CN112826819A - 一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法和缬沙坦氨氯地平片 - Google Patents

一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法和缬沙坦氨氯地平片 Download PDF

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Abstract

本发明中提供了一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法和缬沙坦氨氯地平片，采用预混方式将原辅料分批依次加入到混合机中混合，第一次预混中先将苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素PH102混合后，由于微晶纤维素PH102的含水量低，同时二氧化硅还可作为干燥剂，能提高苯磺酸氨氯地平在高湿环境下的稳定性，第一次预混中加入微晶纤维素PH102和苯磺酸氨氯地平，可使苯磺酸氨氯地平与其他物料混合的更加均匀，再加入崩解剂交联聚维酮提高缬沙坦氨氯地平片的崩解速度，内加二氧化硅增加第一次预混过程中颗粒的流动性，使得第一预混料混合均匀，解决了在现有湿度较大的工艺环境中，缬沙坦氨氯地平片制备过程水分难以控制，且混合过程中颗粒流动性较差的技术问题。

Description

一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法和缬沙坦氨氯地平片
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法和缬沙坦氨氯地平片。
背景技术
缬沙坦是一种口服有效的特异性的血管紧张素Ⅱ(AT1)受体提起拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，阻断AngⅡ与AT1受体的结合(其特异性拮抗AT1受体的作用大于AT2受体约20，000倍)，从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。
氨氯地平(通常使用其苯磺酸盐，即苯磺酸氨氯地平)属于钙通道阻滞剂，主要是通过阻滞心肌和血管平滑肌细胞外的钙离子通道，发挥抗高血压及抗心绞痛作用。
缬沙坦氨氯地平片包括缬沙坦和氨氯地平两种降压活性成份，这两种成份在控制血压方面作用机制互补，降压效果优于其中任一成份单药治疗，且临床试验中没有发现致突变性、致畸性和致癌性。
近几年来，本领域中公开了许多缬沙坦氨氯地平片的相关技术，例如CN102028686中以交聚维酮为崩解剂、微晶纤维素为填充剂和二氧化硅为润滑剂，将高剂量缬沙坦和氨氯地平组合物制备成胶囊，通过剂量优化解决了不易崩散和溶出的问题。然而，通过现有技术生产的缬沙坦氨氯地平片制备过程中苯磺酸氨氯地平在湿度较大的环境中易发生水解，且混合中原料颗粒的流动性较差，对缬沙坦氨氯地平片的药效和分散均匀性产生较大的影响。
发明内容
本发明提供了一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法和缬沙坦氨氯地平片，用以解决在现有湿度较大的工艺环境中，缬沙坦氨氯地平片制备过程水分难以控制，且混合过程中颗粒流动性较差的技术问题。
有鉴于此，本发明提供了一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，包括以下步骤：
(1)第一次预混：依次将微晶纤维素PH102、苯磺酸氨氯地平、交联聚维酮和二氧化硅加入混合机，转速10rpm，混合5min，得到第一预混料；
(2)第二次预混：打开混合机，再依次将缬沙坦、硬脂酸镁加入第一预混料中，转速10rpm，混合10min，得到第二预混料；
(3)过筛：将第二预混料加入摇摆颗粒机中，过两遍40目筛；
(4)第三次预混：将过筛后的物料加入混合机中，转速10rpm，混合 15min；
(5)干法制粒：将混合好后的物料加入干法制粒机中进行制粒；
(6)整粒：将干法制粒后不能通过振荡筛20目筛网的大颗粒投入摇摆颗粒机中，选取20目筛网进行整粒；
(7)将整粒后的颗粒与硬脂酸镁一同加入混合机中，设置转速为10rpm，混合5min后压片，包衣，得到缬沙坦氨氯地平片。
可选地，混合机为HZD-400型柱式周转料斗混合机。
可选地，步骤(5)中，干法制粒机设置辊轮间隙为0.8～1.2mm，辊轮转速为10rpm，一级整粒速度为80rpm，振荡筛的吸料时间为12秒，放料时间为2.5秒，分别用振荡筛20目和80目筛网对制得的颗粒及侧漏物料进行筛分，分别收集不同粒径的颗粒，一级制粒结束后分别称量收集的颗粒，收集20目与80目筛网之间的颗粒，对大于20目颗粒进行整粒处理，小于80目颗粒进行二次制粒处理。
可选地，二级制粒包括将小于80目筛的物料加入干法制粒机中，设置辊轮间隙为0.5～1.5mm，辊轮转速为10rpm，整粒速度为150rpm，辊轮压力为 20～30bar，设置振荡筛的吸料时间为12秒，放料时间为2.5秒，制得的颗粒及侧漏物料用振荡筛20目/80目筛网进行筛分，收集20目以下的颗粒，对大于20目的颗粒进行整粒。
可选地，步骤(5)中，整粒后的颗粒粒径为0.178mm～0.84mm。
可选地，收集的20目与80目之间的颗粒直接按步骤(7)操作进行混合、压片和包衣。
可选地，步骤(6)中，还包括对缬沙坦氨氯地平片进行铝塑包装。
本发明第二方面还提供了一种缬沙坦氨氯地平片，片芯包括的组成成分种类及各组成成分重量配比为：
Figure RE-GDA0003000453230000031
可选地，硬脂酸镁包括3重量份的内加硬脂酸镁和1.5重量份的外加硬脂酸镁。
可选地，二氧化硅为二氧化硅SH-QX1，交联聚维酮为交联聚维酮XL。
从以上技术方案可以看出，本发明实施例具有以下优点：
本发明中提供的一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，采用预混方式将原辅料分批依次加入到混合机中混合。苯磺酸氨氯地平在湿性环境中易发生水解，产生杂质，影响药物的稳定性，第一次预混中先将苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素PH102混合后，由于微晶纤维素PH102的含水量低，同时二氧化硅还可作为干燥剂，能提高苯磺酸氨氯地平在高湿环境下的稳定性。
第一次预混中加入微晶纤维素PH102和苯磺酸氨氯地平，可使苯磺酸氨氯地平与其他物料混合的更加均匀，再加入崩解剂交联聚维酮提高缬沙坦氨氯地平片的崩解速度，内加二氧化硅增加第一次预混过程中颗粒的流动性，使得第一预混料混合均匀。
由于缬沙坦原料具有质地轻、流动性差、易集聚成团、不易与辅料混合均匀等特质，因此在得到均匀的第一预混料后再向其中加入缬沙坦，并且内加硬脂酸镁增加第二次预混过程中颗粒的流动性，得到混合均匀的第二预混料。
本发明还提供了一种缬沙坦氨氯地平片，片芯包括的组成成分种类及各组成成分重量配比为：80重量份的缬沙坦、6.93重量份的苯磺酸氨氯地平、 60重量份的微晶纤维素PH102、20重量份的交联聚维酮、3重量份的二氧化硅和4.5重量份的硬脂酸镁。由于微晶纤维素PH102具有较好的流动性和可压性，同时将硬脂酸镁与二氧化硅共同作为润滑剂使用，同时二氧化硅还可作为干燥剂，解决缬沙坦氨氯地平片混合过程中水分难以控制和流动性不好的问题。
本发明提供一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法和缬沙坦氨氯地平片，解决了在现有湿度较大的工艺环境中，缬沙坦氨氯地平片制备过程水分难以控制，且混合过程中颗粒流动性较差的技术问题。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
实施例1
本发明提供的一种缬沙坦氨氯地平片制备方法的一个实施例，片芯包括的组成成分种类及各组成成分重量配比为：
Figure RE-GDA0003000453230000041
以上重量份的单位为mg/片。
制备工艺如下：
(1)第一次预混：依次将微晶纤维素PH102、苯磺酸氨氯地平、交联聚维酮和二氧化硅加入混合机，转速10rpm，混合5min，得到第一预混料；
(2)第二次预混：打开混合机，再依次将缬沙坦、硬脂酸镁加入第一预混料中，转速10rpm，混合10min，得到第二预混料；
(3)过筛：将第二预混料加入摇摆颗粒机中，过两遍40目筛；
(4)第三次预混：将过筛后的物料加入混合机中，转速10rpm，混合 15min；
(5)干法制粒：将混合好后的物料加入干法制粒机中进行制粒；
(6)整粒：将干法制粒后不能通过振荡筛20目筛网的大颗粒投入摇摆颗粒机中，选取20目筛网进行整粒；
(7)将整粒后的颗粒与硬脂酸镁一同加入混合机中，设置转速为10rpm，混合5min后压片，包衣，得到缬沙坦氨氯地平片。
需要说明的是，微晶纤维素PH102除了具有较好的流动性和可压性，本发明中还可作为崩解剂使用，第一次预混中加入的微晶纤维素PH102和交联聚维酮共同作为崩解剂增加所制得的缬沙坦氨氯地平片崩解速度。
本申请实施例提供的缬沙坦氨氯地平片的制备方法，采用预混方式将原辅料分批依次加入到混合机中混合。苯磺酸氨氯地平在湿性环境中易发生水解，产生杂质，影响药物的稳定性，第一次预混中先将苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素PH102混合后，由于微晶纤维素PH102的含水量低，同时二氧化硅还可作为干燥剂，能提高苯磺酸氨氯地平在高湿环境下的稳定性。
第一次预混中加入微晶纤维素和苯磺酸氨氯地平，可使苯磺酸氨氯地平与其他物料混合的更加均匀，再加入崩解剂交联聚维酮提高缬沙坦氨氯地平片的崩解速度，内加二氧化硅增加第一次预混过程中颗粒的流动性，使得第一预混料混合均匀。
由于缬沙坦原料具有质地轻、流动性差、易集聚成团、不易与辅料混合均匀等特质，因此在得到均匀的第一预混料后再向其中加入缬沙坦，并且内加硬脂酸镁增加第二次预混过程中颗粒的流动性，得到混合均匀的第二预混料。
因此，本申请提供的缬沙坦氨氯地平片的制备方法，解决了在现有湿度较大的工艺环境中，缬沙坦氨氯地平片制备过程水分难以控制，且混合过程中颗粒流动性较差的技术问题。
实施例2
作为对实施例1的进一步改进，片芯包括的组成成分种类及各组成成分重量配比为：
Figure RE-GDA0003000453230000051
Figure RE-GDA0003000453230000061
以上重量份的单位为mg/片。
制备工艺如下：
(1)第一次预混：依次将微晶纤维素PH102、苯磺酸氨氯地平、交联聚维酮和二氧化硅加入混合机，转速10rpm，混合5min，得到第一预混料；
(2)第二次预混：打开混合机，再依次将缬沙坦、硬脂酸镁加入第一预混料中，转速10rpm，混合10min，得到第二预混料；
(3)过筛：将第二预混料加入摇摆颗粒机中，过两遍40目筛；
(4)第三次预混：将过筛后的物料加入混合机中，转速10rpm，混合 15min；
(5)干法制粒：将混合好后的物料加入干法制粒机中进行制粒；
(6)整粒：将干法制粒后不能通过振荡筛20目筛网的大颗粒投入摇摆颗粒机中，选取20目筛网进行整粒；
(7)将整粒后的颗粒与硬脂酸镁一同加入混合机中，设置转速为10rpm，混合5min后压片，包衣，得到缬沙坦氨氯地平片。
需要说明的是，混合机采用HZD-400型柱式周转料斗混合机。
步骤(5)中干法制粒机设置辊轮间隙为0.8～1.2mm，辊轮转速为10rpm，一级整粒速度为80rpm，振荡筛的吸料时间为12秒，放料时间为2.5秒，分别用振荡筛20目和80目筛网对制得的颗粒及侧漏物料进行筛分，分别收集不同粒径的颗粒，一级制粒结束后分别称量收集的颗粒，收集20目与80目筛网之间的颗粒，对大于20目颗粒进行整粒处理，小于80目颗粒进行二次制粒处理。收集到的20目与80目之间的颗粒直接按步骤(7)操作进行混合、压片和包衣。由于大于20目的颗粒压片效果不好，片重不稳，小于80目的颗粒片重过轻，且各成分含量不达标，因此在进行步骤(7)操作前，保证颗粒均为20目～80目筛网之间的颗粒。
二级制粒包括将小于80目筛的物料加入干法制粒机中，设置辊轮间隙为 0.5～1.5mm，辊轮转速为10rpm，整粒速度为150rpm，辊轮压力为20～30bar，设置振荡筛的吸料时间为12秒，放料时间为2.5秒，制得的颗粒及侧漏物料用振荡筛20目/80目筛网进行筛分，收集20目以下的颗粒，对大于20目的颗粒进行整粒，整粒后的颗粒粒径为0.178mm～0.84mm。
步骤(6)中，还包括对缬沙坦氨氯地平片进行铝塑包装，进一步隔绝潮湿环境对缬沙坦氨氯地平片的影响。
对比例1
作为本发明提供的一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法和缬沙坦氨氯地平片的一个对比例，片芯包括的组成成分种类及各组成成分重量配比为：
Figure RE-GDA0003000453230000071
以上重量份的单位为mg/片。
制备工艺如下：
(1)第一次预混：依次将微晶纤维素PH112、苯磺酸氨氯地平、交联聚维酮和二氧化硅加入混合机，转速10rpm，混合5min，得到第一预混料；
(2)第二次预混：打开混合机，再依次将缬沙坦、硬脂酸镁加入第一预混料中，转速10rpm，混合10min，得到第二预混料；
(3)过筛：将第二预混料加入摇摆颗粒机中，过两遍40目筛；
(4)第三次预混：将过筛后的物料加入混合机中，转速10rpm，混合 15min；
(5)干法制粒：将混合好后的物料加入干法制粒机中进行制粒；
(6)整粒：将干法制粒后不能通过振荡筛20目筛网的大颗粒投入摇摆颗粒机中，选取20目筛网进行整粒；
(7)将整粒后的颗粒与硬脂酸镁一同加入混合机中，设置转速为10rpm，混合5min后压片，包衣，得到缬沙坦氨氯地平片。
对比例2
作为本发明提供的一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法和缬沙坦氨氯地平片的一个对比例，包括的组成成分种类及各组成成分重量配比为：
Figure RE-GDA0003000453230000081
以上重量份的单位为mg/片。
制备工艺如下：
将配方量的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素PH 102、交联聚维酮和二氧化硅于混合机中混匀，经干法制粒机制粒后，再加入配方量的硬脂酸镁，混匀后压片既得。
为说明本发明的优势，将实施例2和对比例1～2制备得到的缬沙坦氨氯地平片进行质量检测，具体如下：
1、分散均匀性检测试验
按照《中国药典》2015年四部通则0921测定实施例1和对比例1～2的崩解时限和含量均匀度检查，如下所示：
Figure RE-GDA0003000453230000082
由上表可看出，实施例1的配方和制备工艺所制得的缬沙坦氨氯地平片的含量和含量均匀度均有明显提高。对比例1与实施例1的区别在于加入苯磺酸氨氯地平为6.94重量份和二氧化硅为1.5重量份，采用含水量更低的微晶纤维素PH112。由于加入的二氧化硅重量份较少，混合过程中的流动性差，因此所制得的缬沙坦氨氯地平片含量均匀度相对不高。并且加入较多含水量更低的微晶纤维素PH112，导致缬沙坦氨氯地平片的崩解速度减慢，崩解时间增加。
对比例2与实施例1的区别在于制备工艺上无预混步骤，直接将重量份的原辅料加入混合机中混合，且仅将硬脂酸镁外加进行制粒，因此颗粒的流动性较差，缬沙坦和氨氯地平的含量均匀度均大于15％，不适用于生产标准。
2、吸湿率和杂质检测
将苯磺酸氨氯地平与辅料均匀混合，分别取适量置于已恒重的量瓶底部，铺平，放入相对湿度为75％的氯化钠过饱和溶液的干燥器内，于40℃恒温箱内保存。分别于1h、4h、24h称重测定吸湿百分率，并于24h测定杂质，结果如下所示：
Figure RE-GDA0003000453230000091
由于对比例2的混合中颗粒流动性较差，辅料分散混合不够均匀，且二氧化硅最后加入，会导致苯磺酸氨氯地平在湿性环境中部分发生水解，吸湿率增加，杂质含量也有所上升，因此高湿条件下放置24h后，对比例2混料中吸湿率和杂质含量显然高于实施例1。
对比例1与实施例的结果相差不大，但结合分散均匀性检测试验的结果来看，选择实施例1的配方和制备工艺所制得的缬沙坦氨氯地平片性能更优。
综合来看，本发明中提供的缬沙坦氨氯地平片的制备方法制备得到的一种缬沙坦氨氯地平片，片芯包括的组成成分种类及各组成成分重量配比为： 80重量份的缬沙坦、6.93重量份的苯磺酸氨氯地平、60重量份的微晶纤维素 PH102、20重量份的交联聚维酮、3重量份的二氧化硅和4.5重量份的硬脂酸镁。由于微晶纤维素PH102具有较好的流动性和可压性，同时将硬脂酸镁与二氧化硅共同作为润滑剂使用，解决缬沙坦氨氯地平片混合过程中流动性不好的问题。
实施例3
本申请还提供了一种根据实施例1或实施例2的缬沙坦氨氯地平片的制备方法制备的缬沙坦氨氯地平片的实施例，该缬沙坦氨氯地平片片芯包括的组成成分种类及各组成成分重量配比为：
80重量份的缬沙坦；
6.93重量份的苯磺酸氨氯地平；
60重量份的微晶纤维素PH102；
20重量份的交联聚维酮；
3重量份的二氧化硅；
4.5重量份的硬脂酸镁。
其中，4.5重量份的硬脂酸镁包括3重量份的内加硬脂酸镁和1.5重量份的外加硬脂酸镁，二氧化硅为二氧化硅SH-QX1，交联聚维酮为交联聚维酮 XL。
本申请实施例提供的缬沙坦氨氯地平片，利用实施例1或实施例2中提供的方法制备，解决了在现有湿度较大的工艺环境中，缬沙坦氨氯地平片制备过程水分难以控制，且混合过程中颗粒流动性较差的技术问题。
以上所述，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）第一次预混：依次将微晶纤维素PH102、苯磺酸氨氯地平、交联聚维酮和二氧化硅加入混合机，转速10rpm，混合5min，得到第一预混料；
（2）第二次预混：打开混合机，再依次将缬沙坦、硬脂酸镁加入第一预混料中，转速10rpm，混合10min，得到第二预混料；
（3）过筛：将第二预混料加入摇摆颗粒机中，过两遍40目筛；
（4）第三次预混：将过筛后的物料加入混合机中，转速10rpm，混合15min；
（5）干法制粒：将混合好后的物料加入干法制粒机中进行制粒；
（6）整粒：将干法制粒后不能通过振荡筛20目筛网的大颗粒投入摇摆颗粒机中，选取20目筛网进行整粒；
（7）将整粒后的颗粒与硬脂酸镁一同加入混合机中，设置转速为10rpm，混合5min后压片，包衣，得到缬沙坦氨氯地平片。
2.根据权利要求1所述缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，混合机为HZD-400型柱式周转料斗混合机。
3.根据权利要求1所述缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，步骤（5）中，干法制粒机设置辊轮间隙为0.8～1.2mm，辊轮转速为10rpm，一级整粒速度为80rpm，振荡筛的吸料时间为12秒，放料时间为2.5秒，分别用振荡筛20目和80目筛网对制得的颗粒及侧漏物料进行筛分，分别收集不同粒径的颗粒，一级制粒结束后分别称量收集的颗粒，收集20目与80目筛网之间的颗粒，对大于20目的颗粒进行整粒处理，小于80目的颗粒进行二次制粒处理。
4.根据权利要求3所述缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，二级制粒，包括将小于80目筛的物料加入干法制粒机中，设置辊轮间隙为0.5～1.5mm，辊轮转速为10rpm，整粒速度为150rpm，辊轮压力为20～30bar，设置振荡筛的吸料时间为12秒，放料时间为2.5秒，制得的颗粒及侧漏物料用振荡筛20目/80目筛网进行筛分，收集20目以下的颗粒，对大于20目的颗粒进行整粒。
5.根据权利要求1所述缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，步骤（5）中，整粒后的颗粒粒径为0.178mm~0.84mm。
6.根据权利要求3所述缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，收集的20目与80目之间的颗粒直接按步骤（7）操作进行混合、压片和包衣。
7.根据权利要求1所述缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，步骤（6）中，还包括对缬沙坦氨氯地平片进行铝塑包装。
8.一种根据权利要求1~7中任一项所述的缬沙坦氨氯地平片的制备方法制备的缬沙坦氨氯地平片，其特征在于，片芯包括的组成成分种类及各组成成分重量配比为：
缬沙坦 80重量份
苯磺酸氨氯地平 6.93重量份
微晶纤维素PH102 60重量份
交联聚维酮 20重量份
二氧化硅 3重量份
硬脂酸镁 4.5重量份。
9.根据权利要求8所述的缬沙坦氨氯地平片，其特征在于，硬脂酸镁包括3重量份的内加硬脂酸镁和1.5重量份的外加硬脂酸镁。
10.根据权利要求8所述的缬沙坦氨氯地平片，其特征在于，二氧化硅为二氧化硅SH-QX1，交联聚维酮为交联聚维酮XL。
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