CN100581549C - 一种含氢氯噻嗪的缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及氢氯噻嗪药物的缓释制剂，本发明的缓释制剂由速释和缓释两部分组成，这样药物进入体内后，速释部分迅速释放，达到一定的血药浓度，缓释部分慢慢释放，维持一定的血药浓度，起到平稳降压的功效。本发明还公开了该缓释制剂的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及氢氯噻嗪药物的缓释制剂，本发明还公开了该缓释制剂的制备方法。
背景技术
氢氯噻嗪是一种利尿剂，用药初期是排钠利尿，使血容量和细胞外液减少，心输出量减少，血压下降。连续用药数周后，血容量和心输出量逐渐恢复，血压仍持续降低，此时的降压机制为排钠利尿作用，可使动脉壁细胞内钠离子的含量下降，降低血管平滑肌对内源性血管活性物质的反应性，使外周阻力下降，同时诱导动脉壁产生扩血管物质。可用于治疗轻度高血压，也可作为基础降压药，与其他降压药合用，治疗中度、重度高血压。
氢氯噻嗪为脂溶性药物，吸收良好，部分与血浆蛋白结合，半衰期为6-15h。目前临床上所用的氢氯噻嗪制剂为普通片，一日三次。普通片剂由于存在释药过快，即时血药浓度过高，经短暂代谢后血药浓度又过低，前者易产生毒副作用，后者会使药效持续时间太短。另外病人需一日服用三次以上，极不方便，易忘服漏服，对疗效产生影响。
发明内容
本发明公开了一种含氢氯噻嗪药物的缓释制剂。可以达到药物平稳释放，血药浓度可以维持在很小的范围内波动，具有减少给药次数，服用后血药浓度平稳，毒副作用小，服用安全等特点，同时减少给药次数，提高高血压患者的顺应性。
为在服药后迅速产生降压效果并维持较长时间，因此，本发明的缓释制剂由速释和缓释两部分组成，这样药物进入体内后，速释部分迅速释放，达到一定的血药浓度，缓释部分慢慢释放，维持一定的血药浓度，起到平稳降压的功效。
本发明的的缓释制剂，其中速释部分含氢氯噻嗪0-7.5mg，缓释部分含氢氯噻嗪10-40mg。当速释部分含氢氯噻嗪为0时，即不含速释部分，为普通的缓释制剂，药物均衡释放。本发明优选速释部分含氢氯噻嗪3-7.5mg，缓释部分含氢氯噻嗪10-40mg。部分药物制备成速释，更有利于药物进入体内后迅速发挥药效。
上述缓释制剂可以用药学上常用的制剂技术，将氢氯噻嗪与缓释材料混合制备成缓释片、颗粒或微丸等剂型，然后再在制得的颗粒、微丸或药片外包裹含氢氯噻嗪的速释部分。也可将速释部分制备成颗粒、片或微丸，然后和缓释部分混合，装入胶囊或压片。
根据氢氯噻嗪理化性质和释放性质的特殊性，缓释部分优选将氢氯噻嗪制备成缓释颗粒、缓释微丸或缓释小片等剂型后后再按一定比例混合，然后再与氢氯噻嗪速释部分混合，氢氯噻嗪速释部分可以制备成速释片、微丸或颗粒等。优选将缓释部分和速释部分混合后装入胶囊中。
上述缓释部分中，以缓释部分总重量计，缓释部分优选由25～60％氢氯噻嗪、10～50％缓释材料及余量的其它药用辅料组成。进一步优选：缓释部分由40～55％氢氯噻嗪、10～35％缓释材料及余量的其他药用辅料组成。
上述缓释材料优选卡波普、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八醇、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、丙烯酸树脂中的一种或几种。进一步优选卡波普和/或羟丙甲基纤维素。更优选卡波普和羟丙甲基纤维素。
上述其它药用辅料优选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种。
速释氢氯噻嗪含氢氯噻嗪和其它药用辅料。这些辅料制剂学上常用的辅料。如：填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。
上述填充剂优选乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、纤维素、糖粉、糊精、葡萄糖、甘露醇、硫酸钙、碳酸氢钙中的一种或几种；崩解剂优选羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；粘合剂优选水、醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、羟丙甲基纤维素水溶液、胶浆中的一种或几种；润滑剂优选硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠或镁中的一种或几种。
本发明缓释制剂改变了原有治疗高血压药物单一的释药形式，将快速释放与缓释有机结合在一起，在一定的时间内能迅速的产生降压作用并维持较长时间。本发明第一小时内释放10-35％，可以立刻产生降压作用，其他65-90％的两种药物在以后的2-24h内释放，在前8h小时内溶出不低于60％，从而产生持续的降压效果。本发明提供了一种药物库形式，使含有氢氯噻嗪的药物能缓慢释放。
本发明的缓释制剂制备方法简单，以制备成小片为例，制备方法包括：将氢氯噻嗪与辅料混匀后，由粉末直接或制成颗粒后压制成氢氯噻嗪缓释小片；再按常规方法制备氢氯噻嗪速释小片。将缓释和速释小片混合后灌注于同一胶囊内，制备成为本发明所述的缓释制剂。
按照本发明的技术方案制得的氢氯噻嗪制剂，口服后在胃肠道中遇到消化液，氢氯噻嗪可缓慢释放，可以维持较长的降压效果，因而减少了给药次数，患者的顺应性提高。该缓释制剂的体内血药浓度相对普通制剂平稳，因此，可以减小因血浓波动较大导致的毒副作用。
本发明的缓释制剂，在水、0.1NHCl、pH6.8缓冲液(按中国药典方法配置)或模拟的生理环境(人工胃液中2-3h，然后转入人工肠液)中具有24h缓慢释药的特性。
以氢氯噻嗪为释放指标计：
时间(h) 累计释放％
1 18-30％
4 35-60％
8 60-90％
12 75-100％
本发明的缓释制剂不仅在体外溶出度试验中释放曲线达到了缓释效果，在动物体内试验中也证实了这种缓释效果。
具体实施方式
实施例1
以下是按1000片计所用的量
a.氢氯噻嗪速释小片
组分 用量(g)
氢氯噻嗪 6
微晶纤维素 10
乳糖 12.95
交联聚维酮 0.9
硬脂酸镁 0.15
b.氢氯噻嗪缓释小片
组分 用量(g)
氢氯噻嗪 31.5
羟丙基甲基纤维素 12.5
卡波普 2
乳糖 8.725
硬脂酸镁 0.275
制备工艺如下：
原辅料粉碎过筛，按上述处方量分别混匀后，然后与润滑剂混合。分别压成小片，混合后灌注于胶囊中。
实施例2
本实施例的用量是按1000片计所用的量
a.氢氯噻嗪速释小片
组分 用量(g)
氢氯噻嗪 6
微晶纤维素 10
乳糖 12.95
交联聚维酮 0.9
硬脂酸镁 0.15
b.氢氯噻嗪缓释小片
组分 用量(g)
氢氯噻嗪 31.5
羟丙基甲基纤维素K100 10.2
卡波普 9.6
乳糖 19.2
硬脂酸镁 0.3
制备方法同实施例1。
实施例3
本实施例的用量是按1000片计所用的量
a.氢氯噻嗪速释小片
组分 用量(g)
氢氯噻嗪 6
微晶纤维素 10
乳糖 12.95
交联聚维酮 0.9
硬脂酸镁 0.15
b.氢氯噻嗪缓释小片
组分 用量(g)
氢氯噻嗪 31.5
羟丙基甲基纤维素K15 7.8
卡波普 1.2
乳糖 19.2
硬脂酸镁 0.3
制备方法同实施例1。
实施例4
以下是按1000片计所用的量
a.氢氯噻嗪速释小片
组分 用量(g)
氢氯噻嗪 7.5
微晶纤维素 10
乳糖 12.95
交联聚维酮 0.9
硬脂酸镁 0.15
b.氢氯噻嗪缓释小片
组分 用量(g)
氢氯噻嗪 30
羟丙基甲基纤维素K4 20
羟丙基甲基纤维素100cp 10
羟丙基甲基纤维素K15M 10
乳糖 28.5
硬脂酸镁 0.3
制备工艺如下：
速释部分：称取处方量的原辅料，过80目筛混合均匀后加入粘合剂制软材，过20目筛制粒，60℃干燥，过20目筛整粒，混入润滑剂，4mm冲压片。缓释部分：称取处方量的原辅料，过80目筛混匀，加入粘合剂制软材，过20目筛制粒，60℃干燥，过20目筛整粒，混入润滑剂，5mm冲压片。将速释片和缓释片装入空胶囊中。
实施例5
以下是按1000片计所用的量
a.氢氯噻嗪速释小片
组分 用量(g)
氢氯噻嗪 6
微晶纤维素 10
乳糖 12.95
交联聚维酮 0.9
硬脂酸镁 0.15
b.氢氯噻嗪缓释小片
组分 用量(g)
氢氯噻嗪 31.5
羟丙基甲基纤维素K15 10.8
卡波普 2.4
乳糖 15
硬脂酸镁 0.3
制备方法同实施例4。
实施例6
以下是按1000片计所用的量
a.氢氯噻嗪速释小片
组分 用量(g)
氢氯噻嗪 6
微晶纤维素 10
乳糖 12.95
交联聚维酮 0.9
硬脂酸镁 0.15
b.氢氯噻嗪缓释小片
组分 用量(g)
氢氯噻嗪 31.5
羟丙基甲基纤维素K15M 17.2
卡波普 1.4
乳糖 13.8
硬脂酸镁 0.3
制备方法同实施例4。
实施例7
以下是按1000片计所用的量
a.氢氯噻嗪速释小片
组分 用量(g)
氢氯噻嗪 6
微晶纤维素 10
乳糖 12.95
交联聚维酮 0.9
硬脂酸镁 0.15
b.氢氯噻嗪缓释小片
组分 用量(g)
氢氯噻嗪 31.5
羟丙基甲基纤维素K4M 30
卡波普 1.4
乳糖 20
硬脂酸镁 0.1
制备方法同实施例4。
实施例8
以下是按1000片计所用的量
a.氢氯噻嗪速释小片
组分 用量(g)
氢氯噻嗪 6
微晶纤维素 10
乳糖 12.95
交联聚维酮 0.9
硬脂酸镁 0.15
b.氢氯噻嗪缓释小片
组分 用量(g)
氢氯噻嗪 31.5
羟丙基甲基纤维素K4M 20
羟丙基甲基纤维素K15M 10
乙基纤维素 5
乳糖 32.5
硬脂酸镁 0.1
制备方法同实施例4。
实施例9
以下是按1000片计所用的量
组分 用量(g)
氢氯噻嗪 37.5
羟丙基甲基纤维素K10M 6
羟丙基甲基纤维素K4M 3
卡波普 1.3
乳糖 27.65
硬脂酸镁 0.3
制备工艺如下：
原辅料粉碎过筛后，称取上述处方量混匀后，加入粘合剂制软材，18目制粒后烘干，24目整粒，混入润滑剂后压片。
药物溶出试验
采用中国药典2005版中的小杯桨法，75转/分，蒸馏水或0.1NHCl150ml为溶出介质，实施例1～9的缓释制剂实验溶出结果如下
表1溶出度数据
| 实施例1(溶出介质为水) | 实施例2(溶出介质为水) | 实施例3(溶出介质为0.1NHCl) | 实施例4(溶出介质为0.1NHCl) | |
| 时间(h) | 氢氯噻嗪(％) | 氢氯噻嗪(％) | 氢氯噻嗪(％) | 氢氯噻嗪(％) |
| 1 | 19.3 | 18.9 | 26.5 | 26.4 |
| 4 | 37.6 | 35.9 | 57.1 | 44.6 |
| 8 | 62.7 | 63.5 | 85.2 | 69.9 |
| 12 | 80.1 | 81.5 | 100 | 87.5 |
表2溶出度数据
| 实施例5(溶出介质为0.1NHCl) | 实施例6(溶出介质为0.1NHCl) | 实施例7(溶出介质为0.1NHCl) | 实施例8(溶出介质为0.1NHCl) | 实施例9(溶出介质为0.1NHCl) | |
| 时间(h) | 氢氯噻嗪(％) | 氢氯噻嗪(％) | 氢氯噻嗪(％) | 氢氯噻嗪(％) | 氢氯噻嗪(％) |
| 1 | 21.6 | 27.3 | 20.3 | 18.8 | 16.4 |
| 4 | 54.5 | 61.2 | 45.5 | 40.7 | 35.5 |
| 8 | 82.0 | 78.4 | 63.8 | 61.4 | 60.4 |
| 12 | 100 | 83.1 | 80.2 | 78.2 | 75.6 |
Claims (1)
1、一种含氢氯噻嗪的缓释制剂，其特征是由速释和缓释两部分组成，其中每单位制剂中含下列组分和重量，重量单位为毫克：
a.氢氯噻嗪速释小片
组分 重量
氢氯噻嗪 6
微晶纤维素 10
乳糖 12.95
交联聚维酮 0.9
硬脂酸镁 0.15
b.氢氯噻嗪缓释小片
组分 重量
氢氯噻嗪 31.5
羟丙基甲基纤维素K15M 17.2
卡波普 1.4
乳糖 13.8
硬脂酸镁 0.3。
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| 卡波姆71G和羟丙基甲基纤维素在氢氯噻嗪骨架缓释片中的应用. 彭海龙等.中国新药杂志，第14卷第8期. 2005 |
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| 盐酸曲马朵双层片的研制. 张立德等.中国药学杂志，第35卷第11期. 2000 |
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| 组合小片胶囊释放行为的研究及其数学模型嵌合. 李颖寰等.药学学报，第39卷第6期. 2004 |
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