制血压。多种临床研究已经表明使用药物配伍组合是实现所期望的治疗终点的一条途径。复方氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪的固体制剂一种在临床上广泛应用的安全而口服有效的抗高血压药物。氨氯地平缬沙坦在提供两种强效降压药物的同时，还能显著养减少不良反应，并且服用方便，提高病人的顺应性。

缬沙坦和氨氯地平是两种作用机制不同的抗高血压药物合用，能促进单用氨氯地平或缬沙坦治疗无效的患者达到显著性的疗效，经5000多名高血压患者临床试验，两者合用降压效果良好，不良反应轻微短暂，水肿发生率极低。

此外，氢氯噻嗪是一噻嗪类利尿药，它通过影响肾小管对电解质的重吸收，直接增加钠离子和氯离子的分泌，使尿量增加，血容量降低。因此，氢氯噻嗪合用氨氯地平缬沙坦，可增强药效并逆转氢氯噻嗪所致的失钾作用。

包含氨氯地平或其药学上可接受的盐、缬沙坦和氢氯噻嗪的固体制剂，最主要的是口服片剂和胶囊。它具有剂量准确，药物含量差异较小，质量稳定，便于储藏和携带，给药方便等优点。

US6858228，US6485745介绍了缬沙坦氢氯噻嗪片的制备方法，将缬沙坦，氢氯噻嗪与微晶纤维素，交联聚维酮，部分硬脂酸镁混合。采用滚筒挤压过筛的方法制得颗粒，并和剩余的硬脂酸镁混合，压片,这种干法制粒工艺，粉尘污染较大，提高了工业生产的难度。

CN101478956A公开了缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的固体制剂及其制备方法。采用滚筒挤压，过筛的方法制颗粒，制备单层、双层和三层固体剂型，工艺操作复杂，工业化生产难度较大。

CN1939284A公开了一种缬沙坦氢氯噻嗪滴丸及其制备方法。将活性剂缬沙坦和氢氯噻嗪，按照一定的比例，加入表面活性剂聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯等基质混合均匀，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，制成滴丸。但滴丸对制剂工艺要求较高，轻微的工艺参数或者环境改变，就会对产品质量造成重大影响，工艺可控性较差，不能保证产品稳定和质量可控性。

由于氨氯地平、缬沙坦和氢氯噻嗪均为疏水性药物，其中缬沙坦几乎不溶于水，所以这些强疏水性的药物结合在一起，通常采用干法制粒或者粉末直接压片。生产中的选择湿法制粒工艺有很大难度，若选用疏水性辅料作为粘合剂，势必会降低主药的溶出、影响药效；若选用亲水性辅料作为粘合剂，粘合剂的溶媒如选用水，制粒的成粒性差且用量不易控制，粘合剂的溶媒如选用一定比例的醇，缬沙坦遇醇变粘的性质会严重影响制粒效果，同时使颗粒过硬、可压性差，以至于压片时填充不稳，工业化生产受阻。因此现有的制备方法都采用干法制粒工艺，现有的上市剂型有片剂和胶囊。然而干法制粒存在耗能高、适应面小，对设备要求高或需对车间改造，有一定粉尘污染的缺点，工业化生产难度大。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有临床治疗情况和制剂技术的不足，提供了一种含有氨氯地平及其药学上可接受的盐、缬沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物及其制备方法。

实现上述目的本发明的技术方案为，一种药物组合物，它是由以下成分及重量百分比组成：1-5%氨氯地平及其药学上可接受的盐，20-50%缬沙坦，1-10%氢氯噻嗪，20-50%填充剂，8-24%崩解剂，0.01-0.06%粘合剂1，0.01-0.2%粘合剂2，0.3-2%助流剂，0.5-2.5%润滑剂。

其中，粘合剂1、粘合剂2是以10-45%的醇水溶液作为溶媒配制、含有一定浓度的高分子聚合物的溶液。

粘合剂1的溶媒优选为25-45%醇水溶液，粘合剂2的溶媒为10-20%醇水溶液。

所述的粘合剂1和粘合剂2分别选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、聚维酮、甲基纤维素中的一种或几种。

所述的填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、甘露醇中的一种或几种。

所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。

所述的润滑剂、助流剂分别选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁或硬脂酸的一种或几种。

所述的药物组合物可通过以下的步骤制备：

（1）将氨氯地平及其药学上可接受盐、氢氯噻嗪过筛100目，与适量填充剂及崩解剂混合均匀，加入粘合剂1后制粒，得颗粒物Ⅰ，备用；

（2）将缬沙坦过筛100目，与填充剂及崩解剂混合均匀，加入粘合剂2后制粒，得颗粒物Ⅱ，备用；

（3）将颗粒物Ⅰ和Ⅱ的混合均匀，加入崩解剂、润滑剂、助流剂，混匀，压制成片或灌装成胶囊。

本发明与现有技术相比具有以下有益效果：（1）本发明以10～45%的醇水溶液作为溶媒配制的含有一定浓度的高分子聚合物溶液作为粘合剂，大大降低该药物组合的疏水性和粘性，制得颗粒硬度适宜、可压性良好，且制粒过程顺利、操作简便；（2）本发明所提供的制备方法，采用分步制粒，将三种活性成分按其剂量的大小，分两步制粒，再混合均匀，这种方法既能保证药物之间混合均匀，又能克服复方制剂药物之间可能存在的相互制约；（3）本发明所提供的制备工艺简单，设备要求低，操作简单，粉尘污染小的优势，保证药物质量，更利于工业化生产。

具体实施方式

为便于本发明技术方案的理解，下面结合具体的实施方式进行介绍。

实施例1

此实施例的存在形式为片剂。（以每1000片量计）

处方1：

处方2：

 处方3：

制备工艺：将处方1活性成分苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪粉碎、过100目筛网，与微晶纤维素、乳糖和低取代羟丙基纤维素等量递增法混匀，加入羟丙甲纤维素醇水制得颗粒物Ⅰ，控制烘干温度在45℃，颗粒水份在2.0-3.0%，备用；将处方2活性成分缬沙坦粉碎、过100目筛网，与淀粉和低取代羟丙基纤维素等量递增法混匀，加入PEG4000醇水制得颗粒物Ⅱ，控制烘干温度在45℃，颗粒水份在2.0-3.0%，备用；将颗粒物Ⅰ和Ⅱ与处方3充分混匀后，于旋转压片机压制成素片，将包衣粉欧巴代全水溶解后进行包衣，增重为3%，制得包衣片剂。

实施例2

此实施例的存在形式为片剂。（以每1000片量计）

处方1：

处方2

处方3：

制备工艺：将处方1活性成分苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪粉碎、过100目筛网，与乳糖、淀粉和低取代羟丙基纤维素等量递增法混匀，加入羧甲基纤维素钠醇水制得颗粒物Ⅰ，控制烘干温度在45℃，颗粒水份在2.0-3.0%，备用；将处方2活性成分缬沙坦粉碎、过100目筛网，与微晶纤维素和交联聚维酮等量递增法混匀，加入羟丙甲基纤维素醇水制得颗粒物Ⅱ，控制烘干温度在45℃，颗粒水份在2.0-3.0%，备用；将颗粒物Ⅰ和Ⅱ与处方3充分混匀后，于旋转压片机压制成素片，将包衣粉欧巴代全水溶解后进行包衣，增重为3%，制得包衣片剂。

实施例3

此实施例的存在形式为片剂。（以每1000片量计）

处方1：

处方2：

处方3：

制备工艺：将处方1活性成分苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪粉碎、过100目筛网，与微晶纤维素、甘露醇和羧甲基淀粉钠等量递增法混匀，加入PEG2000醇水制得颗粒物Ⅰ，控制烘干温度在45℃，颗粒水份在2.0-3.0%，备用；将处方2活性成分缬沙坦粉碎、过100目筛网，与淀粉和低取代羟丙基纤维素等量递增法混匀，加入PEG6000醇水制得颗粒物Ⅱ，控制烘干温度在45℃，颗粒水份在2.0-3.0%，备用；将颗粒物Ⅰ和Ⅱ与处方3充分混匀后，于旋转压片机压制成素片，将包衣粉欧巴代全水溶解后进行包衣，增重为3%，制得包衣片剂。

实施例4

此实施例的存在形式为片。（以每1000片量计）

处方1：

处方2：

处方3：

制备工艺：将处方1活性成分苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪粉碎、过100目筛网，与微晶纤维素、乳糖和交联聚维酮等量递增法混匀，加入PVPK30醇水制得颗粒物Ⅰ，控制烘干温度在45℃，颗粒水份在2.0-3.0%，备用；将处方2活性成分缬沙坦粉碎、过100目筛网，与乳糖和交联聚维酮等量递增法混匀，加入PEG6000醇水制得颗粒物Ⅱ，控制烘干温度在45℃，颗粒水份在2.0-3.0%，备用；将颗粒物Ⅰ和Ⅱ与处方3充分混匀后，于旋转压片机压制成素片，将包衣粉欧巴代全水溶解后进行包衣，增重为3%，制得包衣片剂。

实施例5

此实施例的存在形式为胶囊。（以每1000粒量计）

处方1：

处方2：

处方3：

制备工艺：将处方1活性成分苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪粉碎、过100目筛网，与甘露醇、乳糖和交联聚维酮等量递增法混匀，加入PVPK30醇水制得颗粒物Ⅰ，控制烘干温度在45℃，颗粒水份在2.0-3.0%，备用；将处方2活性成分缬沙坦粉碎、过100目筛网，与淀粉和交联聚维酮等量递增法混匀，加入甲基纤维素醇水制得颗粒物Ⅱ，控制烘干温度在45℃，颗粒水份在2.0-3.0%，备用；将颗粒物Ⅰ和Ⅱ与处方3充分混匀后，灌装于胶囊壳中。 

实施例6

此实施例的存在形式为胶囊。（以每1000粒量计）

处方1：

处方2：

处方3：

制备工艺：将处方1活性成分苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪粉碎、过100目筛网，与微晶纤维素、乳糖和羧甲基淀粉钠等量递增法混匀，加入羟丙基纤维素醇水制得颗粒物Ⅰ，控制烘干温度在45℃，颗粒水份在2.0-3.0%，备用；将处方2活性成分缬沙坦粉碎、过100目筛网，与甘露醇和羧甲基淀粉钠等量递增法混匀，加入羧甲基纤维素钠醇水制得颗粒物Ⅱ，控制烘干温度在45℃，颗粒水份在2.0-3.0%，备用；将颗粒物Ⅰ和Ⅱ与处方3充分混匀后，灌装于胶囊壳中。

对比实施例 1

此实施例的存在形式为片剂。（以每1000片量计）

处方1：

处方2：

处方3：

制备工艺：将处方1活性成分苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪粉碎、过100目筛网，与微晶纤维素、乳糖和交联聚维酮等量递增法混匀，加入PVPK30醇水制得颗粒物Ⅰ，控制烘干温度在45℃，颗粒水份在2.0-3.0%，备用；将处方2活性成分缬沙坦粉碎、过100目筛网，与乳糖和交联聚维酮等量递增法混匀，加入PEG6000醇水制得颗粒物Ⅱ，控制烘干温度在45℃，颗粒水份在2.0-3.0%，备用；将颗粒物Ⅰ和Ⅱ与处方3充分混匀后，于旋转压片机压制成素片，将包衣粉欧巴代全水溶解后进行包衣，增重为3%，制得包衣片剂。

对比实施例2

此实施例的存在形式为片剂。（以每1000片量计）

处方1：

处方2：

处方3：

制备工艺：将处方1活性成分苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪粉碎、过100目筛网，与微晶纤维素、乳糖和交联聚维酮等量递增法混匀，加入PVPK30醇水制得颗粒物Ⅰ，控制烘干温度在45℃，颗粒水份在2.0-3.0%，备用；将处方2活性成分缬沙坦粉碎、过100目筛网，与乳糖和交联聚维酮等量递增法混匀，加入PEG6000醇水制得颗粒物Ⅱ，控制烘干温度在45℃，颗粒水份在2.0-3.0%，备用；将颗粒物Ⅰ和Ⅱ与处方3充分混匀后，于旋转压片机压制成素片，将包衣粉欧巴代全水溶解后进行包衣，增重为3%，制得包衣片剂。

取对比实施例1和2与实施例6的成型工艺比较，对比结果见下表1：

表1

注：“+/-”表示程度。

结果表明，选用亲水性类辅料作为粘合剂，选用水作为溶媒，制粒的成粒性差且用量不易控制，粘合剂的溶媒如选用一定比例的醇，缬沙坦遇醇变粘的性质会严重影响制粒效果，同时使颗粒过硬、可压性差，以至于压片时填充不稳，工业化生产受阻。亲水性类辅料的粘合剂，如果溶媒的醇浓度高过一定比例，亲水能力减弱，制得粒子松散，流动性差，不利于压片成型；醇浓度过低，亲水能力加强，但是大大增加了软材粘度，同样致使流动性差，硬度过大，影响崩解和溶出行为。因此，选择粘合剂PVPK30（30%乙醇溶液）和PEG6000（15%乙醇溶液）（实施例2）分别制粒，所得外观、硬度、成粒性、流动性和可压性均合格，并且能促进药物组合物溶出，有效的保证药物质量。

对比实施例3

美国FDA上市的EXFORGE HCT，其处方由交联聚维酮、硬脂酸镁、微晶纤维素、微粉硅胶，薄膜包衣含有羟丙甲纤维素、滑石粉、PEG4000组成，并采用干法制粒压片。

按中国药典2010版附录XC溶出度测定法第二法，依法操作，分别在0.1mol/L盐酸溶液和pH 6.8的磷酸盐缓冲液中，于5、10、15、30、60分钟取样，计算两者的累积溶出率，比较两者f2相似因子。结果见表2

表2

由表2可知，本发明药物制剂与国外进口制剂对比，两者的具有较好的相关性，本发明采用最为广泛的湿法制粒，简化工艺，降低生产设备要求，同时能保证药物质量，减小粉尘污染，更利于工业化生产。

Claims (8)

1.一种药物组合物，其特征在于，它是由以下成分及重量百分比组成：1-5%氨氯地平及其药学上可接受的盐，20-50%缬沙坦，1-10%氢氯噻嗪，20-50%填充剂，8-24%崩解剂，0.01-0.06%粘合剂1，0.01-0.2%粘合剂2，0.3-2%助流剂，0.5-2.5%润滑剂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，粘合剂1、粘合剂2是以10-45%的醇水溶液作为溶媒配制、含有一定浓度的高分子聚合物的溶液。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，粘合剂1的溶媒为25-45%醇水溶液，粘合剂2的溶媒为10-20%醇水溶液。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的粘合剂1和粘合剂2分别选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、聚维酮、甲基纤维素中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、甘露醇中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的润滑剂、助流剂分别选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁或硬脂酸的一种或几种。

8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物通过以下的步骤制备：

（1）将氨氯地平及其药学上可接受盐、氢氯噻嗪过筛100目，与适量填充剂及崩解剂混合均匀，加入粘合剂1后制粒，得颗粒物Ⅰ，备用；

（2）将缬沙坦过筛100目，与填充剂及崩解剂混合均匀，加入粘合剂2后制粒，得颗粒物Ⅱ，备用；

（3）将颗粒物Ⅰ和Ⅱ的混合均匀，加入崩解剂、润滑剂、助流剂，混匀，压制成片或灌装成胶囊。