CN114344294A - 一种产品性能稳定的替米沙坦口服固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种替米沙坦制剂及其制备方法，尤其涉及一种产品性能稳定的替米沙坦口服固体制剂及其制备方法。其原料组份包括活性成分替米沙坦、碱化剂、粘合剂、填充剂、润滑剂，所述填充剂为甘露醇丸芯，通过以下方法制备：(1)替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮依次加入配浆，配浆温度40±5℃；(2)将甘露醇丸芯加入到流化床中，喷浆制粒；(3)整粒；(4)加入外加辅料羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉进行混合；(5)压片或灌装。本发明采用了甘露醇丸芯，丸芯上药更均匀，保证了药物的含量均匀度。同时对工艺参数进行了优化，保证了工艺的顺畅进行。

Description

一种产品性能稳定的替米沙坦口服固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种替米沙坦制剂及其制备方法，尤其涉及一种产品性能稳定的替米沙坦口服固体制剂及其制备方法。

背景技术

替米沙坦(telmisartan)，化学名为4′-[4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]联苯基-2-羧酸，分子式为C33H30N4O2，为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味。在三氯甲烷中溶解，在二氯甲烷或二甲基甲酰胺中略溶，在甲醇中微溶，在乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶，在1mol/L氢氧化钠溶液中易溶，在0.1mol/L盐酸溶液中极微溶解。

替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体(ATⅠ型)拮抗剂，用于治疗原发性高血压。替代血管紧张素Ⅱ受体与ATⅠ受体亚型(已知的血管紧张素Ⅱ作用位点)高亲和性结合。替米沙坦在ATⅠ受体位点无任何部位激动剂效应，选择性与ATⅠ受体结合，该结合作用持久。对其他受体(包括AT2和其它特征更少的AT受体)无亲和力。

替米沙坦片剂的配方已经公开，如：替米沙坦40g，填充剂山梨醇95g，表面活性剂葡甲胺12g，崩解剂羧甲基淀粉钠15g和润滑剂硬脂酸镁2.0g，压片制备成1000片。也可以进行包衣，如加入16％欧巴代Y一1-7000浆以160g/min的流量在片床温度60℃下包薄膜衣，片增重控制在1.5％一3，0％。

现有替米沙坦片的制备方法往往存在流化床塌床、工艺不稳定的缺点，甚至压片时可压性较差，出现裂片的现象。专利CN201711326162.4公开了一种替米沙坦片剂的制备方法，该方法制备的替米沙坦片剂不发生起团或塌床现象，片剂稳定性提高，溶出度提高。但是本发明人在使用上述工艺对替米沙坦片剂进行制粒的过程中发现，制备的片子在溶出时片间差异较大，溶出性能不稳定，使得片子溶出效率低，生物利用度低。

发明内容

本发明要解决的技术问题，在于提供一种产品性能稳定的替米沙坦口服固体制剂及其制备方法。

本发明是这样实现的：

本发明首先提供了一种产品性能稳定的替米沙坦口服固体制剂，其原料组份包括活性成分替米沙坦、碱化剂、粘合剂、填充剂、润滑剂，所述填充剂为甘露醇丸芯。

具体地，由以下质量分数的组份制备而成：替米沙坦10-40％、氢氧化钠1-4％、聚维酮3-12％、葡甲胺3-12％、甘露醇丸芯20-70％、羟丙纤维素3-12％、二氧化硅0.5-3％、硬脂酸镁0.5-3％、滑石粉1-5％，上述重量比总和为100％。

所述甘露醇丸芯，粒径为70-150μm。

所述替米沙坦口服固体制剂的制备方法，具体包括如下步骤：

(1)配浆：替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮依次加入配浆，配浆温度40±5℃，使浆液配制到澄清透明后备用。采用特定的配浆温度可以很好提高配浆效率，可以将原料溶解的更为充分。

(2)制粒：将甘露醇丸芯加入到流化床中，喷浆制粒；调节进风温度60-75℃，调节风量2000-4000m³/h，使颗粒流化状态合适；调节雾化压力200-300kpa，使喷浆喷入状态合适；调节上述参数，使得物料温度为40-50℃。在保证制粒效率的同时，保证物料温度在合适范围。

(3)整粒：制备后的颗粒进行20-24目筛网整粒，去除结团颗粒。

(4)混合：加入外加辅料羟丙纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉进行混合，保证物料混合均匀。

(5)压片或灌装：混合好的微丸进行微丸压片，控制硬度在10-15KN；或进行胶囊灌装。

本发明具有如下优点：本发明采用了甘露醇丸芯，丸芯上药更均匀，保证了药物的含量均匀度。本发明优化了进风温度、进风风量、雾化压力、喷浆流速，使得工艺过程更加顺畅，避免了塌床、起团等不利因素，有利于提供颗粒的可压性，有利于优化颗粒的含量均匀性。

具体实施方式

一种产品性能稳定的替米沙坦口服固体制剂，其原料组份包括活性成分替米沙坦、碱化剂、粘合剂、填充剂、润滑剂，所述填充剂为甘露醇丸芯(甘露醇丸芯直接购买使用)。

具体地，由以下质量分数的组份制备而成：

原辅料	配方比例(％)	作用
			替米沙坦	10-40	活性成分
氢氧化钠	1-4	碱化剂
			聚维酮	3-12	粘合剂
葡甲胺	3-12	碱化剂
			甘露醇丸芯	20-70	填充剂
羟丙纤维素	3-12	粘合剂
			二氧化硅	0.5-3	润滑剂
硬脂酸镁	0.5-3	润滑剂
			滑石粉	1-5	润滑剂

具体制备工艺如下：

1、配浆：替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮依次加入配浆(次序不能乱)，配浆温度40±5℃，使浆液配制到澄清透明后备用。(配浆温度可以很好提高配浆效率，可以将原料溶解的更为充分。)

2、制粒：甘露醇丸芯(粒径范围70-150μm)加入到流化床中，喷浆制粒。调节进风温度60-75℃，调节风量2000-4000m³/h，使颗粒流化状态合适。调节雾化压力200-300kpa，使喷浆喷入状态合适。调节这些参数，使得物料温度为40-50℃。在保证制粒效率的同时，保证物料温度在合适范围。

3、整粒：制备后的颗粒进行20-24目筛网整粒，去除结团颗粒。

4、混合：加入外加辅料羟丙纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉进行混合，保证物料混合均匀。

5、压片或灌装：混合好的微丸可进行微丸压片，控制硬度在10-15KN；也可进行胶囊灌装。

实施例1：

配方(以1000片计，单位g)如下：

替米沙坦	80
		氢氧化钠	6.72
聚维酮K30	24
		葡甲胺	24
羟丙纤维素	24
		甘露醇丸芯	292.08
硬脂酸镁	4.8
		滑石粉	9.6
二氧化硅	4.8

将氢氧化钠、葡甲胺加入到一定量的纯化水进行溶解，然后将替米沙坦原料加入到溶液中进行搅拌，待其全部溶解后，继续加入聚维酮，搅拌溶解，澄清透明后制得浆液。将配方量甘露醇丸芯加入到流化床中，设置进风70℃，风量2500m3/h，喷浆速度150r/min，物料温度控制在42℃左右。制好的颗粒经整粒后，与外加辅料进行混合，然后进行压片，制得替米沙坦片A。

实施例2：

按照实施例1进行制备颗粒，不同的是使用胶囊进行灌装，制得替米沙坦胶囊B。

实施例3：

按照实施例1进行制备颗粒，不同的是进风风量设置2800m³/h，喷浆速度170r/min，制得替米沙坦片C。

对比实例4：

将氢氧化钠、葡甲胺加入到一定量的纯化水进行溶解，然后将替米沙坦原料加入到溶液中进行搅拌，待其全部溶解后，继续加入聚维酮，搅拌溶解，澄清透明后制得浆液。将配方量甘露醇加入到流化床中，进行制粒，制好的颗粒经整粒后，与外加辅料进行混合，然后进行压片，制得替米沙坦片D。

对比实例5：

将氢氧化钠、葡甲胺加入到一定量的纯化水进行溶解，然后将替米沙坦原料加入到溶液中进行搅拌，待其全部溶解后，继续加入聚维酮，搅拌溶解，澄清透明后制得浆液。将配方量山梨醇加入到流化床中，进行制粒，制好的颗粒经整粒后，与外加辅料进行混合，然后进行压片，制得替米沙坦片E。

对比实例6：

以实施例1的配方为基础，更换丸芯种类，分别制得替米沙坦片T(蔗糖丸芯)、替米沙坦片M(MCC丸芯)。

颗粒性状检测对比如下表。

表1替米沙坦样品溶出曲线数据(pH1.0盐酸介质)

注：溶出曲线的检测方法参照中国药典2020年版四部0931中的溶出度测定法(第二法)。

如表1所示，按照本方法制备的替米沙坦片/胶囊同对比样品相比，自制样品间差异较小，批间差异较小，具体表现为RSD偏小；对比样品的RSD较大，说明样品间差异大。样品间溶出曲线差异小，表明产品质量更好，性能更加稳定。

表2替米沙坦样品溶出曲线数据(pH7.5介质)

如表2所示，本发明制备的样品在pH7.5溶出介质中，明显溶出更快、更彻底、更完全，生物利用度更高。

表3替米沙坦片压片可压性对比

注：卡尔指数＝(紧密度-松密度)/紧密度*100％；松密度、紧密度的检测方法参照中国药典2020年版四部0993堆密度和振实密度测定法进行测定；脆碎度的检测方法参照中国药典2020年版四部0923片剂脆碎度检查方法进行测定。

如表3所示，对比样品在制备压片前颗粒时，卡尔指数为17.30％，压片时当主压升高会出现顶裂现象，压片工艺不顺畅，片子脆碎度为0.52％；与本发明的样品相比，本发明样品的卡尔指数更加理想，脆碎度更好，压片工艺更加顺畅。

表4替米沙坦片压片可压性对比

表5替米沙坦样品溶出曲线数据(pH7.5介质)

如表4、表5所示，采用蔗糖丸芯的水溶性较好，粒径范围较广，在流化床内对工艺参数有一定的要求，其制得的颗粒容易松散，不利于压片，往往释放迅速。同时，对糖尿病患者不友好。而采用微晶纤维素丸芯成本较高，粒径范围较广，压片时以弹性形变为主，对工艺参数有一定的要求。

本发明采用的甘露醇，是良好的利尿剂，能够很好的降低颅内压、眼内压，与替米沙坦配伍使用，对降低血压有很好的促进作用。另外，甘露醇微丸对粒径有要求，如果粒径太小，可能彼此之间易于起团、黏连，如果粒径太大，可能风量不足导致流化效果差，上药不均匀。将其作为辅料在配方工艺中，可以提供很好的可压性，有利于制剂工艺的顺畅开展，利于片子成型。

通过上述配方组份优化，本发明使用了特定粒径范围的甘露醇丸芯，丸芯上药更均匀，保证了药物的含量均匀度。同时对工艺参数进行了优化，保证了工艺的顺畅进行。

虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是熟悉本技术领域的技术人员应当理解，我们所描述的具体的实施例只是说明性的，而不是用于对本发明的范围的限定，熟悉本领域的技术人员在依照本发明的精神所作的等效的修饰以及变化，都应当涵盖在本发明的权利要求所保护的范围内。

Claims (4)

1.一种产品性能稳定的替米沙坦口服固体制剂，其特征在于：原料组份包括活性成分替米沙坦、碱化剂、粘合剂、填充剂、润滑剂，所述填充剂为甘露醇丸芯。

2.根据权利要求1所述的产品性能稳定的替米沙坦口服固体制剂，其特征在于：由以下质量分数的组份制备而成：替米沙坦10-40％、氢氧化钠1-4％、聚维酮3-12％、葡甲胺3-12％、甘露醇丸芯20-70％、羟丙纤维素3-12％、二氧化硅0.5-3％、硬脂酸镁0.5-3％、滑石粉1-5％，上述重量比总和为100％。

3.根据权利要求1所述的产品性能稳定的替米沙坦口服固体制剂，其特征在于：所述甘露醇丸芯，粒径为70-150μm。

4.如权利要求1、2或3所述的替米沙坦口服固体制剂的制备方法，其特征在于：具体包括如下步骤：

(1)配浆：替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮依次加入配浆，配浆温度40±5℃，使浆液配制到澄清透明后备用；

(2)制粒：将甘露醇丸芯加入到流化床中，喷浆制粒；调节进风温度60-75℃，风量2000-4000m³/h，雾化压力200-300kpa；调节上述参数，使得物料温度为40-50℃；

(3)整粒：制备后的颗粒进行20-24目筛网整粒；

(4)混合：加入外加辅料羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉进行混合，保证物料混合均匀；

(5)压片或灌装：混合好的微丸进行微丸压片，控制硬度在10-15KN；或进行胶囊灌装。