CN100546653C - 包含血管紧张素ⅱ1型受体拮抗剂的择时释放制剂 - Google Patents

Abstract

一种包含血管紧张素II 1型受体拮抗剂的择时释放制剂，系根据时辰动力学原理，通过在含药微粒外面包覆水不溶性的聚合物，包衣膜能在一定的时滞后破裂并释放药物，从而使含药微粒产生了改进的释放行为。该制剂对高血压病人的长期治疗，以及预防高血压病人凌晨发生脑卒中具有十分有益的临床意义。

Description

包含血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂的择时释放制剂

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体说是一种包含血管紧张素II1型受体拮抗剂的择时释药微丸，及该微丸的制剂形式及其用途。

背景技术

时辰药理学的研究结果表明，心血管疾病的发作具有节律性(Y.A.Anwar andW.B.White，Chronotherapeutics for Cardiovascular Disease，Drugs 1998，55，pp 631-643)。人体血压具有节律性特征，表现为血压的24小时变异性，其晨峰现象对高血压病人具有潜在危险。对于这种有昼夜节律性的疾病，应根据其发作的时间节律来选择最佳的给药及释药时间。

如本领域技术人员所公知的，择时释放制剂是一类改善药物释放行为的制剂，在服用后，经过一段药物几乎不释放的延滞时间后，药物开始释放。对于高血压患者而言，可选择适宜的抗高血压药物设计成择时制剂，提供给患者在夜晚睡前服用，药物到凌晨开始释放，在血压升高的上午时段，提供有效的血药浓度。

血管紧张素II1型受体拮抗剂是目前临床用于抗高血压的一线药物。第一个血管紧张素II1型受体拮抗剂氯沙坦钾(Losartan potassium)于1994年首先上市，其后相继有缬沙坦(Valsartan)、伊贝沙坦(Irbesartan)、坎地沙坦酯(Candesartan cilexetil)、替米沙坦(Telmisartan)、甲磺酸依普罗沙坦(Eprosartan mesylate)、奥美沙坦酯(Olmesartan medoxomil)上市，这类血管紧张素II拮抗剂被合称为“沙坦类”抗高血压药物。

在公开文件中提及的沙坦类药物的制剂形式有：CN02827182公开了含有替米沙坦和利尿剂的双层药片，其中替米沙坦作为即释部分。CN200510049339.1公开了替米沙坦分散片的制备方法。CN200510049339.1公开了替米沙坦的固体药用制剂，含替米沙坦、碱性试剂、表面活性剂或乳化剂及水溶性稀释剂其他赋形剂，流化床或喷雾干燥方法制造，制成胶囊与片剂制剂。CN200510097977.0公开了一种缬沙坦和氢氯噻嗪的分散片。US6087386公开了氯沙坦钾和依那普利的双层片。目前临床使用沙坦类药物基本制剂形式为片剂和胶囊剂，在研的沙坦类药物具体的制剂形式有颗粒、分散片、滴丸、口腔崩解片、干混悬剂等。

为了与人体血压的节律性相适应，更好地发挥药物的抗高血压作用，满足时辰治疗学的需要，有必要将血管紧张素II1型受体拮抗剂制成择时释放制剂。

发明内容

本发明提供了一种含有血管紧张素II1型受体拮抗剂的择时释药微丸，以及包含该类释药微丸的择时释药制剂。本发明还提供了这种择时释药制剂在制备抗高血压药物中的应用。这种抗高血压药物的择时释放制剂，在起作用的过程中它可产生与人体血压的生物节律相适应的释药行为，也即，可以在睡前服用，在晚上和早期睡眠时段，人体血压节律性降低，仅需要较低剂量药物时，保持较低的浓度；在凌晨，药物大量释放出来，从而可以保证在上午血压节律性升高时，体内具有较高的药物浓度。

在含有血管紧张素II1型受体拮抗剂的药芯外面包覆水不溶性包衣组合物，构成择时控释层，从而实现了本发明。通过选择包衣层材料和控制包衣层增重，可以得到具有不同时滞释药行为的包含血管紧张素II1型受体拮抗剂的微丸。通过常规制剂制备方法，得到了包含这类微丸的不同制剂形式。

本发明范围内的血管紧张素II1型受体拮抗剂优选沙坦类药物，具体的说，选自下列药物：氯沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、奥美沙坦及它们可供药用的其他形式，如盐或酯。在本发明中，优选氯沙坦、替米沙坦、缬沙坦、坎地沙坦或其药学上可接受的盐或酯。更优选氯沙坦、替米沙坦、或其药学上可接受的盐或酯。

在本发明所述的药芯中，除含有血管紧张素II1型受体拮抗剂之外，还可进一步含有第二类药理活性成分，与血管紧张素II1型受体拮抗剂起到协同或增效作用，如他汀类药物、利尿剂，或防止血小板聚集的药物。

本发明所述的择时释药微丸中，活性成分存在于药芯。其用量可以是这类药物的有效日给药剂量，如5～150mg，优选20～100mg。可以将活性成分与赋形剂以常规的方法制备成微粒作为药芯。赋形剂可以包含崩解剂、填充剂、润滑剂、粘合剂和/或润湿剂、渗透压调节剂、表面活性剂之一种或几种。本发明优选的赋形剂组合为崩解剂、表面活性剂和填充剂。崩解剂选自低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(交联CMC-Na)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)，其占药芯总重量的10％～60％，表面活性剂选用十二烷基磺酸钠，其占药芯总重量的0.5％～3％，其余为填充剂，选自微晶纤维素(MCC)、交联聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、淀粉。这种药芯可以流化床或其他常规的制备颗粒的方法制得，本发明优选挤出滚圆法，又称挤压——滚圆成丸法。例如，本发明一个优选的制备含氯沙坦钾的药芯的技术方案如下：

将处方量表面活性剂十二烷基硫酸钠溶于适量水，将处方量氯沙坦钾、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀，用十二烷基硫酸钠溶液制备软材，应用挤出滚圆设备制备含药微粒，将其在60℃左右烘干，筛分得到18至24目的药芯，以备用下一包衣工序。

除了使用上述方法制备所得的药芯以外，本发明的药芯也可使用空白丸芯，如商业上可购得的糖粒种，然后将活性成分和膨胀层包覆在空白丸芯外面，构成含药丸芯。药物层和膨胀层的次序可以任意颠倒，并且，可以将药物与膨胀性材料混在一起进行包覆。膨胀材料的作用在于吸水膨胀使外面的择时包衣膜破裂，从而释放出活性成分。本发明膨胀性材料选自羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、L-HPC、甲基纤维素(MC)、CMS-Na、聚乙烯醇、羟丙基淀粉(HPS)、MCC，优选L-HPC。根据主药的理化性质，本领域技术人员可通过常规试验选择出适宜辅料，筛选出适宜比例，以常规方法进行包衣。例如，按照本方案，一个具体的制备替米沙坦择时微丸药芯的实施方案如下：

采用商业上购得的粒径为0.6～0.8mm的空白微丸，含药层由替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、L-HPC及羟丙甲纤维素(pharmacoat 603)组成，制备方法为将处方量的pharmacoat 603溶于水，先后将处方量的氢氧化钠、葡甲胺和替米沙坦溶于pharmacoat 603溶液中，将L-HPC分散在上述溶液中，将上述空白丸芯600g投入流化床中应用底喷工艺上药。物料温度控制在35℃左右。膨胀层由pharmacoat 603、L-HPC、十二烷基硫酸钠加适量的水组成，包覆方法为：将pharmacoat 603溶于水，加入L-HPC和十二烷基硫酸钠配制膨胀层包衣液，将含药微丸用流化床底喷包覆膨胀层。包膨胀层微丸40℃干燥30min，以备下一个包衣工序。

以上所述药芯，不拘以哪种方式得到，在需要的情况下，如其圆整度不够好，可按照药剂学常规方法包覆以隔离衣，至棱角包没，以利于择时控释膜在药芯表面的沉积和形成，得到理想的延滞释药的效果。隔离衣的包覆不应影响药芯中药物的释放。本发明中可选用的隔离衣的组成重量比为：羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 606)50％～70％，聚乙二醇4005％～15％，滑石粉25％～35％，水适量。

具有或不具有隔离衣层的药芯，必须在外层包覆水不溶性包衣层，其作用在于控制水分渗入的速率，达到延滞药物释放的目的。其原理为：水不溶性包衣膜不溶于水，水分仅可通过膜中存在的孔隙进入，膜厚度越大，水分进入的时间就越长；进入之后，由药芯中的崩解剂的作用下，包衣膜破裂，释放药物。本发明中，水不溶性包衣组合物作为择时控释层，以水不溶性聚合物作为主要的包衣物料。在优选的方案中，水不溶性聚合物选自乙基纤维素或其水分散体、醋酸纤维素或其水分散体、甲基丙烯酸共聚物。

在本发明方案中，为改进择时控释层衣膜的质量，添加增塑剂以提高包衣材料的成膜能力，增强衣膜的柔韧性和强度，改善衣膜对底物的粘附状态。在本发明中，选用柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、乙酰化单甘油酯或其类似物作为增塑剂，是否采用及其用量视包衣材料而异。若使用，其使用量不大于全部包衣物料重量的15％。在本发明优选的方案中，水不溶性包衣组合物中还含有硬脂酸镁，以调节药物在预定的延迟时间之后的释放行为，同时还可起到抗粘的作用，若使用，其用量不大于包衣物料总重量的20％。

上述择时控释层的包覆方法采用锅包衣法或流化床包衣法。在包覆择时控释层的过程中，首先将包衣物料溶解于一定分散介质中，均匀分散，然后在一定温度下采用锅包衣法或流化床包衣法进行包衣。所采用的分散介质选自有机溶剂或水，有机溶剂如乙醇，丙酮。从环境保护、生产安全及药品使用安全考虑，本发明优选以水作为分散介质，如商业可购得的乙基纤维素水分散体或醋酸纤维素水分散体，具体有如卡乐康公司生产的乙基纤维素水分散体(商品名苏丽丝，Surelease)，其优点是固体含量高、粘度低、易操作、成膜快、包衣时间短。在应用时加水稀释，包衣过程中不断搅拌，以保持其分散状态。

本发明优选由乙基纤维素水分散体和硬脂酸镁组成控释层。包覆方法为：将硬脂酸镁用高剪切乳匀分散在适量水中，与乙基纤维素水分散体混匀，以流化床底喷包衣法将其包覆于丸芯上，达到一定的包衣增重，制得外观整洁，具有一定时滞的延时释药微丸。

在本发明中，药物释放的延滞时间是通过控制择时控释衣膜的厚度来达到的，也即不同的包衣增重，得到具有不同延滞时间的释药微丸。如控制包衣增重为18％～26％时，得到具有4～6小时延滞时间的微丸，在本发明中称为短时滞微丸；控制包衣增重33％～41％时，得到具有8～10小时延滞时间的微丸，在本发明中称为长时滞微丸。

本发明还涉及一种血管紧张素II1型受体拮抗剂择时释药微丸的具体制剂形式，优选口服剂型。一般来说，这些制剂是上述具有延滞释药特性的微丸的组合物(可以与另外的赋形剂在一起或不与赋形剂一起)，也可以是具有不同时滞的微丸混合得到的制剂形式，可以制备成颗粒剂，或填装入硬胶囊剂，也可以将之压制成片剂，包括普通单层片和多层片。所述赋形剂包括粘合剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、矫味剂中的一种或几种。在本发明中，优选胶囊剂的形式。

将具有相同时滞的择时释药微丸制成单剂量方式供患者使用，可达到择时释药的目的。可以供高血压患者睡前服用。其特征在于，服用后经过一定时滞，药物迅速释放产生有效的血药浓度，从而避免凌晨血压升高带来的发生脑卒中的风险，也可以更好地控制高血压。

在本发明中，若将具有不同时滞的微丸混合，制成单剂量方式供患者使用，可达到多次释药的效果。本发明的一个优选方案为：将短时滞微丸与长时滞微丸混合制成适宜单剂量制剂，从而达到两次释药，维持24小时血药浓度的效果。具体讲，服用这种制剂后，经过一定时滞，短时滞微丸开始释放药物，产生有效的血药浓度，长时滞微丸则由于包衣层较厚，在延滞更长时间后，才开始释放药物，从而继续维持血药浓度。

本发明所得择时制剂的释放度可以采用2005年版中国药典二部附录XC溶出度测定法第一法装置，转速为100转/分(rpm)，以900ml蒸馏水为释放介质，采用紫外分光光度法测定释放介质中的药物浓度，计算释放介质中药物的释放量，其与标示量的比值即为释放度。

下面对本文所用术语进行说明：

本文所用的术语“择时释放”指药物服用后，经过一定延滞时间，药物开始释放的释放形式。本文中“延滞时间”指活性成分释放不超过10％的时间期限。

本文所用的术语“微粒”指的是特征在于以与大小、形状或形态无关的分散粒子、丸粒、珠或颗粒形式存在的物质状态。本文中“择时释药微丸”指的是特征在于具有含有活性成分的药芯，以及由水不溶性包衣组合物形成的包衣外层的微粒，具有择时释放药物的特性。

本文所用的术语“药芯”指含有药物的含药微粒，在本文中包括两种类型，一种类型是药物与适当的赋形剂混合以适当方法制成的含药微粒，另一种类型是药物包覆在空白丸芯的外面构成的含药微粒。

下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明，实施例作为例证的目的给出，不构成对本发明范围的限制。

实施例1

药芯处方：

氯沙坦钾  168g

微晶纤维素  375g

低取代羟丙基纤维素  283g

硬脂酸镁  4.2g

十二烷基磺酸钠  11.47g

将十二烷基磺酸钠溶于适量水，将氯沙坦钾、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁混合均匀，用十二烷基磺酸钠溶液制备软材，应用挤出滚圆设备制备微丸，将微丸60℃烘干，筛分，取18～24目微丸500g放入流化床中包隔离层。

隔离层包衣液处方：

羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 606)  13g

聚乙二醇400  2.6g

滑石粉  6.5g

水  适量

将羟丙基甲基纤维素溶于水，加入聚乙醇400，将滑石粉分散在其中配制隔离层包衣液，将制备的微丸用流化床底喷包衣，包衣增重为4％。包隔离层微丸40℃干燥30min，取500g微丸放入流化床中包控释层。

控释层包衣液处方：

乙基纤维素水分散体(含乙基纤维素106g)

硬脂酸镁  13.4g

水  适量

以流化床底包衣法将乙基纤维素水分散体包覆于已包隔离层的微丸上，包衣增重为23％。制得的微丸外观整洁，不粘连。释放度测定结果见表1。

实施例2

药芯处方：

氯沙坦钾  180g

微晶纤维素  345g

低取代羟丙基纤维素  254g

硬脂酸镁  4g

十二烷基磺酸钠  7.5g

将十二烷基磺酸钠溶于适量水，将氯沙坦钾、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁混合均匀，用十二烷基磺酸钠溶液制备软材，应用挤出滚圆设备制备微丸，将微丸60℃烘干，筛分，取18～24目微丸500g放入流化床中包隔离层。

隔离层包衣液处方：

羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 606)  13g

聚乙二醇400  2.6g

滑石粉  6.5g

水  适量

将羟丙基甲基纤维素溶于水，加入聚乙二醇400，将滑石粉分散在其中配制隔离层包衣液，将制备的微丸用流化床底喷包衣，包衣增重为4％。包隔离层微丸40℃干燥30min，取500g微丸放入流化床中包控释层。

控释层包衣液处方：

乙基纤维素水分散体(含乙基纤维素171g)

硬脂酸镁  21g

水  适量

以流化床底包衣法将乙基纤维素水分散体包覆于已包隔离层的微丸上，包衣增重为23％。制得的微丸外观整洁，不粘连。释放度测定结果见表1。

实施例3

空白丸芯：(粒径0.6～0.8mm)  600g

含药层处方：

替米沙坦  180g

氢氧化钠  15g

葡甲胺  100g

pharmacoat 603  94g

L-HPC 30g

水  适量

将处方量的pharmacoat 603溶于水，先后将处方量的氢氧化钠、葡甲胺和替米沙坦溶于pharmacoat 603溶液中，将L-HPC分散在上述溶液中，将空白丸芯(粒径0.6～0.8mm)600g投入流化床中应用底喷工艺上药。物料温度控制在35度左右。

膨胀层处方：

pharmacoat 603  100g

L-HPC 150g

十二烷基硫酸钠  15g

水  适量

将羟丙基甲基纤维素溶于水，加入L-HPC和十二烷基硫酸钠配制膨胀层包衣液，将含药微丸用流化床底喷包覆膨胀层。包膨胀层微丸40℃干燥30min，取500g微丸放入流化床中包控释层。

控释层包衣液处方：

乙基纤维素水分散体(含乙基纤维素130g)

硬脂酸镁  5.4g

水  适量

将硬脂酸镁用高剪切乳匀分散在适量水中，与乙基纤维素水分散体混匀，以流化床底喷包衣法将乙基纤维素包覆于已包膨胀层的微丸上，包衣增重为25％。制得的微丸外观整洁，不粘连。释放度测定结果见表1。

实施例4

药芯处方：

氯沙坦钾  333g

微晶纤维素  392g

低取代羟丙基纤维素  83g

硬脂酸镁  4g

十二烷基磺酸钠  25g

将十二烷基磺酸钠溶于适量水，将氯沙坦钾、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁混合均匀，用十二烷基磺酸钠溶液制备软材，应用挤出滚圆设备制备微丸，将微丸60℃烘干，筛分，取18～24目微丸500g放入流化床中包隔离层。

隔离层包衣液处方：

羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 606)  13g

聚乙二醇400  2.6g

滑石粉  6.5g

水  适量

将羟丙基甲基纤维素溶于水，加入聚乙二醇400，将滑石粉分散在其中配制隔离层包衣液，将制备的微丸用流化床底喷包衣，包衣增重为4％。包隔离层微丸40℃干燥30min，取500g微丸放入流化床中包控释层。

控释层包衣液处方：

乙基纤维素水分散体(含乙基纤维素106g)

水  适量

以流化床底包衣法将乙基纤维素水分散体包覆于已包隔离层的微丸上，包衣增重为26％。制得的微丸外观整洁，不粘连。释放度测定结果见表1。

表1实施例1～4所制得微丸的释放度测定结果

测定时间(小时)	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4
					2	1.58％	0.9％	0.7％	0.89％
4	4.57％	2.39％	1.5％	1.33％
					5	11.32％	-	-	10.54％
6	25.19％	2.35％	23.9％	18.25％
					7	52.32％	-	-	33.47％
8	78.59％	5.63％	75.2％	65.52％
					9	94.66％	-	-	64.56％
10	102.23％	36.77％	94.5％	69.77％
					12	-	77.08％	97.0％	77.02％
14	-	98.48％	99.47％	80.42％
					16	-	104.77％	99.68％	83.07％

实施例5

将实施例1～4制得的微丸分别装入普通明胶胶囊，以及将实施例1、2制得的微丸以重量比1∶1混合后，装入普通明胶胶囊，所得胶囊在体外的释放度测定结果见表2。

表2实施例5制得的择时胶囊释放度测定结果

测定时间(小时)	实施例1微丸所得胶囊	实施例2微丸所得胶囊	实施例1和2所得微丸1∶1混合所得胶囊	实施例3微丸所得胶囊	实施例4微丸所得胶囊
						2	1.92％	-	0.96％	0.87％	0.74％
4	4.43％	2.39％	3.41％	3.23％	6.03％
						5	11.77％	-	5.89％	10.17％	12.54％
6	40.26％	2.35％	21.31％	28.16％	17.85％
						7	79.48％	-	39.74％	46.14％	28.43％
8	98.63％	5.63％	52.13％	62.56％	68.24％
						9	103.66％	-	59.76％	77.03％	69.88％
10	-	36.77％	70.92％	88.33％	79.43％
						12	-	77.08％	91.07％	101.16％	78.02％
14	-	98.48％	101.77％	-	82.55％
						16	-	104.77％	104.92％	-	82.86％

Claims (14)

1.一种择时释药微丸，其特征在于，具有含血管紧张素II1型受体拮抗剂选自氯沙坦、替米沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、奥美沙坦或其药学上可接受的盐或酯的药芯，以及包覆其外的水不溶性包衣组合物构成的择时控释层；所述水不溶性包衣组合物包含水不溶性聚合物、增塑剂和释放调节剂，所述水不溶性聚合物选自乙基纤维素或其水分散体、醋酸纤维素或其水分散体或甲基丙烯酸共聚物，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、乙酰化单甘油酯，所述释放调节剂选自硬脂酸镁，其用量为包衣液固体总重量的0.1～20％；所述微丸的包衣增重为18％～26％或33％～41％。

2.如权利要求1所述择时释药微丸，其特征在于，血管紧张素II1型受体拮抗剂选自氯沙坦、替米沙坦、缬沙坦、坎地沙坦或其药学上可接受的盐或酯。

3.如权利要求1所述择时释药微丸，其特征在于，血管紧张素II1型受体拮抗剂选自氯沙坦、替米沙坦或其药学上可接受的盐或酯。

4.如权利要求1至3任一所述的择时释药微丸，其特征在于，药芯是由空白丸芯以及包覆其外的药物层和膨胀层组成。

5.如权利要求1至3任一所述择时释药微丸，其特征在于，药芯是药物与赋形剂混合制成的微粒，赋形剂包括崩解剂、表面活性剂和填充剂。

6.如权利要求5所述的择时释药微丸，其特征在于，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠，其占药芯总重量的10％～40％，所述表面活性剂选自十二烷基磺酸钠，其占药芯总重量的0.5％～3％，余量为填充剂，选自微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和淀粉。

7.如权利要求4所述择时释药微丸，其特征在于，所述水不溶性包衣组合物的包衣增重为18％～26％。

8.如权利要求5所述择时释药微丸，其特征在于，所述水不溶性包衣组合物的包衣增重为18％～26％。

9.如权利要求4所述择时释药微丸，其特征在于，所述水不溶性包衣组合物的包衣增重为33％～41％。

10.如权利要求5所述择时释药微丸，其特征在于，所述水不溶性包衣组合物的包衣增重为33％～41％。

11.包含权利要求1至10任一所述择时释药微丸的择时释放制剂。

12.如权利要求11所述择时释放制剂，其制剂形式为胶囊剂。

13.包含权利要求7至10任一所述择时释药微丸的择时释放制剂。

14.如权利要求13所述择时释放制剂，其制剂形式为胶囊剂。