CN112618508A - 一种稳定无定型的枸橼酸西地那非片及其生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种稳定无定型的枸橼酸西地那非片及其生产工艺，涉及药物领域，该片剂由无定型的枸橼酸西地那非与水溶性糖醇和水溶性高分子材料以及其他药学上常用辅料组成，用50％的乙醇制粒，本发明制得的片剂能很好的解决枸橼酸西地那非的晶型变化，导致溶解度降低，稳定性放置后溶出变慢的缺陷，制得的片剂溶出度高，并且在片剂以及储存过程中晶型不会变化。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，尤其涉及一种稳定无定型的枸橼酸西地那非片及其生产工艺。
背景技术
枸橼酸西地那非是高度选择性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂，阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮(NO)的释放。NO激活鸟苷酸环化酶导致环磷酸鸟苷(cGMP)水平增高，使海绵体内平滑肌松弛，血液充盈。西地那非口服的绝对生物利用度不高，约为40％。西地那非及其代谢产物的消除半衰期约4小时。空腹状态给予25～100mg时，约1小时内达最大血浆浓度(Cmax)127～560ng/ml。口服或静脉给药后，西地那非主要以代谢产物的形式从粪便中排泄(约为口服剂量的80％)，一小部分从尿中排泄(约为口服剂量的13％)。其化合物的化学名称为1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪枸橼酸盐。
本化合物具有以下化学结构式：
枸橼酸西地那非在0.1M的NaOH中溶解，在0.1M盐酸中微溶，在乙醇中极微溶解。根据该产品特点，需要在30min内起效发挥作用，而通过控制原料晶型、粒径和优化处方工艺的方法来开发本品制剂。不良反应发生率随剂量增加而增加，为减低心血管症状，减少不良反应，需要西地那非迅速崩解释放，迅速吸收入血而减少在胃肠道停留时间。因此需要一种服用方便，吸收快，生物利用度高和不良反应小的制剂，最大程度的保证体内吸收速度和利用度，有效避免了枸橼酸西地那非因制剂原因造成体内吸收偏差的缺陷。
发明内容
本发明的目的在于解决现有泊沙康唑注射液中异构体检测方法的不足，提供了一种方法，该方法能够有效分离泊沙康唑及其对映异构体，保证检测的有效性，能够准确严格地控制泊沙康唑注射液的质量。
为了实现以上目的，本发明采用的技术方案是：
一种稳定无定型的枸橼酸西地那非片，以重量份数计，由60～120份枸橼酸西地那非、150～500份水溶性糖醇、10-70份水溶性高分子材料、10-70份崩解剂、1-6份润滑剂、适量50％乙醇组成，所述水溶性糖醇为一水乳糖、蔗糖、甘露醇中的一种，所述水溶性高分子材料为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮K30中的一种；所述崩解剂为：低取代纤维、聚乙烯吡咯烷酮和羧甲淀粉钠的一种。
为了进一步优化本发明，可优先采用以下技术方案：
优选的，以重量份数计，由70份枸橼酸西地那非、180份水溶性糖醇、20份水溶性高分子材料、30份崩解剂、2.5份润滑剂、适量50％乙醇组成。
优选的，所述水溶性糖醇为一水乳糖。
优选的，所述水溶性高分子材料为聚维酮K30，浓度为5～10％。
优选的，所述崩解剂为：羧甲淀粉钠。
优选的，所述润滑剂为二氧化硅、硬脂酸镁中的一种
一种制备稳定无定型的枸橼酸西地那非片的工艺，包括以下步骤：
步骤A：原料混合，将枸橼酸西地那非与1～3倍重量的填充剂混合，共同粉碎，然后过100～200目筛，备用；
步骤B：向步骤A中筛选后的原料，加入剩余处方量的辅料混合，低速搅拌下缓慢加入粘合剂水溶性高分子材料的50％乙醇溶液，搅拌剪切制备软材，过16目筛制粒。
步骤C：将湿颗粒置40～60℃下流化床干燥，过12～16目筛得干颗粒。
步骤D：往干颗粒中加入润滑剂，混合均匀，根据颗粒含量，压片。
步骤E：包衣、铝塑包装，装盒，即得。
优选的，所述步骤C的干燥条件为干燥至颗粒水分在1.0％－2.0％范围内。
本发明的有益效果是：
1、本发明将枸橼酸西地那非与0.25～0.5倍重量的水溶性糖醇或纤维素类衍生物混合，共同粉碎，防止其晶型改变，枸橼酸西地那非被水溶性糖醇或纤维素类衍生物的分子间氢键结合,用50％的乙醇制粒，发现加入50％可以防止枸橼酸西地那非无定型向晶型转变，从而防止晶型转变，提高了溶解速度及长期放置的稳定性。多次试验中惊喜的发现，当无定型枸橼酸西地那非与水溶性糖醇或纤维素类衍生物用50％乙醇制粒，橼酸西地那非与水溶性糖醇或纤维素类衍生物重量比为1：0.25～0.5时，加入50％乙醇，可以使无定型稳定，不易由于生产及长期放置导致的晶型改变。
2、本发明制备工艺制备的软材经流化床干燥后，颗粒具有很好的的外观、粒度分布、流动性以及可压性，稳定性研究表明，枸橼酸西地那非在片剂中晶型没有改变，溶出度并未随时间而变慢。
说明书附图
图1无定型的枸橼酸西地那非X-衍射图；
图2枸橼酸西地那非片剂稳定性试验溶出曲线图；
图3枸橼酸西地那非片剂稳定性试验溶出曲线图。
具体实施方式
下面将结合发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1枸橼酸西地那非片
处方：
生产工艺：
步骤1：首先将枸橼酸西地那非与1倍重量的一水乳糖混合，共同粉碎，过100目筛。
步骤2：然后在湿法混合制粒机中与剩余处方量的辅料混合，缓慢加入聚维酮K30的50％乙醇溶液，搅拌剪切制备软材，过16目筛制粒，制得软材。
步骤2：将制好的软材置沸腾制粒机中干燥，干燥进风温度设定为约55℃，收粒出风温度为45±5℃,干燥至颗粒水分在1.0％－2.0％范围内，收颗粒。
步骤3：将干燥后的颗粒用装有14孔/25.4mm筛的摇摆式颗粒机整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，根据颗粒含量，压片。
步骤4：用欧巴代包衣材料缓缓加入搅拌下的50％乙醇中，搅拌至完全溶解过120孔/25.4mm筛，包衣增重约2％，铝塑包装，装盒，即得。
实施例2橼酸枸橼酸西地那非片
处方：
生产工艺：
步骤1：首先将枸橼酸西地那非与1倍重量的一水乳糖混合，共同粉碎，过100目筛。
步骤2：然后在湿法混合制粒机中与剩余处方量的辅料混合，缓慢加入聚维酮K30的50％乙醇溶液，搅拌剪切制备软材，过16目筛制粒，制得软材。
步骤2：将制好的软材置沸腾制粒机中干燥，干燥进风温度设定为约55℃，收粒出风温度为45±5℃,干燥至颗粒水分在1.0％－2.0％范围内，收颗粒。
步骤3：将干燥后的颗粒用装有14孔/25.4mm筛的摇摆式颗粒机整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，根据颗粒含量，压片。
步骤4：用欧巴代包衣材料缓缓加入搅拌下的50％乙醇中，搅拌至完全溶解过120孔/25.4mm筛，包衣增重约2％，铝塑包装，装盒，即得。
实施例3橼酸枸橼酸西地那非片
处方：
步骤1：首先将枸橼酸西地那非与1倍重量的一水乳糖混合，共同粉碎，过100目筛。
步骤2：然后在湿法混合制粒机中与剩余处方量的辅料混合，缓慢加入聚维酮K30的50％乙醇溶液，搅拌剪切制备软材，过16目筛制粒，制得软材。
步骤2：将制好的软材置沸腾制粒机中干燥，干燥进风温度设定为约55℃，收粒出风温度为45±5℃,干燥至颗粒水分在1.0％－2.0％范围内，收颗粒。
步骤3：将干燥后的颗粒用装有14孔/25.4mm筛的摇摆式颗粒机整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，根据颗粒含量，压片。
步骤4：用欧巴代包衣材料缓缓加入搅拌下的50％乙醇中，搅拌至完全溶解过120孔/25.4mm筛，包衣增重约2％，铝塑包装，装盒，即得。
实施例4枸橼酸西地那非片
处方：
步骤1：首先将枸橼酸西地那非与1倍重量的一水乳糖混合，共同粉碎，过100目筛。
步骤2：然后在湿法混合制粒机中与剩余处方量的辅料混合，缓慢加入聚维酮K30的50％乙醇溶液，搅拌剪切制备软材，过16目筛制粒，制得软材。
步骤2：将制好的软材置沸腾制粒机中干燥，干燥进风温度设定为约55℃，收粒出风温度为45±5℃,干燥至颗粒水分在1.0％－2.0％范围内，收颗粒。
步骤3：将干燥后的颗粒用装有14孔/25.4mm筛的摇摆式颗粒机整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，根据颗粒含量，压片。
步骤4：用欧巴代包衣材料缓缓加入搅拌下的50％乙醇中，搅拌至完全溶解过120孔/25.4mm筛，包衣增重约2％，铝塑包装，装盒，即得。
对比实施例5枸橼酸西地那非参比片
处方：
步骤1：首先将枸橼酸西地那非与1倍重量的一水乳糖混合，共同粉碎，过100目筛。
步骤2：然后在湿法混合制粒机中与剩余处方量的辅料混合，缓慢加入聚维酮K30的50％乙醇溶液，搅拌剪切制备软材，过16目筛制粒，制得软材。
步骤2：将制好的软材置沸腾制粒机中干燥，干燥进风温度设定为约55℃，收粒出风温度为45±5℃,干燥至颗粒水分在1.0％－2.0％范围内，收颗粒。
步骤3：将干燥后的颗粒用装有14孔/25.4mm筛的摇摆式颗粒机整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，根据颗粒含量，压片。
步骤4：用欧巴代包衣材料缓缓加入搅拌下的50％乙醇中，搅拌至完全溶解过120孔/25.4mm筛，包衣增重约2％，铝塑包装，装盒，即得。
实验1：溶出度测定取本品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以0.1M盐酸900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经15分钟时，取溶液适量滤过，弃去初滤液2ml，精密量取续滤液1.5ml，置100ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取对照品约10mg，精密称定，置50ml量瓶中，加溶出介质溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置25ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液照紫外-可见分光光度法，在248nm的波长处测定吸光度，计算出每片溶出量。
本品的稳定性期间进行了溶出度检查，参照中国药典2020版溶出度测定法第二法(桨法)，采用转速为50转，温度为37℃，溶出介质为900ml，0.1M的盐酸。溶出度结果发现，长期放置12后月溶出曲线没有太大变化，而对比实施例放置12后月后溶出度曲线有变慢的趋势。
通过X-射线粉末衍射法，考察片剂过程中以及储存过程中，无定型的枸橼酸西地那非的晶型稳定性。片剂长期放置12个月后的样品的X光粉末衍射未发生变化。枸橼酸西地那非原料的晶型长期12个月试验对晶型的考察，证实枸橼酸西地那非原料晶型稳定，晶型未发生改变。
Claims (8)
1.一种稳定无定型的枸橼酸西地那非片，其特征在于，以重量份数计，由70～140份枸橼酸西地那非、150～500份水溶性糖醇、10～70份水溶性高分子材料、10～70份崩解剂、1～6份润滑剂、适量50％乙醇组成，所述水溶性糖醇为一水乳糖、蔗糖、甘露醇中的一种，所述水溶性高分子材料为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮K30中的一种；所述崩解剂为：低取代纤维、聚乙烯吡咯烷酮和羧甲淀粉钠的一种。
2.根据权利要求1所述的一种稳定无定型的枸橼酸西地那非片，其特征在于：以重量份数计，由70份枸橼酸西地那非、180份水溶性糖醇、20份水溶性高分子材料、30份崩解剂、2.5份润滑剂、适量50％乙醇组成。
3.根据权利要求1所述的一种稳定无定型的枸橼酸西地那非片，其特征在于：所述水溶性糖醇为一水乳糖。
4.根据权利要求1所述的一种稳定无定型的枸橼酸西地那非片，其特征在于：所述水溶性高分子材料为聚维酮K30，浓度为5～10％。
5.根据权利要求1所述的一种稳定无定型的枸橼酸西地那非片，其特征在于：所述崩解剂为：羧甲淀粉钠。
6.根据权利要求1所述的一种稳定无定型的枸橼酸西地那非片，其特征在于：所述润滑剂为二氧化硅、硬脂酸镁中的一种。
7.一种制备权利要求1所述的稳定无定型的枸橼酸西地那非片的工艺，其特征在于，包括以下步骤：
步骤A：原料混合，将枸橼酸西地那非与1～3倍重量的填充剂混合，共同粉碎，然后过100～200目筛，备用；
步骤B：向步骤A中筛选后的原料，加入剩余处方量的辅料混合，低速搅拌下缓慢加入粘合剂水溶性高分子材料的50％乙醇溶液，搅拌剪切制备软材，过16目筛制湿颗粒；
步骤C：将湿颗粒置40～60℃下流化床干燥，过12～16目筛得干颗粒；
步骤D：向步骤C中制得得干颗粒中加入润滑剂，混合均匀，根据颗粒含量，压片；
步骤E：包衣、铝塑包装，装盒，即得。
8.根据权利要求7所述的一种制备枸橼酸西地那非片的工艺，其特征在于：所述步骤C的干燥条件为干燥至颗粒水分在1.0％－2.0％范围内。
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