CN102247376B

CN102247376B - 复方缬沙坦氢氯噻嗪固体制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN102247376B
Application number: CN2011102323901A
Authority: CN
Inventors: 蒋玲敏; 沈泽; 刘蕴秀; 杨炎; 王文峰
Original assignee: China Resources Saike Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: China Resources Saike Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-08-15
Filing date: 2011-08-15
Publication date: 2012-11-28
Anticipated expiration: 2031-08-15
Also published as: CN102247376A

Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及一种复方缬沙坦或其药物上可接受的盐与氢氯噻嗪的固体制剂及其制备方法。本发明所述的药物组合物，由以下单位为重量百分比的原辅料加工制成：缬沙坦或其药物上可接受的盐25％～35％，氢氯噻嗪2％～20％，微晶纤维素25％～71.4％，部分预交化淀粉1％～5.3％，崩解剂0～20％，助流剂0.5％～5％，润滑剂0.1％～5％。其中微晶纤维素与部分预交化淀粉的重量比不得小于5∶1。

Description

复方缬沙坦氢氯噻嗪固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种复方固体制剂及其制备方法，具体涉及一种复方缬沙坦氢氯噻嗪固体制剂及其制备方法。

背景技术

心脑血管疾病是继肿瘤后的第二大危害人类健康的“杀手”，高血压是常见的心血管疾病，并且能诱发或加重其它相关疾病。目前大约有2/3的高血压患者需要服用两种或多种降压药物来控制血压，复方缬沙坦氢氯噻嗪固体制剂在提供两种降压物质，起到强效降压，同时还能减少不良反应，并且服用方便，提高人的顺应性。

缬沙坦是一种口服有效的特异性强的血管紧张素(AT)II受体拈抗剂，它选择性的作用于AT1型受亚型，具有全新的降压机制，无促进缓激肽和P物质生成的作用，因而血管紧张素II受体拈抗剂不像ACE抑制剂那样能引起咳嗽。并且高血压患者服用缬沙坦，在血压下降时不影响心率。该药1996年首先在德国等欧洲国家应用，1998年在我国上市，目前已在世界70多个国家上市。缬沙坦比卡托普利血管紧张素I受体拈抗剂、氨氯地平钙离子拈抗剂治疗高血压更安全。降压平稳、疗效强、安全性好、副作用低、一日服用1次，患者依从性好。

英文名称：Valsartan；

化学名称：N-(1-氧戊基)-N-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸；

分子式：C₂₄H₂₉N₅O₃；分子量435.53；结构式：

氢氯噻嗪为中效利尿药，主要抑制髓袢升支皮质部对Na⁺和Cl^-的再吸收，从而促进肾脏对氯化钠的排泄而产生利尿作用；还有降压作用，并能增强其它降压药的降压作用，临床上作为基础降压药物与其他降压药物配伍应用，已成为肯定能加强其他降压药物疗效的联合用药基础。

英文名称：Hydrochlorothiazide

化学名称：6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物；

分子式：C₇H₈ClN₃O₄S₂；分子量297.74；结构式：

缬沙坦与氢氯噻嗪联合应用具有协同作用，能显著增强缬沙坦的降压作用，与单独使用其中任一成份相比，合用降低血压的幅度更大。而且，作为利尿作用的结果，氢氯噻嗪增加血浆肾素活性，增加醛固酮分泌，降低血钾。缬沙坦通过抑制醛固酮而减少与利尿剂相关钾的丢失。临床上用于治疗单一药物不能充分控制血压的轻至中度原发性高血压。

目前上市的原研产品为诺华公司生产的复代文(Diovan HCT)，也有国内厂家生产上市的产品，但是国内产品和原研产品在疗效上存在较大差异。归根结底是由于产品的内在品质与原研产品存在很大差异，而固体制剂内在品质评价的最关键指标是溶出曲线的对比。日本在1995年时就开始要求仿制药品的溶出曲线与原研片一致。日本厚生劳动省的品质再评价中要求仿制药品在至少4种溶出介质中溶出行为必须一致。美国仿制药申请中也要求仿制药必须与原研药品的溶出行为一致才能获得生物豁免。现在国内药品监督管理局对仿制药的原则是仿产品而不是仿标准，也开始要求仿制药与原研药的内在品质达到一致。因此，仿制药处方的研究开发难度将显著高于创新药的研发，为达到与原研一致的品质，只能在处方和工艺上不断创新。

在处方工艺上原研厂家诺华采用干法制粒的工艺进行缬沙坦氢氯噻嗪片的生产，解决了缬沙坦堆密度小、流动性差的问题，相关专利CN1133427C；国内专利CN101396366B将缬沙坦，但是干法制粒存在工艺繁琐的问题，如单位时间内制粒的量低，成粒率低，需要对颗粒进行筛分等。在大批量生产时制干法制粒成为整个工艺的瓶颈。同时我们在做处方开发的过程中发现氢氯噻嗪对缬沙坦的溶出具有较大的影响。因此如何避免氢氯噻嗪对缬沙坦的溶出的影响，开发一种缬沙坦氢氯噻嗪片的处方工艺，使其与原研片具有同样的品质是我们面临的问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是研究设计适合含缬沙坦及其药学上可接受的盐与氢氯噻嗪的固体口服制剂及工业化生产方法。

本发明所述的复方固体制剂，由缬沙坦或其药学上可接受的盐、氢氯噻嗪和药用辅料组成。

本发明所述的药物组合物，由以下单位为重量百分比的原辅料加工制成：

进一步优选的，本发明所述的药物组合物，由以下单位为重量百分比的原辅料加工制成：

以上组成中，药物的重量在生产时可按照比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克或毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的原辅料重量配比的比例不变。

以上组成可以制成任何药物剂型，如制成片剂为1000片，颗粒剂为1000g，胶囊为1000粒。

本发明的药用辅料中，所述缬沙坦药学上可接受的盐选自：钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、双二乙基铵盐、双二丙基铵盐、双二丁基铵盐、赖氨酸盐，或者这些盐的混合物。

其中，所述缬沙坦或其药学上可接受的盐粒径范围为1～100μm。缬沙坦或其药学上可接受的盐粒径范围优选为10～50μm。

其中，所述填充剂选自：微晶纤维素和部分预胶化淀粉的混合物。其中微晶纤维素和部分预胶化淀粉，两者重量比例不得小于5∶1，优选比例不得小于10∶1。进一步优选的，微晶纤维素与部分预胶化淀粉的重量比为10∶1～58∶1。再进一步优选，微晶纤维素与部分预胶化淀粉的重量比为18.5∶1。在填充剂的选择上，我们刚开始选择部分预胶化淀粉或微晶纤维素单独作为填充剂，但是发现他们单独使用时均未能达到理想的溶出曲线。单独使用微晶纤维素时氢氯噻嗪的溶出较慢，而单独使用部分预胶化淀粉时缬沙坦和氢氯噻嗪在pH4.5的溶出介质中溶出均快20％以上。因此选用微晶纤维素和部分预胶化淀粉两者的混合物作为填充剂。

其中，所述崩解剂选自：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种，或者是他们的混合物。所述崩解剂优选：交联聚维酮。

其中，所述助流剂选自：微粉硅胶或滑石粉中的一种，或者它们的混合物。所述，助流剂优选为：微粉硅胶。在实验过程中我们惊奇的发现采用微粉硅胶作为助流剂时，首选与缬沙坦预先混合不但可以很好的解决混粉的流动性问题，而且可以避免氢氯噻嗪对缬沙坦的溶出度的影响。

其中，所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙中的一种，或者它们的混合物。润滑剂优选为：硬脂酸镁。

本发明的组合物中所有原辅料都可以在市场上购买到。

本发明的药物组合物可以制备成任何药用剂型。优选的为固体口服制剂，所述固体口服制剂包括：片剂，颗粒剂，胶囊。

本发明的药物组合物为片剂，每片含缬沙坦为40mg～320mg；氢氯噻嗪10mg～40mg。优选缬沙坦为80mg～160mg；氢氯噻嗪12.5mg～25mg。

本发明的固体制剂的规格按缬沙坦/氢氯噻嗪计，为80mg/12.5mg、80mg/25mg、160mg/12.5mg或160mg/25mg，其中优选80mg/12.5mg。

本发明的固体制剂中规格为80mg/12.5mg、80mg/25mg固体制剂硬度为6～20kg，优选12kg±3kg；规格为160mg/12.5mg或160mg/25mg固体制剂硬度为10～30kg，优选20kg±3kg；

本发明的片剂为薄膜包衣片，采用胃溶型薄膜包衣片预混剂中的一种或一种以上的成分。

本发明的另一目的本发明所述固体口服制剂的制备方法，包括下列步骤：

1)将缬沙坦或其药物上可接受的盐与二氧化硅得混合物I；

2)将部分微晶纤维素与混合物I预混，再加入剩余的微晶纤维素、部分预胶化淀粉、氢氯噻嗪和崩解剂混合均匀，得混合物II；

3)混合物II中加入润滑剂混合均匀，得到混合物III，压片；

优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：

将缬沙坦或其药物上可接受的盐和二氧化硅过30目筛网，混合均匀得混合物I；将一半重量的微晶纤维素加入到混合物I中混合5-20min，再加入剩余的微晶纤维素、部分预胶化淀粉和氢氯噻嗪混合约5-30min得混合物II，最后把硬脂酸镁加入到混合物II中，混合均匀，得混合物III，在旋转式压片机料斗下料流畅，压片。

本发明所提供的上述制备方法还包括以下步骤：将上述步骤所得到的片剂进行薄膜包衣。

优选的，将包衣粉03F64004采用68％乙醇分散均匀后进行包衣，制得包衣片剂。

上述工艺将缬沙坦与二氧化硅先混合均匀，改善原料药的流动性，以干粉直压的方法制备片剂，对设备要求小，降低了操作难度，节能降耗，更便于工业化大生产。混合物I与部分稀释剂混合后再加入剩余的稀释剂、氢氯噻嗪和崩解剂混合均匀，可以最大的降低氢氯噻嗪对缬沙坦溶出的影响。

本发明的有益效果是：本发明以干粉直压的方法制备复方缬沙坦氢氯噻嗪片固体制剂，对设备要求低、操作简单、节能降耗，更利于工业大生产以及绿色生产的实现。缬沙坦的流动性很差，现有方法均采用干法造粒或活性成分单独造粒的方法制备制剂。本发明通过控制优化处方配比和操作工艺，以粉末直压的方法制备缬沙坦氢氯噻嗪片，操作简单，有着极好的工业生产价值。本发明处方与原研缬沙坦氢氯噻嗪片(复代文)进行溶出曲线的对比，均具有较好的相似度，并通过了生物等效性实验；其中发现最具区分力的介质为pH4.5的醋酸盐缓冲液。

另外，本发明与现有的缬沙坦氢氯噻嗪制剂相比较还具有稳定性好，流动性好，溶出度高，成本低廉等特点，适合大规模生产。

附图说明

附图1pH4.5醋酸盐缓冲液中原研片和实施例3、4、5和6缬沙坦溶出曲线

附图2pH4.5醋酸盐缓冲液中原研片和实施例3、4、5和6氢氯噻嗪溶出曲线

具体实施方式：

下面将详细说明本发明的具体实施方式，但不作为本发明的限制。

实施例1

处方为(规格80mg/12.5，每1000片量计)；

A：缬沙坦 80g

B：氢氯噻嗪 12.5g

C：微晶纤维素 158.3g

D：交联聚维酮 15g

E：微粉硅胶 1.5g

F：硬脂酸镁 2.7g

将物料A、B、C和D过30目筛网，混合均匀得混合物I；将二氧化硅和硬脂酸镁加入到混合物I中，混合均匀，得混合物II，测定休止角为43.7°，不适合干粉直压；国药龙立ZP-10旋转式压片机料斗下料不流畅，不能顺利压片，片重差异大于7.5％。

以手工称量270mg片重的粉末，进行压片后测定溶出度(1000ml溶出介质，浆法50转)。结果显示在pH6.8的溶出介质中缬沙坦的溶出度为79％，氢氯噻嗪溶出度为87％；缬沙坦的溶出度结果偏低。

实施例2

处方为(规格80mg/12.5，每1000片量计)；

A：缬沙坦 80g

B：氢氯噻嗪 12.5g

C：微晶纤维素 150.2g 55.6％

D：部分预胶化淀粉 8.1g 3％

E：交联聚维酮 15g

F：微粉硅胶 1.5g

G：硬脂酸镁 2.7g

将物料A、B、C和D过30目筛网，混合均匀得混合物I；将二氧化硅和硬脂酸镁加入到混合物I中，混合均匀，得混合物II，测定休止角为44.8°，不适合干粉直压；国药龙立ZP-10旋转式压片机料斗下料不流畅，不能顺利压片。片重差异大于7.5％。

以手工称量270mg片重的粉末，进行压片后测定溶出度(1000ml溶出介质，浆法50转)。结果显示在pH6.8的溶出介质中缬沙坦的溶出度为82％，氢氯噻嗪溶出度为92％；缬沙坦的溶出度结果仍然偏低。

实施例3、本发明片剂

处方为(规格80mg/12.5，每1000片量计)；

A：缬沙坦 80g

B：微粉硅胶 1.5g

C：氢氯噻嗪 12.5g

D：微晶纤维素 150.2g

E：部分预胶化淀粉 8.1g

F：交联聚维酮 15g

G：硬脂酸镁 2.7g

将物料A和B过30目筛网，混合均匀得混合物I；将一半量的微晶纤维素加入到混合物I中混合约5min，再加入剩余的微晶纤维素、部分预胶化淀粉和氢氯噻嗪混合约5min得混合物II，最后加入硬脂酸镁加入到混合物II中，混合均匀，得混合物III，测定休止角为40.3°，在国药龙立ZP-10旋转式压片机料斗下料流畅，压片顺利。片重差异小于4％。

将包衣粉03F64004采用68％乙醇分散均匀后进行包衣，增重为3％，制得包衣片剂。

片剂质量研究结果：平均片重为270.8mg，片重差异小于4％，崩解时限小于1.5min；pH6.8PBS缓冲溶液中30min缬沙坦和氢氯噻嗪溶出量均大于90％。

实施例4、本发明的片剂

处方为(规格80mg/12.5，每1000片量计)；

A：缬沙坦 80g

B：微粉硅胶 1.5g

C：氢氯噻嗪 12.5g

D：微晶纤维素 158.3g

E：交联聚维酮 15g

F：硬脂酸镁 2.7g

将物料A和B过30目筛网，混合均匀得混合物I；将一半量的微晶纤维素加入到混合物I中混合约5min，再加入剩余的微晶纤维素和氢氯噻嗪混合约5min得混合物II，最后加入硬脂酸镁加入到混合物II中，混合均匀，得混合物III，测定休止角为39.4°，在国药龙立ZP-10旋转式压片机料斗下料流畅，压片顺利。片重差异小于4％。

片剂质量研究结果：平均片重为268.8mg，片重差异小于4％，崩解时限小于1.5min；pH6.8PBS缓冲溶液中30min缬沙坦和氢氯噻嗪溶出量均大于90％。

实施例5、本发明片剂

处方为(规格80mg/12.5，每1000片量计)；

A：缬沙坦 80g

B：微粉硅胶 1.5g

C：氢氯噻嗪 12.5g

D：微晶纤维素 155.6g

E：部分预胶化淀粉 2.7g

F：交联聚维酮 15g

G：硬脂酸镁 2.7g

将物料A和B过30目筛网，混合均匀得混合物I；将一半量的微晶纤维素加入到混合物I中混合约5min，再加入剩余的微晶纤维素、部分预胶化淀粉和氢氯噻嗪混合约5min得混合物II，最后加入硬脂酸镁加入到混合物II中，混合均匀，得混合物III，测定休止角为40.7°，在国药龙立ZP-10旋转式压片机料斗下料流畅，压片顺利。片重差异小于4％。

实施例6、本发明的片剂

处方为(规格80mg/12.5，每1000片量计)；

A：缬沙坦 80g

B：微粉硅胶 1.5g

C：氢氯噻嗪 12.5g

D：微晶纤维素 143.9g

E：部分预胶化淀粉 14.4g

F：交联聚维酮 15g

G：硬脂酸镁 2.7g

将物料A和B过30目筛网，混合均匀得混合物I；将一半量的微晶纤维素加入到混合物I中混合约5min，再加入剩余的微晶纤维素、部分预胶化淀粉和氢氯噻嗪混合约5min得混合物II，最后加入硬脂酸镁加入到混合物II中，混合均匀，得混合物III，测定休止角为41.0°，在国药龙立ZP-10旋转式压片机料斗下料流畅，压片顺利。片重差异小于4％。

片剂质量研究结果：平均片重为271.4mg，片重差异小于4％，崩解时限小于1.5min；pH6.8PBS缓冲溶液中30min缬沙坦和氢氯噻嗪溶出量均大于90％。

实施例7、本发明的片剂

处方为(规格80mg/12.5，每1000片量计)；

A：缬沙坦 80g

B：微粉硅胶 1.35g

C：氢氯噻嗪 12.5g

D：微晶纤维素 67.5g

E：部分预胶化淀粉 2.7g

G：硬脂酸镁 0.27g

制备方法同实施例6.

实施例8、本发明的片剂

处方为(规格80mg/12.5，每1000片量计)；

A：缬沙坦 80g

B：微粉硅胶 13.5g

C：氢氯噻嗪 12.5g

D：微晶纤维素 192.8g

E：部分预胶化淀粉 14.3g

F：交联聚维酮 54g

G：硬脂酸镁 13.5g

制备方法同实施例6.

实验例1溶出曲线比较

取原研复方缬沙坦氨氯地平片(复代文)和实施例3、4、5、6，以1000ml的pH4.5的醋酸盐缓冲溶液作为溶出介质，桨法50转测定溶出曲线；在10min、20min、30min和45min时取样测定溶出量。溶出曲线及数据见图1和2，附表1和2。结果表明当处方中的加入部分预胶化淀粉能够很好的控制缬沙坦和氢氯噻嗪的溶出度释放。当不加入部分预胶化淀粉时，缬沙坦和氢氯噻嗪溶出曲线的均偏低，相似因子小于50％，不符合要求；当微晶纤维素与部分预胶化淀粉加入量的比例为10∶1时缬沙坦和氢氯噻嗪的溶出曲线明显偏快，但相似因子大于50％，符合要求。部分预胶化淀粉的量在1％～5.3％时溶出曲线与原研片具有一致性。

试验2、本发明的实施例3与原研厂家的缬沙坦氢氯噻嗪片在40℃条件进行加速6个月的稳定性考察，比较溶出度，结果见下表。

上述结果表明，实施例3制备得到的片剂与原研片相比较，具有更好的稳定性，质量更加可靠。

附表1pH4.5溶出介质条件下缬沙坦溶出曲线数据及相似因子计算

附表2pH4.5溶出介质条件下氢氯噻嗪溶出曲线数据及相似因子计算