CN109953969A - 一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法 - Google Patents

一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法。它主要是解决现有易分解产生杂质而影响产品稳定性等技术问题。其技术方案要点是：片芯包括缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、交联聚维酮、胶态二氧化硅，包裹层包括交联聚维酮、胶态二氧化硅、硬脂酸镁。它是以缬沙坦为原料，将缬沙坦进行微粉化处理得到微粉化缬沙坦，将微粉化缬沙坦、交联聚维酮XL‑10（内加）、微晶纤维素PH101、苯磺酸氨氯地平与胶态二氧化硅（内加）混合均匀后放入干法制粒机制备得到片芯。它主要是应用于医药技术领域。

Description

一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种缬沙坦类药剂及其制备方法。
背景技术
目前，缬沙坦是一种口服有效的特异性的血管紧张素Ⅱ(AT1)受体提起拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，阻断AngⅡ与AT1受体的结合(其特异性拮抗AT1受体的作用大于AT2受体约20，000倍)，从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。
（由于缬沙坦具有质地轻、流动性差、易产生静电、易积聚成团、不易与辅料混合均匀等特性，其制备片剂时工艺较复杂。另外，缬沙坦的疏水性极强，且制剂中缬沙坦与氨氯地平的含量相差较悬殊，采用常规的制备方法，药物溶出度难以达到要求。苯磺酸氨氯地平对光湿热不稳定，常规的制备方法，易分解产生杂质而影响产品稳定性。
根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，以适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，使缬沙坦氨氯地平具有良好的生物利用度和药品稳定性。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定性好、崩解效果好、溶出度高、有效成分分散均匀度好的。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征是：包括片芯和包裹层，所述片芯中包含缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素PH101、交联聚维酮XL-10、胶态二氧化硅，所述包裹层中包含交联聚维酮XL、胶态二氧化硅、硬脂酸镁，使用以下步骤进行：
（1）将缬沙坦进行微粉化处理，其粒度分布D90≤9.4μm，得到微粉化缬沙坦；
（2）将步骤（1）中得到的微粉化缬沙坦、交联聚维酮XL-10、微晶纤维素PH101、苯磺酸氨氯地平与胶态二氧化硅先经过120目筛处理后混合10分钟均匀放入干法制粒机制备得到片芯，其中压片的硬度控制在10kg/cm2，分散均匀性在2分钟内分散，压片速度控制15r/min；
（3）将步骤（2）中制备得到的片芯、交联聚维酮XL、硬脂酸镁与胶态二氧化硅先经过100目筛处理后混合后均匀，压片后得到有包裹层的缬沙坦氨氯地平片，其中压片的硬度控制在8kg/cm2，分散均匀性在2分钟内分散，压片速度控制18r/min。
本发明的交联聚维酮XL-10与交联聚维酮XL的重量比控制为2：1。
本发明的步骤（2）中用到的胶态二氧化硅的量与所述步骤（3）中用到的胶态二氧化硅的量相同。
本发明的缬沙坦经过微粉处理得的，其粒度分布D50≤3.0μm。
本发明中在制备片芯与利用片剂制备成品时，分别利用交联聚维酮XL-10（内加）与交联聚维酮XL（外加）做崩解剂，制得的片剂可在交联聚维酮XL（外加）的作用下以最快的速度崩解成原始颗粒，然后再在交联聚维酮XL-10（内加）的作用下进一步崩解成细小颗粒，最终得到的有包裹层的缬沙坦氨氯地平片崩解溶出好。在制备片芯与利用片剂制备成品时均添加胶态二氧化硅做助流剂，在片芯中，胶态二氧化硅可以有效地改善主药的流动性，降低静电作用，使原辅料均匀混合，提高药物中有效成份的分散均匀度，在利用片芯制备片剂时，胶态二氧化硅可以降低颗粒间的摩擦力，提高颗粒的流动性，保证所制片剂的片重差异符合要求，使每粒片剂中有效成份的含量控制在合理范围内。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
1、本发明用交联聚维酮XL-10（内加）与交联聚维酮XL（外加）做崩解剂，最终得到的有包裹层的缬沙坦氨氯地平片崩解溶出好。
2、本发明在制备片芯与利用片芯制备片剂时均添加胶态二氧化硅做助流剂，可以提高药物中有效成份的分散均匀度，保证所制片剂的片重差异符合要求，使每粒片剂中有效成份的含量控制在合理范围内。
3、本发明用干法制粒工艺得到的有包裹层的缬沙坦氨氯地平片稳定性好，另外，本发明工艺简单易操作，适于工业化生产。
具体实施方式
实施例1.一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征是：包括片芯和包裹层，所述片芯中包含缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素PH101、交联聚维酮XL-10、胶态二氧化硅，所述包裹层中包含交联聚维酮XL、胶态二氧化硅、硬脂酸镁。
本发明的片芯的重量百分比组成为：
缬沙坦 33g-44；
苯磺酸氨氯地平 2g-5；
微晶纤维素PH101 35g-40；
交联聚维酮XL-10 1g-2.5g；
胶态二氧化硅 0.1g-1g；
包裹层的重量百分比组成为：
交联聚维酮XL 0.5g-1.5g；
胶态二氧化硅 0.1g-1g；
硬脂酸镁 1g-2.5g。
本发明的片芯的重量百分比组成为：
缬沙坦 36g；
苯磺酸氨氯地平 3g；
微晶纤维素PH101 37g；
交联聚维酮XL-10 1.5g；
胶态二氧化硅 0.5g；
包裹层的重量百分比组成为：
交联聚维酮XL 1g；
胶态二氧化硅 0.5g；
硬脂酸镁 1.5g。
本发明的缬沙坦经过微粉处理得的，其粒度分布D50≤3.0μm。
本发明的缬沙坦经过微粉处理得的，其粒度分布D90≤9.4μm
本发明包括以下步骤：
（1）将缬沙坦进行微粉化处理得到微粉化缬沙坦；
（2）将步骤（1）中得到的微粉化缬沙坦、交联聚维酮XL-10、微晶纤维素PH101、苯磺酸氨氯地平与胶态二氧化硅先经过120目筛处理后混合10分钟均匀放入干法制粒机制备得到片芯，其中压片的硬度控制在10kg/cm2，分散均匀性在2分钟内分散，压片速度控制15r/min；
（3）将步骤（2）中制备得到的片芯、交联聚维酮XL、硬脂酸镁与胶态二氧化硅先经过100目筛处理后混合后均匀，压片后得到有包裹层的缬沙坦氨氯地平片，其中压片的硬度控制在8kg/cm2，分散均匀性在2分钟内分散，压片速度控制18r/min。
本发明的交联聚维酮XL-10与交联聚维酮XL的重量比控制为2：1。
本发明的步骤（2）中用到的胶态二氧化硅的量与所述步骤（3）中用到的胶态二氧化硅的量相同。
本发明中在制备片芯与利用片剂制备成品时，分别利用交联聚维酮XL-10（内加）与交联聚维酮XL（外加）做崩解剂，制得的片剂可在交联聚维酮XL（外加）的作用下以最快的速度崩解成原始颗粒，然后再在交联聚维酮XL-10（内加）的作用下进一步崩解成细小颗粒，最终得到的有包裹层的缬沙坦氨氯地平片崩解溶出好。在制备片芯与利用片剂制备成品时均添加胶态二氧化硅做助流剂，在片芯中，胶态二氧化硅可以有效地改善主药的流动性，降低静电作用，使原辅料均匀混合，提高药物中有效成份的分散均匀度，在利用片芯制备片剂时，胶态二氧化硅可以降低颗粒间的摩擦力，提高颗粒的流动性，保证所制片剂的片重差异符合要求，使每粒片剂中有效成份的含量控制在合理范围内
实施例2：
一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其组成成份及各成份的含量如下表1所示。其制备方法如下：
（1）将缬沙坦进行微粉化处理得到微粉化缬沙坦；
（2）将步骤（1）中得到的微粉化缬沙坦、交联聚维酮XL-10（内加）、微晶纤维素PH101与苯磺酸氨氯地平混合均匀后放入干法制粒机制备得到片芯；
（3）将步骤（3）中制备得到的片芯、交联聚维酮XL（外加）、硬脂酸镁与胶态二氧化硅（外加）混合后均匀，压片后得到有包裹层的缬沙坦氨氯地平片。
对比例1：
一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其组成成份及各成份的含量如下表1所示。其制备方法如下：
（1）将缬沙坦进行微粉化处理得到微粉化缬沙坦；
（2）将步骤（1）中得到的微粉化缬沙坦、微晶纤维素PH101与苯磺酸氨氯地平混合均匀后放入干法制粒机制备得到片芯；
（3）将步骤（3）中制备得到的片芯、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁与胶态二氧化硅（外加）混合后均匀，压片后得到有包裹层的缬沙坦氨氯地平片。
对比例2-5：
对比例2-5与对比例1相比，不同之处在于加入的崩解剂不同，具体参见下表1。
将实施例2与对比例1-5中制备得到的有包裹层的缬沙坦氨氯地平片进行崩解实验与均匀度实验，结果参见下表1。
表1：实施例2与对比例1-5中组份及性能数据
上表中，按照《中国药典》2015年四部通则0921测定崩解时限。
由表1可以看出，实施例2中用交联聚维酮XL-10（内加）、交联聚维酮XL（外加）为崩解剂，崩解速度最快，且可以先崩解成大颗粒，再继续崩解成小颗粒。而对比例1-3中分别以交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素做崩解剂，有包裹层的缬沙坦氨氯地平片崩解成块，无法继续崩解成颗粒。因此，交联聚维酮更适合做崩解剂。对比例4-5分别以交联聚维酮XL-10（内加）、交联聚维酮XL（外加），结果显示，对比例4-5均崩解成大颗粒，而没有继续崩解成细小颗粒。另外，从缬沙坦的含量与含量均匀度结果可以看出，实施例1的缬沙坦的含量均匀度最好。
因此，交联聚维酮XL-10内加，交联聚维酮XL外加做崩解剂为最优选择。
实施例3：
一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其组成成份及各成份的含量如下表2所示。其制备方法如下：
（1）将缬沙坦进行微粉化处理得到微粉化缬沙坦；
（2）将步骤（1）中得到的微粉化缬沙坦、交联聚维酮XL-10（内加）、微晶纤维素PH101、苯磺酸氨氯地平与胶态二氧化硅（内加）混合均匀后放入干法制粒机制备得到片芯；
（3）将步骤（3）中制备得到的片芯、交联聚维酮XL（外加）、硬脂酸镁与胶态二氧化硅（外加）混合后均匀，压片后得到有包裹层的缬沙坦氨氯地平片。
对比例6-7：
对比例6-7与实施例3相比，不同之处在于胶态二氧化硅的加入方式不同，具体参见下表1。
将实施例3与对比例6-7中制备得到的有包裹层的缬沙坦氨氯地平片进行均匀度实验，结果参见下表2。
表2：实施例3与对比例6-7中组份及性能数据
由表2可知，实施例3选用胶体二氧化硅（内外加）能有效地提高片剂中缬沙坦的含量及含量均匀度。
实施例4：
一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其制备方法与实施例3相同，不同之处在于崩解剂的用量有所不同，具体不同参见下表3。
对比例8-10：
对比例8-10与实施例4相比，不同之处在于崩解剂的用量有所不同，具体不同参见下表3。
将实施例4与对比例8-10中制备得到的有包裹层的缬沙坦氨氯地平片进行崩解实验实验，结果参见下表3。
表3：实施例4与对比例8-10中组份及性能数据
上表中，按照《中国药典》2015年四部通则0921测定崩解时限。
由表3可以看出，当交联聚维酮XL-10与交联聚维酮XL的重量比为2:1时，缬沙坦氨氯地平素片崩解最快。
按照《中国药典》2015年版第四部通则0931第二法测定，分别以pH为1.0的盐酸溶液（含0.1%吐温80）、pH为4.5的磷酸盐缓冲溶液（含0.1%吐温80）、pH为6.8磷酸盐缓冲液（含0.1%吐温80）、水四种介质下测定溶出度，并与原研药（购自诺华制药的倍博特）比较，计算相似因子f2。结果如表4所示。
表4：实施例4与对比例8-10中缬沙坦、氨氯地平在介质中的溶出数据
由表4可知，实施例4与对比例8中得到的有包裹层的缬沙坦氨氯地平片的溶出性能优于对比例9-10得到的有包裹层的缬沙坦氨氯地平片，实施例4与对比例8中得到的有包裹层的缬沙坦氨氯地平片与原研的溶出行为相似度较高，f2>70。
实施例5：
一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其组成成份及各成份的含量如下表5所示。其制备方法如下：
（1）将缬沙坦进行微粉化处理得到微粉化缬沙坦，微粉化缬沙坦的D50为2.8μm，D90为8.5μm，将苯磺酸氨氯地平、胶态二氧化硅（内加）过120目筛；
（2）将步骤（1）中得到的微粉化缬沙坦、交联聚维酮XL-10（内加）、微晶纤维素PH101、苯磺酸氨氯地平与胶态二氧化硅（内加）混合均匀后放入干法制粒机制备得到片芯；
（3）将步骤（3）中制备得到的片芯、交联聚维酮XL（外加）、硬脂酸镁与胶态二氧化硅（外加）手工混合后均匀，取样检测，计算片重，压片后得到有包裹层的缬沙坦氨氯地平片。
实施例6：
一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其组成成份及各成份的含量如下表5所示。其制备方法如下：
（1）将缬沙坦进行微粉化处理得到微粉化缬沙坦，微粉化缬沙坦的D50为3.0μm，D90为9.0μm，将苯磺酸氨氯地平、胶态二氧化硅（内加）过120目筛；
（2）将步骤（1）中得到的微粉化缬沙坦、交联聚维酮XL-10（内加）、微晶纤维素PH101、苯磺酸氨氯地平与胶态二氧化硅（内加）混合均匀后放入干法制粒机制备得到片芯；
（3）将步骤（3）中制备得到的片芯、交联聚维酮XL（外加）、硬脂酸镁与胶态二氧化硅（外加）手工混合后均匀，取样检测，计算片重，压片后得到有包裹层的缬沙坦氨氯地平片。
实施例7：
一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其组成成份及各成份的含量如下表5所示。其制备方法如下：
（1）将缬沙坦进行微粉化处理得到微粉化缬沙坦，微粉化缬沙坦的D50为3.2μm，D90为9.5μm，将苯磺酸氨氯地平、胶态二氧化硅（内加）过120目筛；
（2）将步骤（1）中得到的微粉化缬沙坦、交联聚维酮XL-10（内加）、微晶纤维素PH101、苯磺酸氨氯地平与胶态二氧化硅（内加）混合均匀后放入干法制粒机制备得到片芯；
（3）将步骤（3）中制备得到的片芯、交联聚维酮XL（外加）、硬脂酸镁与胶态二氧化硅（外加）手工混合后均匀，取样检测，计算片重，压片后得到有包裹层的缬沙坦氨氯地平片。
表5：实施例5-7中组成成份及各成份的含量（g）
对比例11：
一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，基制备方法参见中国专利CN103006049A制备方法。
按照《中国药典》2015年版第四部通则0931第二法测定，分别以pH为1.0的盐酸溶液（含0.1%吐温80）、pH为4.5的磷酸盐缓冲溶液（含0.1%吐温80）、pH为6.8磷酸盐缓冲液（含0.1%吐温80）、水四种介质下测定溶出度，并与原研药（购自诺华制药的倍博特）比较，计算相似因子f2。结果如表6所示。
表6：实施例5-7与对比例11中缬沙坦、氨氯地平在介质中的溶出数据
由上表6可知，实施例5-7得到的有包裹层的缬沙坦氨氯地平片溶出与原研一致，f2>70，对比例11得到的片剂溶出相对较慢。

Claims (4)

1.一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征是：包括片芯和包裹层，所述片芯中包含缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素PH101、交联聚维酮XL-10、胶态二氧化硅，所述包裹层中包含交联聚维酮XL、胶态二氧化硅、硬脂酸镁，使用以下步骤进行：
（1）将缬沙坦进行微粉化处理，其粒度分布D90≤9.4μm，得到微粉化缬沙坦；
（2）将步骤（1）中得到的微粉化缬沙坦、交联聚维酮XL-10、微晶纤维素PH101、苯磺酸氨氯地平与胶态二氧化硅先经过120目筛处理后混合10分钟均匀放入干法制粒机制备得到片芯，其中压片的硬度控制在10kg/cm2，分散均匀性在2分钟内分散，压片速度控制15r/min；
（3）将步骤（2）中制备得到的片芯、交联聚维酮XL、硬脂酸镁与胶态二氧化硅先经过100目筛处理后混合后均匀，压片后得到有包裹层的缬沙坦氨氯地平片，其中压片的硬度控制在8kg/cm2，分散均匀性在2分钟内分散，压片速度控制18r/min。
2.根据权利要求1所述的一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征是：所述交联聚维酮XL-10与交联聚维酮XL的重量比控制为2：1。
3.根据权利要求1所述的一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中用到的胶态二氧化硅的量与所述步骤（3）中用到的胶态二氧化硅的量相同。
4.根据权利要求1所述的一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征是：所述缬沙坦经过微粉处理得的，其粒度分布D50≤3.0μm。
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CN112826819A (zh) * 2021-01-20 2021-05-25 海南皇隆制药股份有限公司 一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法和缬沙坦氨氯地平片
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