CN107684549A - 一种缬沙坦片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种缬沙坦片剂及其制备方法，属于抗血压的药物的技术领域。本发明包括以下重量份的组分：缬沙坦原料药320份、微晶纤维素350‑400份、交联聚维酮40‑80份、微粉硅胶10‑15份、硬脂酸镁5‑15份、十二烷基硫酸钠0.1‑0.5份；上述原料经过混料、压胚片、制粒、混合、压片和包衣而得到。本发明的缬沙坦片剂原料匹配科学合理，吸收快，其制备方法简单，流程短，大大提高了生产效率；该生产方法没有高温操作，避免了高温环境对产品质量的影响；合理地控制了物料的添加、混合、制粒和压片过程，提高了物料的流动性，充分保证了每粒片剂的重量，产品性能好，质量稳定，极大地满足了规模化生产的需要。

Description

一种缬沙坦片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于抗血压的药物的技术领域，特别是指一种缬沙坦片剂及其制备方法。
背景技术
缬沙坦，也称之为N-戊酰基-N-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基-L-缬氨酸，为白色结晶或白色、类白色粉末，具有吸湿性；在乙醇中极易溶解，在甲醇中易溶，在醋酸乙酯中略溶，在水中几乎不溶。
缬沙坦是一种口服有效的特异性的血管紧张素II（ATII）受体拮抗剂，用于轻、中度原发性高血压，具有全新的降压机制，降压平稳，疗效强，作用时间长，患者耐受性好等优点。
缬沙坦选择性的作用于AT1受体亚型，与AT1受体的亲和力比与AT2受体的亲和力强20000倍；AT1受体亚型介导血管紧张素II的生理反应，AT2受体亚型与心血管作用无关，缬沙坦对AT1受体没有部分激动剂的活性。缬沙坦不抑制ACE（又名激肽酶II），此酶使血管紧张素I转化为血管紧张素II且降解缓激肽；缬沙坦对ACE没有抑制作用，不引起缓激肽和P物质的潴留，故不易引起咳嗽。
目前，市面上已经出现了一些关于缬沙坦的制剂，但是，这些制剂配方上存在成分匹配不合理和吸收不完全的问题，制备工艺上存在技术工序复杂、生产周期长、生产过程容易对产品的质量造成不良影响以及产品质量不稳定等的问题。
发明内容
本发明提供一种缬沙坦片剂及其制备方法，解决了现有技术中缬沙坦制剂组分匹配不合理和制备工序复杂、生产周期长和产品质量不稳定的问题。
本发明的一种缬沙坦片剂，其主要是通过以下技术方案加以实现的：包括以下重量份的组分：缬沙坦原料药320份、微晶纤维素350-400份、交联聚维酮40-80份、微粉硅胶10-15份、硬脂酸镁5-15份、十二烷基硫酸钠0.1-0.5份。
本发明由缬沙坦原料药、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠组成缬沙坦片剂，本发明的物料匹配科学，配方合理，大大提高了缬沙坦原料药与微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠的分散效果，提高了缬沙坦片剂中的药物溶出度，提高了缬沙坦片剂的质量稳定性。
作为一种优选的实施方案，所述缬沙坦原料药的粒径为：D50在15-45μm之间，D90小于150μm。缬沙坦原料药的平均粒径即中位径（D50）为15-45μm，并且，缬沙坦原料药的累计粒度分布百分数达到90%时所对应的粒径（即D90）小于150μm，这种粒径的缬沙坦原料药更有利于提高片剂的性能。
作为一种优选的实施方案，所述微晶纤维素的粒径为通过60目筛部分的重量不低于总重量的92%且通过200目筛部分的重量不超过总重量的55%。本发明的微晶纤维素经过60目筛网筛分时，其通过率不能低于总重量的92%；并且，本发明的微晶纤维素经过200目筛网筛分时，其通过率不能超过总重量的55%。本发明选用上述粒径的微晶纤维素制备缬沙坦片剂。
作为一种优选的实施方案，所述交联聚维酮的粒径为60-150μm。本发明中交联聚维酮选用粒径范围在60-150μm之间的颗粒，这种交联聚维酮使用方便，能够更好的与其它原料进行分散和融合，进一步提高片剂的性能。
本发明的一种缬沙坦片剂的制备方法，其主要是通过以下技术方案加以实现的：包括以下步骤：（1）混料 a、分别取20-50%处方量的微晶纤维素、硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠，并取处方量的微粉硅胶，于5-15rpm的转速下，混合3-10min，过8-12目的筛网，得第一混合物；b、取处方量的缬沙坦原料药和交联聚维酮以及处方量中剩余的微晶纤维素，过16-22目的筛网，于8-12rpm的转速下，混合8-12min，得第二混合物；c、将步骤a中所得第一混合物加入到步骤b中所得第二混合物中，于8-15rpm的转速下，混合10-20min，得初料；（2）压胚片将步骤（1）所得初料，加入到压片机内，使物料被压成7-15Kp的胚片；（3）制粒 将步骤（2）所得胚片加入粉碎整理机中，粉碎整理机的筛网目数为8-12目，得初粒；（4）混合 将处方量中剩余的硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠，通过28-32目筛后，加入到步骤（3）所得初粒中，于8-15rpm的转速下，混合3-10min，得第三混合物；（5）压片 将步骤（4）所得第三混合物加入到压片机内，使第三混合物被压成5-31Kp的片剂；（6）包衣 取包衣试剂加入纯化水中，混匀，加入步骤（5）所得片剂，使片剂增重1.5-2.5%，得产品。
本发明将处方量的原料先经过混料和压胚片后，再与处方量中剩余的硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠混合，然后，共同经过压片和包衣而得到；本发明这种缬沙坦片剂的制备方法，操作简单，工艺流程短，大大提高了生产效率；其条件温和，没有高温处理操作，避免了高温环境对产品质量的影响；本发明还合理地控制了物料的添加顺序、混合步骤、制粒和压片过程，大大提高了物料的流动性，充分保证了每粒片剂的重量，避免了片重不足的现象，产品性能好，质量稳定，极大地满足了规模化生产的需要。
作为一种优选的实施方案，所述步骤（6）中，所得片剂的规格为每片含缬沙坦40mg、80mg、160mg或320mg中的任意一种，所用包衣试剂为OpadryⅡ，所述包衣是在包衣机内进行的，所述包衣机为Vector Hi-coater包衣机。这四种规格的缬沙坦片剂服用方便，便于包装，Vector Hi-coater包衣机特别是适合于缬沙坦片剂的包衣，包衣效果好。
作为一种优选的实施方案，所述步骤（5）中，压片机的转速为20-50rpm，装料量为4-8g/次，所述压片机为Kikusui Libra2压片机。Kikusui Libra2压片机性能稳定，操作简单，压片效果好。
作为一种优选的实施方案，所述步骤（3）中，所述筛网为“G”型comill筛网。“G”型comill筛网可以方便地对胚片进行制粒，当然，其它孔径类似的筛网也可以用于该制粒过程。
作为一种优选的实施方案，所述步骤（1）中，混料是在搅拌机内完成的，所述步骤a中，所述筛网为“F”型comill筛网。搅拌机的使用使物料的混合更加均匀，更加容易控制，易于实现规模化生产；混合后的物料经过“F”型comill筛网可以更好地控制物料的粒径，以方便后续的制粒和压片，便于控制片剂的重量；当然，这里也可以使用其它孔径类似的筛网。
本发明的有益效果：本发明的缬沙坦片剂原料匹配科学合理，吸收快，单片杂质为0.03%，总杂质在0.10-0.11%之间，缬沙坦在整个片剂中的分散性好，显著提高了缬沙坦片剂的药物溶出度，片剂中缬沙坦含量高，片剂质量稳定；其制备方法简单，工艺流程短，大大提高了生产效率；该生产方法条件温和，没有高温操作，避免了高温环境对产品质量的影响，提高了产品的质量；合理地控制了物料的添加顺序、混合步骤、制粒和压片过程，提高了物料的流动性，充分保证了每粒片剂的重量，避免了片重不足的现象，产品性能好，质量稳定，极大地满足了规模化生产的需要。
具体实施方式
下面将结合本发明的具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明的一种缬沙坦片剂，包括以下重量份的组分：缬沙坦原料药320份、微晶纤维素350-400份、交联聚维酮40-80份、微粉硅胶10-15份、硬脂酸镁5-15份、十二烷基硫酸钠0.1-0.5份。
优选地，所述缬沙坦原料药的粒径为：D50在15-45μm之间，D90小于150μm。
优选地，所述微晶纤维素的粒径为通过60目筛部分的重量不低于总重量的92%且通过200目筛部分的重量不超过总重量的55%。
优选地，所述交联聚维酮的粒径为60-150μm。
本发明的一种缬沙坦片剂的制备方法，包括以下步骤：（1）混料 a、分别取20-50%处方量的微晶纤维素、硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠，并取处方量的微粉硅胶，于5-15rpm的转速下，混合3-10min，过8-12目的筛网，得第一混合物；b、取处方量的缬沙坦原料药和交联聚维酮以及处方量中剩余的微晶纤维素，过16-22目的筛网，于8-12rpm的转速下，混合8-12min，得第二混合物；c、将步骤a中所得第一混合物加入到步骤b中所得第二混合物中，于8-15rpm的转速下，混合10-20min，得初料；（2）压胚片 将步骤（1）所得初料，加入到压片机内，使物料被压成7-15Kp的胚片；（3）制粒 将步骤（2）所得胚片加入粉碎整理机中，粉碎整理机的筛网目数为8-12目，得初粒；（4）混合 将处方量中剩余的硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠，通过28-32目筛后，加入到步骤（3）所得初粒中，于8-15rpm的转速下，混合3-10min，得第三混合物；（5）压片 将步骤（4）所得第三混合物加入到压片机内，使第三混合物被压成5-31Kp的片剂；（6）包衣 取包衣试剂加入纯化水中，混匀，加入步骤（5）所得片剂，使片剂增重1.5-2.5%，得产品。
具体地，所述步骤（6）中，所得片剂的规格为每片含缬沙坦40mg、80mg、160mg或320mg中的任意一种，所用包衣试剂为OpadryⅡ，所述包衣是在包衣机内进行的，所述包衣机为Vector Hi-coater包衣机。
进一步地，所述步骤（5）中，压片机的转速为20-50rpm，装料量为4-8g/次，所述压片机为Kikusui Libra2压片机。
进一步地，所述步骤（3）中，所述筛网为“G”型comill筛网。
进一步地，所述步骤（1）中，混料是在搅拌机内完成的，所述步骤a中，所述筛网为“F”型comill筛网。
实施例一
通过以下方法制备缬沙坦片剂：
（1）取料
称取缬沙坦3.20Kg、微晶纤维素3.88Kg、交联聚维酮0.7Kg、微粉硅胶0.12Kg、硬脂酸镁0.1Kg、十二烷基硫酸钠0.002Kg；
（2）混料
a、取上述处方量的一部分微晶纤维素、硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠，例如：取微晶纤维素1.552Kg、硬脂酸镁0.05Kg、十二烷基硫酸钠0.001Kg，取上述全部处方量的微粉硅胶即0.12Kg，加入搅拌机中，10rpm，混合5min，加入comill筛网中过筛，comill筛网为0.062英寸，“F”型筛网，得第一混合物；
b、取上述处方量的缬沙坦原料药即3.20Kg和交联聚维酮即0.7Kg，并取上述处理方量中剩余的微晶纤维素即2.328kg，过20目筛，加入搅拌机中，10rpm，混合10min，得第二混合物；
c、将上述comill中的第一混合物加入到上述搅拌机中的第二混合物中，10rpm，混合15min，得初料；
（3）压胚片
采用Kikusui Libra2压片机，将上述初料加入到压片机的料斗内，通过转盘的旋转，调整转盘的转速为20rpm，使物料不断填满模具，设置装料量为4g/次，物料被压成硬度为7Kp的胚片；
（4）制粒
将上述胚片加入粉碎整理机，该粉碎整理机采用comill筛网，comill筛网为0.06英寸的“G”型筛网，胚片通过comill筛网后，直接进入搅拌机中；
（5）混合
取处方量中剩余的硬脂酸镁即0.05Kg和十二烷基硫酸钠即0.001Kg，通过30目筛后，加入上述搅拌机，于10rpm下，混合5min，得第三混合物；
（6）压片
采用Kikusui Libra2压片机，将上述第三混合物直接加入到压片机的料斗内，通过转盘的旋转，调整其转速为20rpm，使物料不断填满模具，设置装料量为4g/次，物料被压成5-11Kp（即40mg）硬度的片剂；
（7）包衣
采用Vector Hi-coater包衣机，将OpadryⅡ加入纯化水中，混匀，然后，加入上述片剂，使片剂增重1.5%，得产品。
实施例二
通过以下方法制备缬沙坦片剂：
（1）取料
称取缬沙坦3.20Kg、微晶纤维素4.00Kg、交联聚维酮0.55Kg、微粉硅胶0.15Kg、硬脂酸镁0.1Kg、十二烷基硫酸钠0.001Kg；
（2）混料
a、取上述处方量的一部分微晶纤维素、硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠，例如：取微晶纤维素1.672Kg、硬脂酸镁0.05Kg、十二烷基硫酸钠0.0005Kg，取上述全部处方量的微粉硅胶即0.15Kg，加入搅拌机中，10rpm，混合5min，加入comill筛网中过筛，comill筛网为0.062英寸，“F”型筛网，得第一混合物；
b、取上述处方量的缬沙坦原料药即3.20Kg和交联聚维酮即0.55Kg，并取上述处理方量中剩余的微晶纤维素即2.328Kg，过20目筛，加入搅拌机中，10rpm，混合10min，得第二混合物；
c、将上述comill中的第一混合物加入到上述搅拌机中的第二混合物中，10rpm，混合15min，得初料；
（3）压胚片
采用Kikusui Libra2压片机，将上述初料加入到压片机的料斗内，通过转盘的旋转，调整其转速为30rpm，使物料不断填满模具，设置装料量为6g/次，物料被压成硬度为10Kp的胚片；
（4）制粒
将上述胚片加入粉碎整理机内，该粉碎整理机采用comill筛网，comill筛网为0.06英寸的“G”型筛网，胚片通过comill筛网后，直接进入搅拌机中；
（5）混合
取处方量中剩余的硬脂酸镁即0.05Kg和十二烷基硫酸钠即0.0005Kg，通过30目筛后，加入上述搅拌机，10rpm，混合5min，得第三混合物；
（6）压片
采用Kikusui Libra2压片机，将上述第三混合物直接加入到压片机的料斗内，通过转盘的旋转，调整其转速为30rpm，使物料不断填满模具，设置装料量为6g/次，物料被压成11-19Kp（80mg）硬度的片剂；
（7）包衣
采用Vector Hi-coater包衣机，将OpadryⅡ加入纯化水中，混匀，然后，加入上述片剂，使片剂增重2.0%，得产品。
实施例三
通过以下方法制备缬沙坦片剂：
（1）取料
称取缬沙坦3.20Kg、微晶纤维素3.50Kg、交联聚维酮0.80Kg、微粉硅胶0.10Kg、硬脂酸镁0.05Kg、十二烷基硫酸钠0.001Kg；
（2）混料
a、取上述处方量的一部分微晶纤维素、硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠，例如：取微晶纤维素1.20Kg、硬脂酸镁0.02Kg、十二烷基硫酸钠0.0005Kg，取上述全部处方量的微粉硅胶即0.10Kg，加入搅拌机中，10rpm，混合5min，加入comill筛网中过筛，comill筛网为0.062英寸，“F”型筛网，得第一混合物；
b、取上述处方量的缬沙坦原料药即3.20Kg和交联聚维酮即0.80Kg，并取上述处理方量中剩余的微晶纤维素即2.30Kg，过20目筛，加入搅拌机中，10rpm，混合10min，得第二混合物；
c、将上述comill中的第一混合物加入到上述搅拌机中的第二混合物中，10rpm，混合15min，得初料；
（3）压胚片
采用Kikusui Libra2压片机，将上述初料加入到压片机的料斗内，通过转盘的旋转，调整其转速为50rpm，使物料不断填满模具，设置装料量为8g/次，物料被压成硬度为15Kp的胚片；
（4）制粒
将上述胚片加入粉碎整理机，该粉碎整理机采用comill筛网，comill筛网为0.06英寸的“G”型筛网，胚片通过comill筛网后，直接进入搅拌机中；
（5）混合
取处方量中剩余的硬脂酸镁即0.03Kg和十二烷基硫酸钠即0.0005Kg，通过30目筛后，加入上述搅拌机，10rpm，混合5min，得第三混合物，
（6）压片
采用Kikusui Libra2压片机，将上述第三混合物直接加入到压片机的料斗内，通过转盘的旋转，调整其转速为50rpm，使物料不断填满模具，设置装料量为8g/次，物料被压成15-23Kp（即160mg）硬度的片剂，当然，这里可以压成23-31Kp（即320mg）硬度的片剂；
（7）包衣
采用Vector Hi-coater包衣机，将OpadryⅡ加入纯化水中，混匀，然后，加入上述片剂，使片剂增重2.5%，得产品。
在实施例一至实施例三的制备过程中，分别对压片步骤中的压片初期、压片中期和压片后期的产品按照中国药典方法规定的方法测定其缬沙坦的含量、10min溶出度、单个杂质含量和总杂质含量，所得结果分别列入表1-表3。
由表1-表3可以看出，本发明的方法在制备缬沙坦片剂时，从压片初期、压片中期到压片后期，其缬沙坦含量保持稳定，波动很小；同时，其10min溶出度保持稳定，基本没有波动；单个杂质的含量低，其均为0.03%，并保持不变；总杂质的含量在0.10-0.12%之间，总杂质含量少，且波动小；在压片的过程中，片重差异均符合中国药典的规定，没有出现片重不足的现象。
表1 实施例一不同压片阶段的产品质量测试结果
表2 实施例二不同压片阶段的产品质量测试结果
表3 实施例三不同压片阶段的产品质量测试结果
将实施例一至实施例三所得成品与相同配方的原料经过湿法制粒所得样品，分别按照中国药典方法规定的方法测定其缬沙坦的含量、10min溶出度、单个杂质含量和总杂质含量，所得结果列入表4。
由表4可以看出，采用本发明的方法制备的缬沙坦片剂，其缬沙坦含量为99.8-100.4%，这与湿法制粒所得片剂中缬沙坦含量基本一致；同时，其10min溶出度为98.4-99.8%，这明显大于湿法制粒所得片剂中缬沙坦的溶出度；单个杂质的含量低，单个杂质含量均为0.03%，这明显低于湿法制粒所得片剂的单个杂质含量；总杂质的含量在0.10-0.11%之间，这明显低于湿法制粒所得片剂的总杂质含量；因此，本发明的方法所得缬沙坦片剂的产品质量明显优于湿法制粒所得缬沙坦片剂的产品质量。
表4 不同方法所得缬沙坦片剂的性能对比结果
本发明的有益效果是：本发明的缬沙坦片剂原料匹配科学合理，吸收快，单片杂质为0.03%，总杂质在0.10-0.11%之间，缬沙坦在整个片剂中的分散性好，显著提高了缬沙坦片剂的药物溶出度，片剂中缬沙坦含量高，片剂质量稳定；其制备方法简单，工艺流程短，大大提高了生产效率；该生产方法条件温和，没有高温操作，避免了高温环境对产品质量的影响，提高了产品的质量；合理地控制了物料的添加顺序、混合步骤、制粒和压片过程，提高了物料的流动性，充分保证了每粒片剂的重量，避免了片重不足的现象，产品性能好，质量稳定，极大地满足了规模化生产的需要。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种缬沙坦片剂，其特征在于，包括以下重量份的组分：
缬沙坦原料药320份、微晶纤维素350-400份、交联聚维酮40-80份、微粉硅胶10-15份、硬脂酸镁5-15份、十二烷基硫酸钠0.1-0.5份。
2.根据权利要求1所述的缬沙坦片剂，其特征在于：
所述缬沙坦原料药的粒径为：D50在15-45μm之间，D90小于150μm。
3.根据权利要求2所述的缬沙坦片剂，其特征在于：
所述微晶纤维素的粒径为通过60目筛部分的重量不低于总重量的92%且通过200目筛部分的重量不超过总重量的55%。
4.根据权利要求3所述的缬沙坦片剂，其特征在于：
所述交联聚维酮的粒径为60-150μm。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的缬沙坦片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）混料
a、分别取20-50%处方量的微晶纤维素、硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠，并取处方量的微粉硅胶，于5-15rpm的转速下，混合3-10min，过8-12目的筛网，得第一混合物；
b、取处方量的缬沙坦原料药和交联聚维酮以及处方量中剩余的微晶纤维素，过16-22目的筛网，于8-12rpm的转速下，混合8-12min，得第二混合物；
c、将步骤a中所得第一混合物加入到步骤b中所得第二混合物中，于8-15rpm的转速下，混合10-20min，得初料；
（2）压胚片
将步骤（1）所得初料，加入到压片机内，使物料被压成7-15Kp的胚片；
（3）制粒
将步骤（2）所得胚片加入粉碎整理机中，粉碎整理机的筛网目数为8-12目，得初粒；
（4）混合
将处方量中剩余的硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠，通过28-32目筛后，加入到步骤（3）所得初粒中，于8-15rpm的转速下，混合3-10min，得第三混合物；
（5）压片
将步骤（4）所得第三混合物加入到压片机内，使第三混合物被压成5-31Kp的片剂；
（6）包衣
取包衣试剂加入纯化水中，混匀，加入步骤（5）所得片剂，使片剂增重1.5-2.5%，得产品。
6.根据权利要求5所述的缬沙坦片剂的制备方法，其特征在于：
所述步骤（6）中，所得片剂的规格为每片含缬沙坦40mg、80mg、160mg或320mg中的任意一种，所用包衣试剂为OpadryⅡ，所述包衣是在包衣机内进行的，所述包衣机为Vector Hi-coater包衣机。
7.根据权利要求5所述的缬沙坦片剂的制备方法，其特征在于：
所述步骤（5）中，压片机的转速为20-50rpm，装料量为4-8g/次，所述压片机为KikusuiLibra2压片机。
8.根据权利要求5所述的缬沙坦片剂的制备方法，其特征在于：
所述步骤（3）中，所述筛网为“G”型comill筛网。
9.根据权利要求5所述的缬沙坦片剂的制备方法，其特征在于：
所述步骤（1）中，混料是在搅拌机内完成的，所述步骤a中，所述筛网为“F”型comill筛网。
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