CN102204907A

CN102204907A - 一种含缬沙坦的药物组合物及其制备方法

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Publication number: CN102204907A
Application number: CN 201110080419
Authority: CN
Inventors: 蒋玲敏; 杨炎; 王文峰; 张新轩; 王贵山
Original assignee: SAIKE PHARMACEUTICAL CO Ltd BEIJING
Current assignee: SAIKE PHARMACEUTICAL CO Ltd BEIJING
Priority date: 2011-03-31
Filing date: 2011-03-31
Publication date: 2011-10-05

Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及一种含有缬沙坦或其药物上可接受的盐的药物组合物及其制备方法。本发明所述的药物组合物，由以下单位为重量百分比的原料加工制成：缬沙坦或其药物上可接受的盐25％～35％，填充剂25％～80％，崩解剂0～20％，助流剂0.5％～5％，润滑剂0.1％～5％。

Description

一种含缬沙坦的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种含有缬沙坦或其药物上可接受的盐的药物组合物及其制备方法。

技术背景

高血压是最常见的心血管疾病，是全球范围内的重大公共卫生难题。我国1991年对15岁以上94万人群进行了抽样普查，统计资料显示，我国高血压患病率已达11.26％，比1979～1990年10年间增高25％，我国已有高血压患者超过1.3亿。而且，这种升高的势头仍然在持续。统计资料还显示，高血压治疗率城市为17.4％，农村为5.4％，控制率(经治疗收缩压＜140mmHg，舒张压＜90mmHg)仅2.9％。从上述统计数字可以看出我国高血压患病率不断增高，但治疗率、控制率低，形成巨大的反差。据WHO预测，到2020年非传染性疾病将占我国死亡原因的79％，其中心血管病将占首位。为了遏制这一心血管病高峰的到来，大力开展高血压病的防治，积极治疗高血压患者，已刻不容缓。

20世纪80年代开发的ACE抑制剂是一类很有效的降血压药物，但是他有着不可克服的不良反应，如非剂量相关的刺激性干咳(5％～20％)，咽、喉、呼吸道和肺等致命性血管神经性水肿等。缬沙坦是一种口服有效的特异性强的血管紧张素(AT)II受体拮抗剂，它选择性的作用于AT1型受亚型，具有全新的降压机制，无促进缓激肽和P物质生成的作用，因而血管紧张素II受体拮抗剂不像ACE抑制剂那样能引起咳嗽。并且高血压患者服用缬沙坦，在血压下降时不影响心率。

英文名称：Valsartan；

化学名称：N-(1-氧戊基)-N-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸；

分子式：C₂₄H₂₉N₅O₃；分子量435.53；结构式：

缬沙坦可选择性作用于已知与血管紧张素II作用相关的AT1受体亚型。AT2受体亚型与心脑血管作用无关。缬沙坦对AT1受体没有任何部分激动剂的活性，并且对AT1受体的亲和力比对AT2受体更强(大约20000倍)。但由于缬沙坦生物利用度低(25％)，流动性差等原因导对制剂的制备存在较大的困难，难以用粉末直压的方式进行压片，或填装胶囊。

国内外专利中均采用干法制粒的工艺制备缬沙坦或其复方制剂。在专利WO2005/082329介绍了缬沙坦片的制备方法，将缬沙坦、交联聚维酮、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁等混合。采用滚压法干法制粒，把颗粒和微晶纤维素，交联聚维酮，微粉硅胶，硬脂酸镁进行混合；压片得到缬沙坦片，解决流动性的问题。US6294197介绍了缬沙坦氢氯噻嗪片的制备方法，也是采用干法制粒的方法解决缬沙坦的流动性问题。CN101396366通过将缬沙坦API进行干法制粒后，在与其他辅料进行混合压片，以解决缬沙坦流动性的问题。

经过试验我们发现干法制粒工艺较复杂，制粒的压力、制成粒子的粒度对缬沙坦的溶出影响较大，存在质量不稳定等问题；并且干法制粒对设备的要求很高，制药操作也更为复杂，还无形中提高了药品的成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定性好，流动性好，溶出度高的含缬沙坦或其药物上可接受的盐的药物组合物。

本发明的药物组合物由缬沙坦或及其药物上可接受的盐作为药物活性成分和药用辅料组成。

本发明所述的药物组合物，由以下单位为重量百分比的原料加工制成：

以上组成中，药物的重量在生产时可按照比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克或毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的原辅料重量配比的比例不变。

以上组成可以制成任何药物剂型，如制成片剂为1000片，颗粒剂为1000g，胶囊为1000粒，乳剂为1000ml，注射剂1000ml。

本发明的药用辅料中，所述缬沙坦药学上可接受的盐选自：钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、双二乙基铵盐、双二丙基铵盐、双二丁基铵盐、赖氨酸盐，或者些盐的混合物。

其中，所述缬沙坦或其药学上可接受的盐粒径范围为1～100μm。缬沙坦或其药学上可接受的盐粒径范围优选为10～50μm。

其中，所述填充剂选自：微晶纤维素、部分预胶化淀粉、淀粉、乳糖等常用稀释剂的一种或以上的混合物。所述填充剂优选为：微晶纤维素或部分预胶化淀粉的一种或两者的混合物。其中，以微晶纤维素和部分预胶化淀粉作为填充剂时，两者重量比例不得小于5∶1。

其中，所述崩解剂选自：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种，或者是他们的混合物。所述崩解剂优选：交联聚维酮。

其中，所述助流剂选自：微粉硅胶或滑石粉中的一种，或者它们的混合物。所述，助流剂优选为：微粉硅胶。

其中，所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙中的一种，或者它们的混合物。润滑剂优选为：硬脂酸镁。

本发明的组合物中所有原料都可以在市场上购买到。

本发明的药物组合物可以制备成任何药用剂型。优选的为固体口服制剂，所述固体口服制剂包括：片剂，颗粒剂，胶囊。

本发明的药物组合物为片剂，每片含缬沙坦为40mg～320mg。

本发明的固体制剂的规格按缬沙坦计，为40mg、80mg、160mg或320mg。本发明的固体制剂中，40mg固体制剂硬度为2～15kg，优选8kg±3kg；

80mg固体制剂硬度为6～20kg，优选12kg±3kg；

160mg固体制剂硬度为10～30kg，优选20kg±3kg；

320mg固体制剂硬度为15～45kg，优选30kg±5kg。

本发明的片剂为薄膜包衣片，采用胃溶型薄膜包衣片预混剂中的一种或一种以上的成分。

本发明的另一个目的在于提供本发明的药物组合物的制备方法。

本发明的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

1)将缬沙坦或其药学上可接受的盐与助流剂过筛后，混合均匀，得混合物I，

2)将填充剂和崩解剂与混合物I混合均匀，得混合物II，

3)在混合物II中加入润滑剂，混合均匀，得到混合物III，压制成固体制剂。

本发明所提供的上述制备方法还包括以下步骤：将上述步骤所得到的片剂进行膜包衣。

最优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：

配方组成为：

A：缬沙坦 320g

B：微粉硅胶 6g

C：微晶纤维素 635.2g

D：交联聚维酮 108g

E：硬脂酸镁 10.8g

将物料A和B过30目筛网，混合均匀，得到混合物I；将微晶纤维素和交联聚维酮加入到混合物I中，混合均匀，得到混合物II；将硬脂酸镁加入到混合物II中，混合均匀，得混合物III，测定休止角为39.8°，于菲特压片机上压制成素片，硬度30kg±5kg。

将包衣粉85F32004全水溶解后进行包衣，增重为3％，制得包衣片剂。

本发明的制备方法，是将缬沙坦与助流剂先混合均匀，改善原料药的流动性，以干粉直压的方法制备片剂，对设备要求小，降低了操作难度，节能降耗，更便于工业化大生产。

本发明的药物组合物还具有以下特点：本发明以干粉直压的方法制备缬沙坦片，对设备要求低、操作简单、节能降耗，更利于工业大生产以及绿色生产的实现。缬沙坦的流动性很差，为能制备成型，现有方法均采用干法造粒。

本发明还通过控制优化处方配比和操作工艺，以干粉直压的方法制备缬沙坦片，操作简单，有着极好的工业生产价值。本发明处方与原研缬沙坦片(代文)进行溶出曲线的对比，均具有较好的相似度；实现以了更简洁的处方工艺达到与原研一致的处方品质。

另外，本发明与现有的缬沙坦制剂相比较还具有稳定性好，流动性好，溶出度高，成本低廉等特点，适合大规模生产。

附图说明

附图1、缬沙坦片(代文)320mg在pH4.5醋酸盐缓冲液和0.1N盐酸中的溶出曲线

附图2、原研缬沙坦片(代文)和本发明的实施例2、3、4在pH6.8磷酸盐缓冲盐中的溶出曲线

附图3、原研缬沙坦片(代文)和本发明的实施例2、3、4在pH4.5醋酸盐缓冲盐中的溶出曲线

附图4、本发明的实例2、5、6、7在pH4.5醋酸盐缓冲盐中的溶出曲线

具体实施方式：

通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明。

实施例1、片剂

处方为(规格320mg，每1000片量计)；

A：缬沙坦 320g

B：微粉硅胶 6g

C：微晶纤维素 559.6g

D：交联聚维酮 162g

E：硬脂酸镁 32.4g

将物料A、C和D过30目筛网，混合均匀，得混合物I；将微粉硅胶和硬脂酸镁加入到混合物中I，混合均匀，得混合物II，测定休止角为43.7°，不适合干粉直压；菲特压片机压片，片重差异大于5％。

实施例2、片剂

处方为(规格320mg，每1000片量计)；

A：缬沙坦 320g

B：微粉硅胶 6g

C：微晶纤维素 559.6g

D：交联聚维酮 162g

E：硬脂酸镁 32.4g

制备方法：

将包衣粉03F62008用65％的乙醇分散后进行包衣，增重为3％，制得包衣片剂。

片剂质量研究结果：平均片重为1082mg，片重差异小于3.5％，崩解时限小于1min；pH6.8PBS缓冲溶液中30min内缬沙坦溶出量大于85％；pH4.5醋酸盐缓冲盐中30min溶出量为65％，2h溶出量大于90％；在0.1N盐酸中2h溶出量为18％。

实施例3、片剂

处方为(规格320mg，每1000片量计)；

A：缬沙坦 320g

B：微粉硅胶 6g

C：微晶纤维素 635.2g

D：交联聚维酮 108g

E：硬脂酸镁 10.8g

采用实施例2的制备工艺，于菲特压片机上压制成素片，硬度30kg±5kg。

片剂质量研究结果：平均片重为1082mg，片重差异小于3.0％，崩解时限小于1min；pH6.8PBS缓冲溶液中30min内缬沙坦溶出量大于85％。pH4.5醋酸盐缓冲盐中30min溶出量为61％，2h溶出量大于90％；在0.1N盐酸中2h溶出量为24％。

实施例4、片剂

处方为(规格320mg，每1000片量计)；

A：缬沙坦 320g

B：微粉硅胶 6g

C：微晶纤维素 581.2g

D：部分预胶化淀粉 108g

E：交联聚维酮 54g

F：硬脂酸镁 10.8g

制备方法：

将物料A和B过30目筛网，混合均匀，得到混合物I；将微晶纤维素、部分预胶化淀粉和交联聚维酮加入到混合物I中，混合均匀，得到混合物II；将硬脂酸镁加入到混合物II中，混合均匀，得混合物III，于菲特压片机上压制成素片，硬度30kg±5kg。

片剂质量研究结果：平均片重为1082mg，片重差异小于3.0％，崩解时限小于1min；pH6.8PBS缓冲溶液中30min内缬沙坦溶出量大于85％。pH4.5醋酸盐缓冲盐中30min溶出量为67％，2h溶出量大于90％；在0.1N盐酸中2h溶出量为28％。

实施例5、片剂

处方为(规格160mg，每1000片量计)；

A：缬沙坦 160g

B：微粉硅胶 3g

C：微晶纤维素 279.8g

D：交联聚维酮 81g

E：硬脂酸镁 16.2g

将物料A和B过30目筛网，混合均匀，得到混合物I；将微晶纤维素和交联聚维酮加入到混合物I中，混合均匀，得到混合物II；将硬脂酸镁加入到混合物II中，混合均匀，得混合物III，于菲特压片机上压制成素片，硬度20kg±3kg。

实施例6、片剂

处方为(规格80mg，每1000片量计)；

A：缬沙坦 80g

B：微粉硅胶 1.5g

C：微晶纤维素 139.9g

D：交联聚维酮 40.5g

E：硬脂酸镁 8.1g

将物料A和B过30目筛网，混合均匀，得到混合物I；将微晶纤维素和交联聚维酮加入到混合物I中，混合均匀，得到混合物II；将硬脂酸镁加入到混合物II中，混合均匀，得混合物III，于菲特压片机上压制成素片，硬度12kg±3kg。

实施例7、片剂

处方为(规格40mg，每1000片量计)；

A：缬沙坦 40g

B：微粉硅胶 0.75g

C：微晶纤维素 69.95g

D：交联聚维酮 20.25g

E：硬脂酸镁 4.05g

将物料A和B过30目筛网，混合均匀，得到混合物I；将微晶纤维素和交联聚维酮加入到混合物I中，混合均匀，得到混合物II；将硬脂酸镁加入到混合物II中，混合均匀，得混合物III，于菲特压片机上压制成素片，硬度8kg±3kg。

实施例8、药物溶出度试验

试验1、缬沙坦片(代文)在pH4.5醋酸盐缓冲液和0.1N盐酸中的溶出曲线

药品：选用市售的缬沙坦片(代文)，规格：320mg

溶出曲线见附图1.

试验2、原研缬沙坦片(代文)和本发明的实施例2、3、4在pH6.8磷酸盐缓冲盐中的溶出曲线

药品：选用市售的缬沙坦片(代文)，规格：320mg

本发明的实施例2、3、4的片剂

溶出曲线比较见附图2.

试验3、原研缬沙坦片(代文)和本发明的实施例2、3、4在pH4.5醋酸盐缓冲盐中的溶出曲线

溶出曲线比较结果见附图3.

试验4、本发明的实例2、5、6、7在pH4.5醋酸盐缓冲盐中的溶出曲线

溶出曲线比较结果见附图4.

试验5、本发明的实施例2、3、4与WO2005/082329专利中所述的缬沙坦片在40℃条件下进行加速6个月的稳定性考察，比较溶出度，结果见下表。

试验组：选用本发明实施例2-4

对照组：WO2005/082329专利中所述的缬沙坦片

时间	0月	1月	2月	3月	6月
						实施例2	90％	91％	90％	88％	87％
实施例3	93％	90％	92％	90％	88％
						实施例4	91％	89％	89％	90％	89％
对照组	92％	90％	91％	86％	80％

试验结果显示：本发明的片剂比WO2005/082329所述的缬沙坦片溶出度更好，高于对照组将近10％，同时也体现了本发明片剂良好的稳定性。

试验6、本发明配方筛选

缬沙坦片处方筛选过程中我们分别筛选了微晶纤维素、乳糖、部分预胶化淀粉，单独作为填充剂，结果发现以乳糖和部分预胶化淀粉单独作为填充剂时，缬沙坦片在0.1N盐酸中的溶出度较原研片快近一倍达到40％以上，pH4.5的介质中的溶出度10min均达到60％以上，与原研药片的溶出品质相差太大。因此我们选择微晶纤维素和部分预胶化淀粉作为填充剂，其中微晶纤维素可以单独作为填充剂，微晶纤维素与部分预胶化淀粉混合作为填充剂时比例不得小于5∶1。以微晶纤维素作为填充剂时我们在处方筛选过程中发现当崩解剂比例小于10％pH6.8的溶出度小于85％，但当采用微晶纤维素和部分预胶化淀粉混合物作为填充剂时我们发现崩解剂量小于10％也能满足溶出度大于85％。

试验7、本发明的制备方法筛选

缬沙坦API的流动性差，堆密度小，在按照实施例1的方式进行处方摸索时发现，混粉的流动性差。在考虑如何改善流动性的问题时，我们尝试了干法制粒，但发现干法制粒的周期长，颗粒量少，细粉需要重复制粒，虽然改善了流动性，但工艺操作复杂。我们将具有改善流动性的二氧化硅与缬沙坦进行预先混合，惊奇的发现能够较好的改善流动性，满足干法直压的要求。

Claims

1.一种含有缬沙坦或其药物上可接受的盐的药物组合物，由以下单位为重量百分比的原料加工制成：

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述缬沙坦药学上可接受的盐选自：钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、双二乙基铵盐、双二丙基铵盐、双二丁基铵盐、赖氨酸盐，或者些盐的混合物；

其中，所述填充剂选自：微晶纤维素、部分预胶化淀粉、淀粉、乳糖中的一种或以上的混合物；

其中，所述崩解剂选自：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或者是他们的混合物；

其中，所述助流剂选自：微粉硅胶或滑石粉中的一种或者它们的混合物；

其中，所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙中的一种，或者它们的混合物。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自：微晶纤维素或部分预胶化淀粉的一种或两者的混合物；其中，所述崩解剂为：交联聚维酮；其中，所述助流剂为：微粉硅胶；其中，所述润滑剂为：硬脂酸镁。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以微晶纤维素和部分预胶化淀粉作为填充剂时，两者重量比例不得小于5∶1。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述缬沙坦或其药学上可接受的盐粒径范围为1～100μm。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，由以下单位为重量百分比的原辅料加工制成：

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，由以下单位为重量百分比的原料加工制成：

A：缬沙坦 320g

B：微粉硅胶 6g

C：微晶纤维素 635.2g

D：交联聚维酮 108g

E：硬脂酸镁 10.8g。

8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，由以下单位为重量百分比的原料加工制成：

9.权利要求1所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

2)将填充剂和崩解剂与混合物I混合均匀，得混合物II，

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

A：缬沙坦 320g

B：微粉硅胶 6g

C：微晶纤维素 635.2g

D：交联聚维酮 108g

E：硬脂酸镁 10.8g

将物料A和B过30目筛网，混合均匀，得到混合物I；将微晶纤维素和交联聚维酮加入到混合物I中，混合均匀，得到混合物II；将硬脂酸镁加入到混合物II中，混合均匀，得混合物III，测定休止角为39.8°，于菲特压片机上压制成素片，将包衣粉分散后进行包衣，制得包衣片剂。