CN100372530C - 一种马来酸替加色罗口服制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明一种马来酸替加色罗口服制剂涉及一种含有马来酸替加色罗组合物的微粉化物的口服制剂,用于便秘型肠易激综合征患者缓解症状的短期治疗。一种马来酸替加色罗口服制剂,其特征在于含有马来酸替加色罗组合物的微粉化物,以及至少一种生物可接受的辅料,其中马来酸替加色罗组合物的微粉化物与生物可接受的辅料重量配比为1∶1~1000。马来酸替加色罗组合物为马来酸替加色罗以及赋形剂、崩解剂中的一种或其混合物,其中马来酸替加色罗与赋形剂、崩解剂中的一种或其混合物的重量配比为1∶0.5~10。
Description
技术领域
本发明一种马来酸替加色罗口服制剂涉及一种含有马来酸替加色罗微粉化物或马来酸替加色罗组合物的微粉化物的口服制剂,用于便秘型肠易激综合征患者缓解症状的短期治疗。
背景技术
马来酸替加色罗是吲哚类选择性5-HT4受体部分激动剂,通过激动胃肠道5-HT4受体刺激胃肠蠕动反射和肠道分泌,并抑制内脏的敏感性。马来酸替加色罗与人体5-HT4受体有高亲合力,但与5-HT3受体或多巴胺受体没有明显亲和力。马来酸替加色罗作为神经元5-HT4受体的部分激动剂,激发神经递质如降血钙素基因相关肽从感觉神经元的进一步释放。体内试验显示马来酸替加色罗可以增强胃肠道基础运动,纠正整个胃肠道的异常动力,减轻结肠、直肠膨胀时内脏的敏感性,从而达到缓解便秘型肠易激综合征患者症状的短期治疗目的。
国内外已有多个马来酸替加色罗口服制剂(片剂和胶囊)上市或正在研发中,由于马来酸替加色罗规格较小(6mg),且分散性差,溶出较慢,导致马来酸替加色罗口服制剂在均匀度和溶出度不理想,质量不稳定。
欧洲专利EP0505322、日本专利JP5086026、美国专利US5510353和我国专利99809924.4及03107856.7等有关马来酸替加色罗的专利都没有对以上问题的提出建议,其他公知技术也没有改善以上缺陷的建议。
发明内容
本发明的目的是针对以上不足之处提供一种马来酸替加色罗口服制剂,先将马来酸替加色罗制成微粉化物,再和适宜的辅料通过常规制剂手段制备成马来酸替加色罗口服制剂,可以显著改善其均匀度和溶出度,提高其质量稳定性。
进一步的实验表明,优化的方法是先将马来酸替加色罗和一种或多种辅料制成组合物,将该组合物微粉化后,再和适宜的辅料通过常规制剂手段制备成马来酸替加色罗口服制剂。通过大量的实验,我们发现制备马来酸替加色罗组合物的辅料优化的选择是一种赋形剂、崩解剂、水溶性聚合物或其混合物,马来酸替加色罗口服制剂均匀度和溶出度的改善程度还与微粉化程度(目数)有关。
一种马来酸替加色罗口服制剂采取以下方案实现:
一种马来酸替加色罗口服制剂,其特征在于含有马来酸替加色罗微粉化物或马来酸替加色罗组合物的微粉化物,以及至少一种生物可接受的辅料,其中马来酸替加色罗微粉化物或马来酸替加色罗组合物的微粉化物与生物可接受的辅料重量配比为1∶1~1000。
所述的制剂包括普通片、薄膜衣片、糖衣片、分散片、泡腾片、舌下片、含片、咀嚼片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、控释片、硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、肠溶软胶囊、缓释胶囊、速释胶囊、控释胶囊、胶丸、散剂、颗粒剂、泡腾颗粒、混悬剂、微丸或微丸胶囊。
所述的马来酸替加色罗的化学名称为:1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-戊基胍顺丁烯二酸盐,结构式为:
式中Pentyl是C5H11
分子式为:C16H23N5O.C4H4O4,分子量为:417.46
所述的马来酸替加色罗微粉化物是指将马来酸替加色罗通过物理和化学方法微粉化所得的物质,物理和化学方法包括研磨、气流粉碎、流能磨粉碎、喷雾干燥和重结晶。
所述的马来酸替加色罗微粉化物的微粉化程度为200~2000目,优选的为1500~2000目。
所述的马来酸替加色罗组合物微粉化物是指将马来酸替加色罗组合物通过物理和化学方法微粉化所得的物质,物理和化学方法包括研磨、气流粉碎、流能磨粉碎、喷雾干燥和重结晶。
所述的马来酸替加色罗组合物的微粉化物的微粉化程度为100~1000目,优选的为500~1000目。
所述的马来酸替加色罗组合物含有马来酸替加色罗,以及赋形剂、崩解剂、水溶性聚合物中的一种或混合物,其中马来酸替加色罗与赋形剂、崩解剂、水溶性聚合物中的一种或混合物重量配比为1∶0.5~10。
所述的赋形剂选用乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、玉米淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、环糊精、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸钙中的一种或混合物;崩解剂选用交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或混合物;水溶性聚合物选用聚维酮、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素中的一种或混合物。
所述生物可接受的辅料选自赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、湿润剂、润湿剂、助悬剂、混悬剂、助流剂、吸附剂、泡腾剂、矫味剂、包衣材料、包囊材料、包合材料、缓释材料、控释材料、速释材料、稳定剂中的一种或混合物;辅料选用乳糖、淀粉、交联聚维酮、聚维酮、乙醇、硬脂酸镁、水、微晶纤维素、滑石粉、甘露醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、蔗糖、山梨醇、玉米淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、环糊精、磷酸氢钙、磷酸钙、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、麦芽糖、木糖醇、十二烷基硫酸钠、明胶、微粉硅胶、碳酸氢钠、枸橼酸、乙基纤维素、EDTA中的一种或混合物。
最后,通过筛选,我们确定了马来酸替加色罗组合物的优选辅料是乳糖和交联聚维酮,马来酸替加色罗微粉化物的优选微粉化程度是1500~2000目,马来酸替加色罗组合物的微粉化物的优选微粉化程度是500~1000目。
一种马来酸替加色罗口服制剂,含有马来酸替加色罗微粉化物或马来酸替加色罗组合物的微粉化物,改变了马来酸替加色罗普通口服制剂由于规格较小(6mg),主药马来酸替加色罗分散性差导致的均匀度差和溶出较慢的质量缺陷,显著改善了马来酸替加色罗口服制剂的含量均匀度,加快了溶出度,使药效更快更稳定,避免了含量不均匀可能导致的用药风险。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是:本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出,而不是对本发明的限制,所以,在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1:
马来酸替加色罗 6g
乳糖 55g
淀粉 25g
交联聚维酮 15g
硬脂酸镁 1g
将上述量的马来酸替加色罗按等量递加法和乳糖、淀粉过60目筛混料,加入5%聚维酮乙醇溶液制成软材,过18目筛制粒,60℃烘干,过20目筛整粒,加交联聚维酮和硬脂酸镁,混合均匀,取样并测定中间体含量后压片。
实施例2:
马来酸替加色罗微粉化物 6g
乳糖 55g
淀粉 25g
交联聚维酮 15g
硬脂酸镁 1g
先将马来酸替加色罗微粉化(500目),取上述量的马来酸替加色罗微粉化物按等量递加法和乳糖、淀粉过60目筛混料,加入5%聚维酮乙醇溶液制成软材,过18目筛制粒,60℃烘干,过20目筛整粒,加交联聚维酮和硬脂酸镁,混合均匀,取样并测定中间体含量后压片。
实施例3:
马来酸替加色罗微粉化物 6g
乳糖 55g
淀粉 25g
交联聚维酮 15g
硬脂酸镁 1g
先将马来酸替加色罗通过气流粉碎微粉化(2000目),取上述量的马来酸替加色罗微粉化物按等量递加法和乳糖、淀粉过60目筛混料,加入5%聚维酮乙醇溶液制成软材,过18目筛制粒,60℃烘干,过20目筛整粒,加交联聚维酮和硬脂酸镁,混合均匀,取样并测定中间体含量后压片。
实施例4:
马来酸替加色罗/乳糖组合物微粉化物 18g
乳糖 55g
淀粉 25g
交联聚维酮 15g
硬脂酸镁 1g
先将马来酸替加色罗和乳糖按1∶2的比例(W/W)过60目筛混料,研磨后微粉化(500目),取上述量的马来酸替加色罗/乳糖组合物微粉化物按等量递加法和余量乳糖、淀粉过60目筛混料,加入5%聚维酮乙醇溶液制成软材,过18目筛制粒,60℃烘干,过20目筛整粒,加交联聚维酮和硬脂酸镁,混合均匀,取样并测定中间体含量后压片。
实施例5:
马来酸替加色罗/交联聚维酮组合物微粉化物 12g
乳糖 55g
淀粉 25g
交联聚维酮 15g
硬脂酸镁 1g
先将马来酸替加色罗和交联聚维酮按1∶1的比例(W/W)过60目筛混料,研磨后徽粉化(500目),取上述量的马来酸替加色罗/交联聚维酮组合物微粉化物按等量递加法和乳糖、淀粉过60目筛混料,加入5%聚维酮乙醇溶液制成软材,过18目筛制粒,60℃烘干,过20目筛整粒,加交联聚维酮和硬脂酸镁,混合均匀,取样并测定中间体含量后压片。
实施例6:
马来酸替加色罗/乳糖组合物微粉化物 24g
乳糖 40g
微晶纤维素 30g
低取代羟丙基纤维素 20g
滑石粉 2g
先将马来酸替加色罗和乳糖按1∶3的比例(W/W)过60目筛混料,研磨后微粉化(500目),取相当于上述量的马来酸替加色罗/乳糖组合物微粉化物按等量递加法和乳糖、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素过60目筛混料,加入10%聚维酮乙醇溶液制成软材,过24目筛制粒,60℃烘干,过32目筛整粒,加滑石粉,混合均匀,取样并测定中间体含量后灌胶囊。
实施例7:
马来酸替加色罗/交联聚维酮组合物微粉化物 12g
微晶纤维素 70g
交联聚维酮 20g
硬脂酸镁 1g
先将马来酸替加色罗和交联聚维酮按1∶1的比例(W/W)过60目筛混料,研磨后微粉化(500目),取上述量的马来酸替加色罗/交联聚维酮组合物微粉化物按等量递加法和微晶纤维素、交联聚维酮过60目筛混料,加入10%聚维酮乙醇溶液制成软材,过20目筛制粒,60℃烘干,过24目筛整粒,加硬脂酸镁,混合均匀,取样并测定中间体含量后灌胶囊。
实施例8:
分别取上述马来酸替加色罗口服制剂各10片/粒,分别置100ml量瓶中,加甲醇适量,充分振摇使马来酸替加色罗溶解后,再加甲醇稀释至刻度,摇匀,滤过,精密量取续滤液5ml,置50ml量瓶中,加甲醇稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液;另精密称取经105℃干燥至恒重的马来酸替加色罗对照品适量,加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含替加色罗6μg的溶液,作为对照品溶液。取上述两种溶液,照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)在314nm波长处测定其吸光度,计算标示量并求得标示量相对标准偏差,结果见表1。
实施例9:
分别取上述马来酸替加色罗口服制剂各6片/粒,照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第一法),以0.1mol/L醋酸溶液900ml为溶剂,转速为每分钟100转,依法操作,经5、10、15、30、45分钟时,分别取溶液适量,滤过,弃去初滤液,取续滤液作为供试品溶液,同时补以同体积的溶剂;另取马来酸替加色罗对照品适量,精密称定,加0.1mol/L醋酸溶液,加热使溶解,并加0.1mol/L醋酸溶液稀释制成每1ml中约含替加色罗7μg的溶液,作为对照品溶液,取上述两种溶液,照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)在310nm波长处测定其吸光度,计算出每片/粒的溶出量,结果见表1。
表1
方案 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
标示量相对标准偏差 | 3.2 | 1.4 | 0.8 | 0.7 | 0.5 | 0.6 | 0.6 | |
溶出度% | 5min | 27.8 | 33.4 | 39.1 | 40.6 | 41.4 | 42.5 | 39.3 |
10min | 42.7 | 47.8 | 54.6 | 56.1 | 56.8 | 59.4 | 55.5 | |
15min | 49.5 | 55.2 | 70.2 | 78.5 | 77.3 | 75.7 | 78.1 | |
30min | 73.8 | 77.1 | 89.6 | 97.4 | 96.4 | 97.9 | 96.5 | |
45min | 84.2 | 87.4 | 95.4 | 98.7 | 97.6 | 99.5 | 98.2 |
实施例10:
马来酸替加色罗微粉化物 6g
甘露醇 3000g
碳酸氢钠 1000g
枸橼酸 1950g
香精 20g
甜菊甙 30g
先将马来酸替加色罗通过气流粉碎微粉化(1000目),取上述量的马来酸替加色罗微粉化物按等量递加法和甘露醇、枸橼酸过60目筛混料,加入10%聚维酮乙醇溶液制成软材,过18目筛制粒,60℃烘干,过20目筛整粒,再取上述量的碳酸氢钠、香精和甜菊甙过60目筛混料,加入10%聚维酮乙醇溶液制成软材,过18目筛制粒,60℃烘干,将两种颗粒混合均匀,取样并测定中间体含量后分装成泡腾颗粒。
实施例11:
马来酸替加色罗/交联聚维酮组合物微粉化物 660g
蔗糖 200
微晶纤维素 460g
先将马来酸替加色罗和交联聚维酮按1∶10的比例(W/W)过60目筛混料,研磨后微粉化(500目),取上述量的马来酸替加色罗/交联聚维酮组合物微粉化物和微晶纤维素过60目筛混合均匀,在包衣造粒机中用纯化水制成微丸,60℃烘干,取18~24目间微丸。
实施例12:
马来酸替加色罗/乳糖组合物微粉化物 9g
山梨醇 200g
甘露醇 100g
麦芽糖糊精 100g
先将马来酸替加色罗和乳糖按1∶0.5的比例(W/W)过80目筛混料,研磨后微粉化(500目),取上述量的马来酸替加色罗/乳糖组合物微粉化物按等量递加法和山梨醇、甘露醇和麦芽糖糊精过60目筛混合均匀,取样并测定中间体含量后干法直接压制得马来酸替加色罗咀嚼片。
实施例13:
马来酸替加色罗/山梨醇组合物微粉化物 30g
甘露醇 50g
微晶纤维素 50g
低取代羟丙基纤维素 30g
硬脂酸镁 2g
先将马来酸替加色罗和山梨醇按1∶5的比例(W/W)过60目筛混料,研磨后通过气流粉碎微粉化(1000目),取相当于上述量的马来酸替加色罗/山梨醇组合物微粉化物按等量递加法和甘露醇、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素过80目筛混料,加入10%聚维酮乙醇溶液制成软材,过18目筛制粒,55℃烘干,过24目筛整粒,加硬脂酸镁,混合均匀,取样并测定中间体含量后压片,用羟丙基甲基纤维素包薄膜衣即得薄膜衣片。
Claims (2)
1.一种马来酸替加色罗口服制剂,其特征在于含有马来酸替加色罗组合物的微粉化物,以及至少一种生物可接受的辅料,其中马来酸替加色罗组合物的微粉化物与生物可接受的辅料重量配比为1∶1~1000;
所述的口服制剂为普通片、薄膜衣片、糖衣片、分散片、泡腾片、舌下片、含片、咀嚼片、口腔崩解片、肠溶片、硬胶囊、软胶囊、胶丸、散剂、颗粒剂、干混悬剂或微丸;
所述的马来酸替加色罗组合物为马来酸替加色罗以及赋形剂、崩解剂中的一种或其混合物,其中马来酸替加色罗与赋形剂、崩解剂中的一种或其混合物的重量配比为1∶0.5~10;所述的赋形剂选用乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、玉米淀粉、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素中的一种或其混合物;所述的崩解剂选用交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或其混合物;
所述的马来酸替加色罗组合物的微粉化物的微粉化程度为100~1000目;
所述的马来酸替加色罗的化学名称为:1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-3-戊基胍顺丁烯二酸盐,结构式为:
式中Pentyl是C5H11,
分子式为:C16H23N5O.C4H4O4,分子量为:417.46;
所述生物可接受的辅料选自赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、湿润剂、助流剂、吸附剂、泡腾剂、矫味剂、稳定剂中的一种或其混合物。
2.根据权利要求1所述的马来酸替加色罗口服制剂,其特征在于所述的马来酸替加色罗组合物的微粉化物是指将马来酸替加色罗组合物通过物理和化学方法微粉化所得的物质。
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