CN101977593B - 包含弱碱性药物以及有机酸的给药系统 - Google Patents

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Abstract

本发明针对多种药物组合物，以及制备此类组合物的多种方法，其中这些组合物包含多个TPR以及RR颗粒，其中：这些TPR颗粒各自包含涂覆有一个TPR层的一个内芯；该内芯包含一种弱碱性的、溶解性差的药物以及一种药学上可接受的有机酸，它们通过一个SR层彼此分离；这些RR颗粒各自包含该弱碱性的、溶解性差的药物，并且在用美国药典(USP)溶出法(装置2-桨法50RPM以及在37℃的一个两阶段溶出介质(首先在0.1N HCl中2小时，然后在pH 6.8下在一种缓冲液中进行测试))进行溶出测试时在约5分钟内释放至少约80wt.％的该弱碱性的、溶解性差的药物。

Description

包含弱碱性药物以及有机酸的给药系统
相关申请的交叉引用
本申请要求于2008年3月12日提交的美国临时申请号61/035,840，以及于2008年9月12日提交的美国申请号12/209,285的优先权，出于所有的目的将这些文件通过引用以全文结合在此。
发明背景
为了产生一种希望的药理学作用，必须使药物在体内在它的作用位点上以适当的浓度可用。这种有效性受多种因素影响，这些因素包括：给予药物的量、药物吸收的速率、在组织中的分配(结合或定位)、药物代谢、以及从体内消除。
对于口服给予药物剂型，在胃肠道内发生药物吸收。在通过胃肠道期间，药物应该从该剂型释放并且在位于或邻近所希望的吸收位点处在溶液中可以得到。该药物从一种剂型释放并且进入溶液中的速率对于药物吸收的动力学是重要的。使该剂型并且因此该药物在该通过期间经受pH的改变，例如从约pH 1.2(在禁食期间-但在食物消耗后胃的pH增加到高至4.0)变到在消化道的其他部分中(胆汁pH：7.0-7.4以及肠pH：5到7)约7.4。此外，在消化道的不同部分中该剂型的通过时间可以取决于该剂型的大小以及占优势的局部条件而显著地改变。影响药物吸收的其他因素包括该药物物质本身的物理化学特性例如它的pKa、溶解度、结晶能、以及比表面积，连同胃肠道本身的特征，例如管腔成分的特性(pH、表面张力、体积、搅拌以及缓冲能力)以及在摄入食物后发生的改变。结果，经常难以按恒定的速率实现药物释放。
常规的口服剂型经常被配制成“立即释放”剂型，其中给予后在非常短的时间例如数分钟内该药物基本上的全部剂量从该剂型中释放。结果，该药物的血浆浓度典型地快速升高到一个峰值浓度并且随后因为该药物在组织中被吸收、代谢掉、和/或排泄掉而该浓度降低。由于一种药物的具体的物理以及代谢特性，血浆浓度总体上对该具体药物是特征性的。总体而言， 在血浆药物浓度上升、达到峰值并且下降的某部分时段内，即，当该药物的血浆浓度达到或超过临床疗效所要求的浓度时，该药物提供它的治疗效果。如果血浆浓度太高，可能发生不希望的副作用，并且当该药物的血浆浓度下降到低于临床上有效的水平时，治疗效果消失。
因此，为了提供临床疗效同时将副作用减到最小，可能必需的是给予多剂量的一种立即释放的剂型以便在所要求的时期内保持临床有效的血浆水平，而同时将由于过量的血浆水平导致的副作用减到最小。
已经开发了持续或延长释放的剂型以将所给予的剂量的数目减到最小，从而治疗一种具体的病症。与立即释放的剂型相比，持续释放的剂型总体上释放该药物持续一段延长的时期。有多种已经开发的不同类型的口服剂型，包括多种扩散系统(如储存装置和基体装置)、多种溶解系统(例如，胶囊化的溶解系统，包括，例如“微型时间药丸(tiny time pill)，以及多种基体溶解系统、多种组合的扩散/溶解系统、多种渗透系统以及多种离子交换树脂系统，如在Remington′s Pharmaceutical Sciences，1990年版，1682至1685页中所说明。
碱性以及酸性药物展示出在生理pH范围内改变超过2个数量级的pH-依赖性溶解度曲线。例如，弱碱性5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂盐酸昂丹司琼可任意地溶于低pH的胃液中，但它实际上在pH＞6时是不可溶的。所以，常规的每天一次的给药系统例如包含一种或多种控制溶解速率的聚合物或疏水蜡类基质的片剂配制品、膜包被的整体的或多颗粒的剂型在肠道的相对高的pH环境中不能释放昂丹司琼，并且因此不适合于每天一次给药。
已经使用有机酸来改进生物利用率，以减少受试者之间以及受试者内部的差异性，并且将食物对弱碱性药物的作用减到最小。在该文献中还描述了包含弱碱性药物的多颗粒剂型从而提供延长释放曲线。典型地是通过将该药物与一种或多种有机酸一起进行制粒或成层，并且然后将得到的颗粒用一种延长释放的包衣进行包被而获得这些剂型。然而，此类剂型不适合于每天一次给药，因为它们不能维持该药的足够高的血浆浓度，至少部分是因为有机酸的释放未被足够地延长以提供该弱碱性药物的增强的溶解。此外，在这些组合物中，在处理以及储存期间这些弱碱性药物可以与有机酸形成不同水平的盐，这可能影响药物释放特性。
发明概述
本发明的药物组合物对于弱碱性的、溶解性差的药物提供了改进的药物释放曲线，适合于每天一次给药。本发明的药物组合物提供了在胃肠道中快速释放药物的一个快速释放(RR)颗粒的群，与经延长的时段提供该药物的临床有效的血浆水平的一个定时脉冲释放(TPR)颗粒的群相结合，适合于每天一次给药。
在一个实施方案中，本发明的多种药物组合物包含多种TPR以及RR颗粒，其中这些TPR颗粒各自包含包被有一个TPR层的一个内芯；该内芯包含一种弱碱性的、溶解性差的药物以及一种药学上可接受的有机酸，它们通过一个SR层彼此分离；这些RR颗粒各自包含该弱碱性的、溶解性差的药物，并且在用美国药典(USP)溶出方法(装置2-桨法50RPM以及在37℃下在一个两阶段溶出介质中(首先在0.1N HCl中2小时，然后在pH 6.8下在一种缓冲液中进行测试))进行溶出测试时，在约5分钟内释放至少约80wt％的该弱碱性的、溶解性差的药物。
在其他实施方案中，这些TPR颗粒包含一个惰性内芯(例如一种糖珠粒)，顺序地宝贝有：一种药学上可接受的有机酸以及一种药学上可接受的粘合剂；一个持续释放(SR)的层(例如包含一种药学上可接受的不溶于水的聚合物，可任选的与一种药学上可接受的增塑剂进行增塑)；一个药物层，包含该弱碱性的、不溶的药物以及一种药学上可接受的粘合剂；一个可任选的密封层(例如包含一种溶于水的聚合物)；一个可任选的第二SR层；以及一个TPR层(例如包含一种不溶于水的聚合物，一种肠聚合物，以及一种可任选的药学上可接受的增塑剂)。
在另外的其他的实施方案中，这些RR颗粒包含一个惰性内芯(例如，糖珠粒，可任选地具有更小的平均直径以及TPR颗粒的惰性内芯)；用弱碱性的、溶解性差的药物以及一种药学上可接受的粘合剂进行包被。
在还有其他的实施方案中，这些RR颗粒包含该弱碱性的、溶解性差的药物，在一种药学上可接受的聚合物粘合剂、一种药学上可接受的有机酸、以及至少一种赋形剂的存在下制粒。
附图简要说明
图1A展示了一个SR包被的、含有机酸的颗粒的一个实施方案的截 面。
图1B展示了一个TPR颗粒的一个实施方案的截面，该颗粒包括一个SR包被的、含有机酸的内芯。
图2示出了富马酸以及盐酸昂丹司琼从SR颗粒(批次#1084-060-IR珠粒药物，在实例1中以10wt.％用60/40的EC-10/PEG 400包被的含有富马酸的内芯上成层)以及从TPR珠粒(批次#1292-034-IR珠粒药物，在实例6中以15wt.％用63/22/15之比的EC-10/HP-55/TEC包被、以5wt.％用75/25的EC-10/PEG 400包被的含有富马酸的内芯上成层)的释放曲线。
图3展示了盐酸昂丹司琼从实例2的TPR颗粒中的释放曲线。
图4展示了从实例3的MR胶囊中的释放曲线，该胶囊以按重量计的比例为35/65包含IR以及TPR珠粒。
图5将实例3的MR胶囊的模拟的昂丹司琼血浆曲线与实例4的先导PK研究中观察到的实际血浆曲线进行了比较。
图6对在实例4的先导PK研究中观察到的多个实际血浆曲线进行了比较。
图7展示了在实例4的先导PK研究中观察到的对应于MR胶囊的IR部分对比 首次给药的昂丹司琼血浆曲线。
图8展示了当在不同温度下在0.1N HCl中进行溶出度测试时实例4的MR胶囊(PF EA0001)的IR部分对比 的体外释放曲线。
图9展示了当在pH 6.8下进行溶出度测试时 对比实例3的IR珠粒(PE364EA0004)、RR(快速释放)药物颗粒(实例5.B的药物成层的珠粒，批次#1117-126)或粒料(实例5.C，批次#1117-185)的体外释放曲线。
图10展示了从实例3的MR胶囊配制品(PF380EA0001、PF381EA0001、以及PF382EA0001)对比实例6的MR胶囊配制品(PF391EA0001、PF392EA0001、以及PF379EA0001)的药物释放曲线。
图11展示了实例7的包括RR粒料(快速释放粒料)以及TPR珠粒的多种MR胶囊配制品(PF391EA0001、PF392EA0001、以及PF379EA0001)的昂丹司琼血浆浓度-时间曲线。
发明详细说明
2006年1月27日提交的美国临时申请号60/762,750、2006年1月27日提交的美国临时申请号60/762,766、2007年1月29日提交的美国申请序列号11/668,167、以及2007年1月29日提交的美国申请序列号11/668,408，出于所有的目的各自通过引用以其全文结合在此。
上述申请，以及在此引用的所有其他文件出于所有的目的通过引用以其全文结合在此。对任何文件的引用不得被解释为相对于本发明承认它是现有技术。
术语“弱碱性的、溶解性差的药物”是指一种碱性药物、药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、酯、立体异构体以及它们的混合物。“弱碱性”是指一类药物在酸性pH下可任意到适度地可溶，但是在中性以及碱性pH下溶解性很差到实际上不溶，并且pKa值在约5到14的范围内。例如，盐酸昂丹司琼含有具有的pKa值为7.4的一种α-羟基仲胺。用于示例性的弱碱性药物的pH依赖性溶解度数据在以下表1中示出。例如，盐酸昂丹司琼在pH低于2时是任意可溶的，但是在pH为6.8或更高时具有低于50μm/mL的溶解度。伊潘立酮在0.1N HCl(盐酸)中具有的溶解度为约3mg/mL，但是在pH 6.8时具有的溶解度仅为约30μg/mL。氯硝西泮在生理pH下实际上是不可溶的。
表1列出了在有机酸缓冲液中弱碱性药物的溶解度增加。可以鉴别出三个不同的组。A组的药物，如盐酸昂丹司琼所代表的，展示了在具有痕量富马酸的缓冲液中弱碱性药物的溶解度的显著增加。例如，在仅含有0.05mg/mL富马酸的缓冲液中昂丹司琼的溶解度为约26mg/mL，在将缓冲液中富马酸的浓度增加至高达5mg/mL时，溶解度保持不变。对于B组的药物，以伊潘立酮、卡维地洛以及拉莫三嗪为代表，弱碱性药物的溶解度随着有机酸的浓度的增加而增加。此外，有机酸的溶解能力在很宽的范围内变化。对于C组的药物，以氯硝西泮为代表，加入一种有机酸具有非常有限的影响，例如溶解度增加的量典型地小于3倍。例如，在含有高浓度以及低浓度的富马酸的、pH为2.3以及6.8的缓冲液中，氯硝西泮的溶解度分别为约11.6以及6.9μg/mL。
表1：弱碱性药物的溶解度曲线
在一个实施方案中，“弱碱性的、溶解性差的药物”是指一种含氮(N)的选择性5-羟色胺5-HT3拮抗剂，它具有在从约5到14的范围内的pKa以及在pH6.8时不超过200μg/mL的溶解度，并且在pH 6.8时最佳的最高剂量与溶解度之比不低于约100。在其他实施方案中，该选择性的5-羟色胺5-HT3拮抗剂是选自下组，其构成为：昂丹司琼、托烷司琼、格拉司琼、多拉司琼、以及帕洛诺司琼，并且包括药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、立体异构体、以及它们的混合物。
昂丹司琼被指出用于预防与放疗和/或化疗相关的恶心以及呕吐以及用于预防术后的恶心和/或呕吐。 片剂(盐酸昂丹司琼二水合物，4、8以及24mg的基础当量)是可商购的。给予昂丹司琼8mg“每日两次”用于化疗以及8mg“每日三次”用于放疗。盐酸昂丹司琼的每日一次给药在商业上是希望的并且将简化给药方案并且提高患者的配合。昂丹司琼作为消旋体存在并且它含有一种α-羟基仲胺，其中pKa为7.4。盐酸昂丹司琼呈现出pH依赖性的溶解度曲线(当pH增加时溶解度减少2-3个数量级)。昂丹司琼从胃肠道中被很好地吸收，并且进行了某些首次通过的代谢。消除半衰期平均为约3.8±1小时。可能由于溶解度的降低，药物溶出对于在胃肠道的末端部分的吸收是一个限制速率的因素，根据一个实施方案的每天一次的剂型将包含至少两种珠粒群-一种IR或RR颗粒群以及另一种TPR颗粒群。
术语“TPR颗粒”或“TPR珠粒”是指用一种TPR(“定时脉冲释放”)的包衣包被的一种包含药物的颗粒，例如一种药物成层的珠粒、含有药物的粒料、或药物颗粒。该TPR包衣提供了在预先确定的滞后时间后该药物的立即释放脉冲或持续的药物释放曲线。术语“滞后时间”是指在给予该含有药物的颗粒之后立刻的时期，其中少于约10％、更具体地基本上没有药物从颗粒中释放。在一些实施方案中，通过用例如至少一种不溶于水的聚合物与至少一种肠聚合物的组合(例如乙基纤维素与羟丙甲纤维素邻苯二甲酸盐的组合)将颗粒包被而实现了从至少约2到10小时的滞后时间。该TPR 层可以任选地包含一种增塑剂。
术语“SR层”是指提供持续释放特性的一个层，例如减缓药物从包含药物的颗粒中释放但不提供一种相当可观的“滞后时间”的一个层。SR层或包衣包含例如一种不溶于水的聚合物，例如乙基纤维素。
如在此使用的，术语“立即释放”或IR是指在给予该剂型之后约2小时内(例如约1小时内)释放大于或等于约50％(尤其是如果进行掩味而结合到一种口服崩解片剂型中时)、在一些实施方案中大于约75％、在其他实施方案中大于约90％、并且根据某些实施方案大于约95％的活性。该术语还可以指从一种定时的、脉冲释放的剂型释放活性物质，该剂型的特征是在设计好的滞后时间后的一个立即释放脉冲。如在此使用的，连同其确切的实例中，术语“RR(快速释放)药物颗粒”包括药物成层的、45-60目(在其他实施方案中60-80目)的糖球和溶于水的乳糖以及含有富马酸的微粒，这些微粒包含所述药物，被设计为提供与一种参比药物产品类似的溶出曲线(例如，在盐酸昂丹司琼的情况下，具有类似的溶出曲线的RR药物颗粒和 )。
临床术语“血浆浓度-时间曲线、Cmax、AUC、Tmax、消除半衰期”具有它们普遍接受的含义，并且因此不重复定义。除非另外指明，所有百分比和比例都是基于总的组合物的重量来计算的。
IR珠粒的溶出测试，无论是否进行掩味，用一种USP装置1(篮法，在100rpm下)或装置2(桨法，在50rpm下)在900mL 0.1N HCl中在37℃下进行，同时SR以及TPR珠粒的溶出测试在一种USP装置中使用一种两阶段溶出介质(首先在700mL 0.1N HCl中在37℃下2小时，随后在通过加入200mL pH调节剂得到的pH＝6.8下进行溶出测试)进行。随时间的药物/酸-释放在以所选择的间隔抽出的样品上通过HPLC测定。
存在多种情况，其中药物释放的起始应该在口服给药后几小时开始以提供适当的血浆浓度来适合于每天一次的给药方案，这取决于该活性物质的消除半衰期。根据本发明的具体方面，口服给药后药物释放可以延迟高达约8-10小时。
本发明的具体实施方案将通过参照附图1A和1B进一步详细地说明。在图1A中，SR包被的内芯10包含一个SR包衣12，该包衣被施用在一个包含一种有机酸的颗粒上，该颗粒包含包被包含一种药学上可接受的有机 酸在一种粘合剂14中的一个层，该层包被在一个惰性颗粒内芯16上。该惰性颗粒内芯16、有机酸包被层14以及一个控制溶出速率的SR层12构成了SR包被的、含有有机酸的颗粒10。在图1B中，展示了一种代表性的TPR颗粒。该TPR珠粒20包含施用在一个初始SR层24上的一个滞后时间包衣22，一个保护性密封包衣26，以及施用在一个SR包被的、含有酸的颗粒10上的一个弱碱性药物层28。在本发明的某些实施方案中，未施用中间体SR阻挡层，即该TPR层直接施用于该密封包被的IR颗粒上。
该弱碱性药物典型地是从一种聚合物粘合剂溶液中施用。该SR包衣维持该药物释放同时该滞后时间包衣提供滞后时间(呈现出低于约10％、更特别地基本上没有释放剂量的一个时间段)。因此，这些IR珠粒24上的滞后时间包衣22、外部SR包衣(若存在的话)，以及在该含酸内芯上的内部SR包衣12一起控制来自TPR珠粒的药物以及酸的释放特性。
该弱碱性的、溶解性差的药物可以按药物晶体、无定形的药物颗粒，粒料(例如与一种或多种赋形剂一起制粒的药物)或它们的组合的形式。可替代地，该药物可以在一个惰性内芯上、或在用该组合物的其他组分(例如，或一种药学上可接受的有机酸和/或如在此定义的一种或多种密封剂或SR层)包被的一个惰性内芯上成层。在一个实施方案中，该药物在一个惰性内芯上(例如，如在此描述的)成层，该内芯已经首先用一种药学上可接受的有机酸包被并且然后用一个SR层(例如，如在此描述的)包被。在其他实施方案中，首先将该药物包被在一个惰性内芯上，并且然后顺序地用一个SR层以及一种药学上可接受的酸层包被。在还有其他实施方案中，该药物本身的颗粒(例如结晶的和/或无定形的)顺序地用一个SR层以及一种药学上可接受的酸层包被。
在一个实施方案中，该惰性内芯可以是一种糖球，一种纤维素球，一种二氧化硅球，甘露醇-微晶纤维素球或类似物，具有适当的粒度分布(例如用于RR颗粒的20-25目糖球以及60-80目糖球或100-200μm纤维素球)。
当将该药物在该惰性内芯上、或在一个包被的惰性内芯上成层时，可以将该药物溶于一种适合的溶剂中并且用不同的方法包被，例如流化床包衣法。可替代地，可以将该药物与一种药物学上可接受的粘合剂结合，并且在该内芯上成层。可以使用一种水性的或一种药学上可接受的溶剂介 质制备基于包被的惰性颗粒的内芯颗粒。用于将溶于水的有机酸或弱碱性药物粘合到惰性颗粒或粘合到SR包被的含有酸的内芯上的惰性粘合剂的类型不是关键的，但通常包含可溶于水的或可溶于醇的粘合剂，例如聚乙烯吡咯酮(PVP或povidone)、聚乙烯吡咯酮与乙烯醇的共聚物、聚乙烯吡咯酮与乙酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯吡咯酮与氯乙烯的共聚物、聚乙烯吡咯酮与丁酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯吡咯酮与月桂酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯吡咯酮与硬脂酸乙烯酯的共聚物、羟丙基纤维素、或羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、羧烷基纤维素、聚氧化乙烯、多糖类例如葡聚糖、淀粉类例如玉米淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、明胶，等，它们可以溶于或分散于水、醇、酮或它们的混合物中。该粘合剂能以能够施用到该惰性颗粒上的任何浓度使用。典型地，该粘合剂是以按重量计约0.5％到10％的浓度使用。该有机酸或该弱碱性药物可能以溶液的形式优选地存在于该包被配制品中。该药物浓度可以取决于应用而改变但典型地应该以按重量计从约5％到30％的浓度使用，这取决于该包被配制品的粘度。
在其他实施方案中，该颗粒可以包含一种有机酸(例如富马酸)晶体，该晶体具有所希望的平均粒径，用一种不溶于水的聚合物(或一种不溶于水的聚合物与一种溶于水的聚合物或肠聚合物的组合)包被，然后用一个药物层包被，这样，酸的释放比从该颗粒的药物溶出/释放更缓慢或与之同步进行，从而确保在药物耗尽之前酸没有完全释放。
根据其他实施方案，可以通过旋转制粒，或通过制粒随后进行挤出-滚圆法或压片成为微片剂而制备这些含有药物的内芯。该有机酸、一种粘合剂、以及任选地其他药学上可接受的赋形剂(例如稀释剂/填充剂)可以在一台高剪切力制粒机，或一台流化床制粒机(例如一台Glatt GPCG制粒机中)一起共混，并且制粒以形成团聚物。可以将该湿的块挤出并且滚圆以生成球形颗粒(小粒)。还可以将该包含酸颗粒、一种粘合剂以及可任选地一种填充剂/稀释剂或含有药物的粒料的共混物压缩成微片剂(直径约1-1.5mm)以生成包含有机酸的小粒。在这些实施方案中，该酸含量可以高至基于该制粒的、挤出的或压缩的内芯的总重量的按重量计95％。在药物成层以及随后的用官能聚合物包被之前这些含有酸的内芯可以用一种SR薄膜包被。
本发明的TPR颗粒包括一个层，该层包含一种药学上可接受的酸，该酸与该含有药物的层通过一个SR层分开。该SR层包括一种不溶于水的聚合物。
增强该药物的溶解度的代表性的药学上可接受的有机酸包括柠檬酸、富马酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、草酸、天冬氨酸、谷氨酸、等等。有机酸与药物的比例以按重量计重量约5∶1到1∶10变化，包括5∶1、4∶1、3∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、以及1∶10。
利用了有机酸缓冲液的溶解度增加的特性并且同时通过使一个SR层在内部的有机酸层和该弱碱性药物层之间而避免原位形成酸加成化合物。该SR层精确地控制有机酸的释放从而确保没有药物因为在该TPR颗粒中减少增溶酸的缺乏而遗留在该剂型中。
在该SR层中有用的不溶于水的聚合物的代表性例子包括乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯(例如，来自BASF的Kollicoat SR#30D)、乙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、基于丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、具有季铵基团的丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共聚物，例如 NE、RS以及RS30D、RL或RL30D以及类似物。
该SR层的不溶于水的聚合物可以与一种或多种药学上可接受的增塑剂进一步地增塑。增塑剂的代表性的例子包括三乙酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三正丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯，乙酰化的甘油单酯以及类似物，或它们的混合物。当使用时，该增塑剂可以包含基于该聚合物约3到30wt.％并且更典型地约10wt.％到25wt.％。增塑剂的类型以及它的含量取决于这种或这些聚合物以及包被系统的性质(例如基于水或溶剂，基于溶液或分散液，以及全部为固体)。
然后可以用一个可任选的第二SR包衣、一个密封包衣(例如羟丙甲纤维素)，和/或一个TPR层包被含有药学上可接受的酸的层，该TPR层包含一种药学上可接受的不溶于水的聚合物(例如如在此描述的)结合有一种或多种溶于水的或肠聚合物。
在本发明中有用的溶于水的聚合物的代表性的例子包括聚乙烯吡咯酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯乙二醇，等等。
本发明中有用的肠聚合物的代表性例子包括纤维素的酯类以及它的衍生物(乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的pH敏感的共聚物、以及虫胶。这些聚合物可以作为一种干粉或一种水性分散体使用。可以使用的一些可商购的材料是由Rohm Pharma制造的以商标 (L100，S100，L30D)出售的甲基丙烯酸共聚物、来自Eastman Chemical Co的 (乙酸邻苯二甲酸纤维素)、来自FMCCorp.的 (乙酸邻苯二甲酸纤维素水性分散体)以及来自Shin EtsuK.K.的 (乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素水性分散体)。
一种水性的或一种药学上可接受的溶剂介质可以用于制备用于药物成层的含有有机酸的内芯颗粒，即：通过使一种酸在惰性内芯上成层而得的含有酸的珠粒(例如糖球)，或通过在含有酸的内芯上或在流化床设备中直接从来自一种适当的聚合物粘合剂溶液的糖球上进行药物成层而得的IR珠粒。同样，官能聚合物的水性分散体可以用于溶解官能聚合物用于包被含有酸的珠粒、IR珠粒或SR珠粒，该分散体可以作为分散体或一种溶剂系统而得到。
总体而言，所希望的是在施用阻挡层-薄膜包衣之前为该药物成层的颗粒的表面上底漆或通过施用一个薄的羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如，Pharmacoat 603或 Clear)薄膜将这些不同的薄膜层分开。虽然典型地是使用HPMC，还可以使用其他的底漆，例如羟丙基纤维素(HPC)或更低粘度的乙基纤维素。使用在制药工业中常用的任何包被技术可以施用在此描述的任何包衣，但是流化床包衣是特别有用的。
在含有酸的内芯以及IR珠粒上的这些单个的包衣能以按重量计从约5％到50％改变，这取决于有机酸对药物的相对溶解度、药物的性质、包衣的构成、以及所要求的滞后时间。在一个实施方案中，该含有酸和药物的TPR颗粒可以配有一种增塑的不溶于水的聚合物(例如乙基纤维素(EC-10)，在按重量计约5％-50％)的一个SR包衣，以维持该酸经约5-20小时释放。在某些其他实施方案中，含有酸和药物的颗粒可以配有一个TPR包衣，该包衣为按重量计约10％-50％的一种增塑的乙基纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)(HP-55)，而IR珠粒包被有按重量计5％-20％的乙基纤维素(EC-10)，以实现与酸的释放同步进行的药物 释放。在本发明的又另一个实施方案中，该IR珠粒可能不配有任何阻挡层包衣，并且处于约45.5/40/14.5的EC-10/HP-55/增塑剂(达到按重量计约30％-50％的重量增加)的外部TPR包衣控制在滞后时间之后的药物释放。该包衣层的构成以及这些聚合物的单独重量是被认为实现在相当可观的药物释放之前所希望的药物/酸释放曲线和滞后时间的重要因素。
在一个实施方案中，本发明的剂型的活性内芯可以包含一种惰性颗粒，该颗粒包被有一种有机酸、一个SR包衣、药物成层的(IR珠粒)、另外的阻挡层或是SR包被的和/或滞后时间包被的。在该内芯中负载的有机酸以及药物的量将取决于该药物、剂量、它的pH依赖性溶解度、溶解度增加、以及消除半衰期。本领域普通技术人员将能够选出一个适当量的药物/酸用于包被于该内芯上并且在药物成层之前施用适当厚度的一个SR包衣以及另外的官能聚合物包衣以规划酸释放，这与某些实施方案一致，是与药物的释放是同步的，以确保在酸从TPR珠粒耗尽之前该药物完全释放。
在具体的实施方案中，该药物在SR包被的含有富马酸的珠粒上(例如用一种含有富马酸的层包被的糖珠粒)成层。将该药物(例如昂丹司琼)以及一种聚合物粘合剂(例如聚乙烯吡咯酮)溶液包被在SR包被的、含有富马酸的珠粒上并且随后用一种保护性的密封包衣包被，该密封包衣包含一种亲水性聚合物，例如Pharmacoat 603(羟丙甲纤维素29103cps)或 Clear，以形成IR珠粒。在一个实施方案中，含有该药物的IR珠粒可以包被两次：单独用一种不溶于水的聚合物(例如乙基纤维素)或与一种溶于水的聚合物组合的一种内部阻挡层包衣薄膜，以及一种不溶于水的聚合物与一种肠聚合物组合的一种滞后时间包衣，以生成经口服后滞后时间(起始延迟的释放)为约1到10小时的TPR珠粒。该不溶于水的聚合物以及肠聚合物可能以从约9∶1到约1∶4的重量比存在，例如以从约3∶1到1∶1的重量比。该包衣典型地包含按重量计从约5％到约60％、例如从约10％到约50％的包被的珠粒。根据又另一个实施方案，这些IR珠粒可以简单地用上述量的一种不溶于水的聚合物和一种肠的聚合物的一种组合进行包被。
如果药物的初始快速释放是所希望的，则本发明的剂型可以包含TPR以及IR和/或RR颗粒的组合，其中IR和/或RR颗粒提供了该药物的一种初始快速释放，并且通过这些TPR颗粒提供了持续的释放。在一些实施方案中，本发明的剂型包含TPR和IR珠粒的一种组合，并且在其他实施方案中，本发明的剂型包含TPR和RR颗粒的组合或TPR、IR、以及RR颗粒的组合。
如在此所述，在给药的约2小时内IR颗粒释放大于约50％的药物。RR颗粒是一种特殊类型的立即释放颗粒，与IR颗粒相比，具有显著更高的药物释放速率，例如当用美国药典(USP)溶出方法(装置2-桨法50RPM并且在一个两阶段溶出介质中在37℃下(首先在0.1N HCl中2小时随后在pH6.8下在一种缓冲液中进行测试))测试溶出时在约5分钟内释放至少约80％药物。在一个实施方案中，这些RR颗粒包含在小粒径惰性内芯例如60-80目糖球上成层的该弱碱性的、溶解性差的药物。在其他实施方案中，这些RR颗粒包含与至少一种溶于水的赋形剂例如乳糖以及至少一种有机酸例如富马酸制粒的药物。在pH6.8的500mL缓冲液中使用USP装置2在一种有辨别力的体外溶出方法中，以上描述的这两种类型的含有昂丹司琼的RR颗粒显示出与参比药物产品类似的快速溶解。
因此，在一个实施方案中，本发明的多颗粒药物组合物包含快速释放药物颗粒(例如包含60-80目糖球或粒料的药物成层的珠粒)以及一种或多种TPR颗粒群。在一些实施方案中，包含RR和TPR颗粒群的本发明的多颗粒药物组合物以相似的速率释放药物和酸。在其他实施方案中，此类组合物释放酸比药物更慢，以避免不溶解的药物遗留在TPR颗粒中。
在具体的实施方案中，本发明的多颗粒药物组合物包含快速释放药物颗粒以及选择性的5-羟色胺5-HT3阻断剂的一种或多种TPR包被的珠粒群，其中该TPR珠粒包含：
a)一种包含有机酸的内芯颗粒(有机酸晶体、小粒、珠粒等)；
b)在该含有酸的内芯颗粒上的一个阻挡层或持续释放的薄膜，该阻挡层或薄膜包含一种不溶于水的聚合物或一种不溶于水的聚合物与一种溶于水的或肠的聚合物的组合；
c)一种在该阻挡层包被的、含有酸的内芯颗粒上成层的弱碱性药物，并且可任选地配有一保护性的密封包衣，以形成一种立即释放的(IR)珠粒；
d)如果提供SR珠粒，则在该IR珠粒上的一个SR包衣薄膜，该包衣薄膜包含一种不溶于水的聚合物或一种不溶于水的聚合物与一种溶于水的聚合物的组合，从而形成一种SR珠粒；和/或
e)如果提供TPR珠粒，则在步骤d的SR包被的珠粒上，或直接在步骤c的IR珠粒上的一个滞后时间包衣薄膜，该滞后时间包衣薄膜包含一种不溶于水和肠的聚合物的一种组合，以形成一种定时的、脉冲释放(TPR)的珠粒。
根据本发明的具体方面的TPR珠粒群的组合物当用在此描述的2-阶段溶出方法测试药物和/或有机酸释放时在预先确定的至少2小时的滞后时间之后典型地具有该药物和有机酸两者所希望的或目标释放曲线。
通过将TPR以及RR珠粒群填入一种硬明胶胶囊或压成常规的片剂可以制备一种选择性的5-羟色胺5-HT3阻断剂的一种药物组合物，该组合物在pH 6.8下具有的溶解度不超过约200μg/mL，并且在pH 6.8时最佳的最高剂量与溶解度之比不低于约100，例如盐酸昂丹司琼二水合物。
根据本发明的具体的方面，该药物多颗粒剂型可以包含RR药物颗粒、一个第一TPR珠粒群，以及一个SR珠粒群或第二TPR珠粒群。在某些实施方案中，RR药物颗粒与该第一TPR珠粒群与该SR珠粒或第二TPR珠粒群的比例可以从约10∶90∶0到约40∶10∶50改变。
本发明还提供了一种用于制备一种多颗粒剂型的方法，该剂型包含快速释放药物颗粒以及一种或多种滞后时间的、脉冲释放珠粒群或一种或多种弱碱性活性物质，该活性物质包含SR包被的、含有有机酸的内芯，即，一种时间上得到良好控制系列的脉冲，这样，这些活性试剂以及该酸(被沉积在良好分离/隔离的TPR珠粒的层中)并不彼此相互接触而形成酸加成化合物，直到口服吞咽后该剂型与溶出介质或体液接触。因此生成的剂型呈现出药物和酸的可比的复合释放曲线，更具体地说，酸释放曲线比药物的更慢，这样，没有不溶的药物由于缺乏增容的有机酸而遗留在该剂型中。
根据本发明的一个实施方案，制备包含TPR珠粒的每天一次剂型的方法包括以下步骤：
a.提供与来自一种聚合物粘合剂溶液的一种有机酸成层的一种含有有机酸的内芯颗粒(例如具有所希望的粒度分布的一种有机酸晶体或包含一种惰性颗粒的一种颗粒(例如糖球、纤维素球、甘露醇-微晶的纤维素球、或二氧化硅球))；
b.用一种SR包衣薄膜包被该含有有机酸的内芯颗粒，该包衣薄膜由一种不溶于水的聚合物例如EC-10(具有平均粘度10cps的乙基纤维素)单独地或与一种溶于水的聚合物(例如聚乙烯吡咯酮或PEG 400)或一种肠聚合物例如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(例如，HP-55)组合而构成；
c.将一个弱碱性药物(例如盐酸昂丹司琼二水合物)的层用于该SR包被的含有有机酸的内芯颗粒上并且进一步施用一种Pharmacoat 603或 Clear的保护性密封包衣，以形成一种IR珠粒；
d.可任选地用一种溶液将一个阻挡层包衣薄膜施用在该IR珠粒上，该溶液是一种不溶于水的聚合物(例如乙基纤维素)，单独地或与一种溶于水的聚合物(例如聚乙二醇，PEG 400)相组合，以生成一个SR珠粒；并且
e.根据2005年5月2日提交的共同未决的美国专利申请系列号11/120,139；优先权日为2006年1月27日的美国专利申请系列号11/668,167；优先权日为2006年1月27日的美国专利申请系列号11/668,408；优先权日为2006年8月31日的美国专利申请系列号11/847,219；美国专利6,500,454、美国专利6,627,223、美国专利6,663,888、以及美国专利7,048,945中的披露内容，用一种溶液将一个滞后时间包衣薄膜用于步骤d的SR珠粒上，或直接用于步骤c的IR珠粒上，该溶液是一种不溶于水的聚合物与一种肠聚合物(例如邻苯二甲酸的乙基纤维素和羟丙甲纤维素)以约10∶1到1∶4的比例的组合，以形成一种定时的脉冲释放药物颗粒(TPR)珠粒，这些专利各自出于所有的目的通过引用以其全文结合在此。
f.将RR药物颗粒(如在此描述的)以及一种或多种TPR珠粒群填入硬明胶胶囊中或压成常规的片剂，这些胶囊或片剂呈现出适合于每天一次给药方案复合的血浆曲线，其中减少了不利时间的发生，包括不配合性。
本发明还针对多种多剂型，即处于多颗粒剂型的形式的药物产品(例如，用一台旋转压片机制备的硬明胶胶囊或常规的片剂)，它们包含一个或多个珠粒群用于口服给药，以在需要治疗的患者体内提供目标PK曲线。该常规的片剂进入胃中即快速分散。该一个或多个包被的珠粒群可以与适当的赋形剂一起压缩成片剂(例如，用于常规的片剂的一种粘合剂，一种稀释剂/填充剂，以及一种崩解剂)。
在一些实施方案中，通过将所述来自一种聚合物粘合剂的药物在用 于制备SR和/或TPR的中等大小的惰性内芯上，以及小粒径惰性内芯例如45-60目、或确切地在60-80目的惰性内芯上分别成层来制备用于结合进最终剂型中的IR以及RR(立即释放和快速释放)珠粒中。可替代地，可以通过将所述药物、一种溶于水的赋形剂(例如乳糖)以及一种有机酸进行制粒来制备具有不超过400μm的平均粒径的RR颗粒。
以下非限制性的实例展示了该给药剂型为胶囊或常规的片剂，包含与该参比产品类似的一种快速释放脉冲。此类组合物将药物血浆浓度维持在一个水平上，该水平提供了可接受的临床益处，并且将与Cmax或Cmin相关的副作用的发生减到最小。
实例1
1.A包含富马酸的内芯：将羟丙基纤维素(Klucel LF，23.9g)缓慢加入变性的SD 3C 190酒精度(proof)的乙醇中，同时剧烈搅拌以溶解并且然后缓慢加入富马酸(215.4g)以溶解。将配备有一个9”底喷Wurster插件、10”分配柱以及16mm的管的一台Glatt GPCG 5装填3750g的25-30目的糖球。将这些糖球用该富马酸溶液成层同时维持产物温度在约33℃-34℃以及入口空气流速为阀瓣开口的38％。将这些酸内芯在该装置中干燥10分钟以蒸发掉残余溶剂/水分并且通过20-30目筛网进行筛分。
1.B SR-包被的富马酸内芯：将来自以上的富马酸内芯(3750g)用EC-10和PEG 400溶解在98/2的丙酮/水(6％固体)中的一种溶液进行包被，达到按重量计10％的增重，以两个比例，即(B.1)60/40和(B.2)75/25，以检测它对药物从SR以及TPR珠粒中释放的影响。这些工艺条件如下：雾化空气压力：2.0巴；喷嘴直径：1.0mm；底部风量分布板：‘B’具有15号线的100目筛网；喷洒/摇动间隔：30s/3s；产物温度维持在35±1℃；入口风量：155cfm-175cfm(立方米/秒)，并且喷洒速率从8g/分钟增加到30g/分钟；
1.C盐酸昂丹司琼IR珠粒：将聚维酮(PVP K-29/32，19.5g)缓慢加入50/50水/变性醇3C，190酒精度(3699.4g)中，同时混合以溶解。将盐酸昂丹司琼二水合物(175.2g)缓慢加入该粘合剂溶液中以溶解该药物。将从以上B.1以及B.2得到的SR-包被的酸内芯(3700g)在Glatt GPCG 5中用该药物溶液(5％固体)进行包被，同时将产物温度维持在36±1℃；并 且入口空气量为60-65cfm并且喷洒速率从约20g/分钟增加到25g/分钟。向该药物成层的珠粒提供 603(羟丙甲纤维素2910；3cps)(2％增重)的一种保护性的密封包衣以形成IR珠粒。
1.D盐酸昂丹司琼SR珠粒：通过以按重量计5％以及10％喷洒90/10EC-10/TEC(柠檬酸三乙酯)的一种溶液(7.5％固体)对来自上述的盐酸昂丹司琼IR珠粒(3700g)进行阻挡层包被(SR包被)并且在Glatt中干燥10分钟以蒸发掉过量的残留溶剂。将这些干燥的珠粒筛分以去除任何双联体(若形成的话)。
1.E盐酸昂丹司琼TPR珠粒：将来自实例1D的盐酸昂丹司琼SR珠粒(3500g)以EC-10/HP-55/TEC(柠檬酸三乙酯)之比为45.5/40.0/14.5的一种滞后时间包衣薄膜进行进一步包被，达到约30％、40％以及50％的重量增加。在Glatt中在相同的温度下干燥这些TPR珠粒，以蒸发掉残留的溶剂并且进行筛分。
图2示出了对于富马酸以及昂丹司琼所实现的从SR珠粒(批次#1084-060-用60/40的EC-10/PEG 400以按重量计10％包被在含有富马酸的内芯(以10％用75/25的EC-10/PEG 400包被的)上的IR珠粒)以及TPR珠粒(批次#1084-060-以10％用75/25的EC-10/PEG 400包被的、在含有富马酸的内芯上成层的IR珠粒)中的同步释放曲线，这些珠粒用比例为63/22/15的EC-10/HP-55/TEC进行了包被，达到15％的重量增加(如以下实例6中所述而制备)。富马酸的释放比昂丹司琼的显著更慢，从而确保了没有昂丹司琼由于富马酸的耗尽而遗留在包被的珠粒内部。
实例2：
2.A包含富马酸的内芯：通过实例1.A中描述的程序制备包含富马酸的内芯，除了使用90/10的变性乙醇(SD 3C，190酒精度)/水代替仅有乙醇。
2.B SR-包被的包含富马酸的内芯：将来自上述的富马酸内芯(3750g)用一种溶液来包被，该溶液是EC-10与PEG 400(B.1)以60/40的比例或与作为增塑剂的TEC(B.2)以90/10的比例溶解在98/2的丙酮/水中的一种溶液(6％固体)，以达到10％的重量增加。
2.C盐酸昂丹司琼IR珠粒：如实例1.C中披露的制备来自上述B.1以 及B.2的盐酸昂丹司琼IR珠粒。将这些药物成层的珠粒配备具有 603(羟丙甲纤维素2910；3cps)的一个保护性的密封包衣，以达到2％的重量增加。
2.D盐酸昂丹司琼SR珠粒：将盐酸昂丹司琼IR珠粒(1080g)通过喷洒一种溶液进行阻挡层包被(SR包被)，该溶液是EC-10与PEG 400(D.1)以60/40的比例或与作为增塑剂的TEC(D.2)以90/10的比例溶解在98/2的丙酮/水中的溶液(7.5％固体)，从而达到10％的重量增加并且在Glatt中在相同的温度下干燥10分钟以蒸发掉过量的残余溶剂。将这些干燥的珠粒筛分以去除任何双联体(若形成的话)。
2.E盐酸昂丹司琼TPR珠粒：将来自上述D.1和D.2的盐酸昂丹司琼SR珠粒进一步用一种滞后时间包衣薄膜进行包被，该包衣薄膜是EC-10/HP-55/TEC以三种比例45.5/40/14.5(E.1-批次#1084-066)、50.5/35/14.5(E.2-批次#1117-025)以及60.5/25/14.5(E.3-批次#1117-044)溶解在90/10丙酮/水的溶液(7.5％固体)中，以达到高达按重量计50％的重量增加。将这些TPR珠粒在Glatt中进行干燥以蒸发掉残留溶剂并且通过一个18目的筛子进行筛分。图4示出了出对于盐酸昂丹司琼从TPR珠粒的释放曲线，这些珠粒用处于三种不同比例(E.1，E.2以及E.3)的EC-10/HP-55/TEC包被。更确切地说，图4示出了对于以下配制品的释放曲线：
(1)TPR珠粒批次#1084-066，将以按重量计50％的比例为45.5/40/14.5的EC-10/HP-55/TEC的包衣施用在IR珠粒上，这些珠粒以10％包被有60/40的EC-10/PEG 400(7.5％固体)，而IR珠粒(5％药物成层，来自90/10的昂丹司琼/PVP)包含富马酸内芯(4％在糖球体上成层，来自酸/Klucel)，该内芯以10％包被有60/40的EC-10/PEG 400。
(2)TPR珠粒，批次#1117-025，将按重量计50％的处于50.5/35/14.5(7.5％固体)比例的EC-10/HP-55/TEC的包衣施用在IR珠粒上，这些珠粒以10％用90/10的EC-10/TEC(7.5％固体)进行包被；而IR珠粒(6％药物成层，来自5％固体的90/10昂丹司琼/Klucel LF)包含富马酸内芯(在糖球上成层，来自酸/PVP)，这些内芯用7.5％固体的90/10的EC-10/TEC进行包被，从而得到按重量计10％的载药量。
(3)TPR珠粒，批次#1117-044-，将按重量计50％的处于60.5/25/14.5 比例的EC-10/HP-55/TEC的包衣施用在IR珠粒上，这些珠粒以10％用90/10的EC-10/TEC进行包被，而IR珠粒(6％药物成层，来自90/10的昂丹司琼/Klucel LF)包含富马酸内芯(在糖球上成层，来自/酸/PVP)，这些内芯用10％的90/10的EC-10/TEC进行包被。
实例3
3.A包含富马酸的内芯：将羟丙基纤维素(Klucel LF，53.6g)缓慢加入处于4％固体的90/10的190酒精度的醇/水中，同时剧烈搅拌直至溶解，并且然后将富马酸(482.1g)缓慢加入直至溶解。将配备有一个9”底喷Wurster插件、10”分配柱的一台Glatt GPCG 5装填3750g的25-30目的糖球。该糖球与富马酸溶液一起成层同时维持产物温度在约33℃-35℃，并且喷洒速率为8-60mL/min。在该装置中将这些酸内芯干燥10分钟以蒸发掉残余的溶剂/水分并且通过40-80目的筛子进行筛分。
3.BSR-包被的包含富马酸的内芯：按照以上披露的步骤将来自上述的酸内芯(3750g)用一种溶液来包被，这种溶液是处于90/10比例的177.6g的乙基纤维素(EC-10)和19.7g的柠檬酸三乙酯(TEC)溶解在95/5的丙酮/水中的一种溶液(7.5％固体)，从而得到5％的重量增加。
3.C盐酸昂丹司琼IR珠粒：将羟丙基纤维素(Klucel LF，44.3g)缓慢加入50/50的190酒精度的乙醇/水中(以5％固体的4247.4g乙醇+4247.4g水)同时剧烈搅拌直到溶解并且缓慢加入盐酸昂丹司琼(402.8g)同时搅拌以溶解该药物。在Glatt GPCG 5中用该药物溶液对SR包被的酸内芯(3500g)进行包被，并且为这些药物成层的珠粒配备Pharmacoat 603(80.5g得到约2％的重量增加)的一种保护性密封包衣并且在Glatt中干燥以生成IR珠粒(批次大小：4028g)。
3.D盐酸昂丹司琼SR珠粒：通过喷洒一种溶液对盐酸昂丹司琼IR珠粒(3500g)进行阻挡层包被(SR包被)，该溶液为按重量计5％的90/10EC-10/TEC的溶液(7.5％固体)，并且在相同温度下在Glatt中干燥10分钟以蒸发掉过量的残留溶剂。将这些干燥的珠粒筛分以去除任何双联体(若形成的话)。
3.E盐酸昂丹司琼TPR珠粒：将来自以上的盐酸昂丹司琼SR珠粒(2600g)用一种滞后时间包衣薄膜进行进一步的包被，该薄膜为处于 60.5/25/14.5比例的EC-10/HP-55/TEC溶于90/10的丙酮/水(7.5％固体)中，以达到30％、45％以及50％的重量增加。将这些包被的珠粒在相同的装置中在60℃下固化30分钟并且在冷却到室温后通过一个18目的筛子进行筛分。
3.F盐酸昂丹司琼MR胶囊：将盐酸昂丹司琼IR珠粒(PE364EA0001)以及TPR珠粒(批次#PE366EA0001，具有30％的滞后时间包衣；批次#PE367EA0001，具有45％滞后时间包衣；以及批次#PE368EA0001，具有50％滞后时间包衣)以35％/65％的比例包入硬明胶胶囊中以生成MR(改进释放)胶囊，对于在人体中的先导生物利用率研究，与市售的 8mg(作为昂丹司琼)每天两次给药(每天两次)子昂比为16mg(批次#PF380EA0001，批次#PF381EA0001，以及批次#PF382EA0001)QD(每天一次该药)。图4示出了从包含IR以及TPR珠粒的三种MR胶囊的药物释放曲线。使用图4中所示的体外药物释放曲线，计算出的昂丹司琼血浆浓度-时间曲线示于图5中。
实例4
进行4组交叉式先导POC(概念证明)研究，该研究包括12位高加索人男性，年龄在18至55岁的健志愿者，其中间歇期为7天。每个志愿者用250mL矿泉水，单剂量的16mg测试配制品(实例3的A(PF380EA0001)、B(PF381EA0001)、或者实例4的C(PF382EA0001))在上午8点进行给药或者用两剂8mg (即，在过夜禁食(至少12小时)后在上午8点一次并且在下午4:30另一次)，并且在上午11点提供午餐。在0(给药前)、20分钟、40分钟、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8.5小时(在第二次给药前)、9小时10分钟、9.5小时、10小时、10.5小时、11.5小时、12.5小时、14.5小时、17小时、20小时、22小时、24小时以及36小时的时刻抽取血样。PK(药代动力学)曲线示于图6中。该先导PK研究证明，测试配制品A(PE380EA0001)、B(PE381EA0001)、以及C(PE382EA0001)的血浆曲线是那些持续释放配制品特有的，即表观半衰期显著地长于Zofran。测试配制品的AUC或Cmax与来自 (即，对于Zofran AUC在±25％内并且Cmax约70％)的那些值没有实质性的偏离。与预测的24ng/mL相比，对于 8mg的实 际Cmax是30ng/mL，然而当归一化后对于该IR组分的实际Cmax为约24ng/mL。约70％的 8mg每天两次给药(两次给药)在24小时内被吸收。测试配制品A到C呈现出，在约15-16小时，给药后预期的趋势上升到交叉点，此后，与所预测的行为相反，配制品C继续呈现更低的血浆浓度-时间曲线。
从图6中明显看出，结合进一种有机酸作为用于呈现pH依赖性溶解度曲线(即与在GI液中它的最大溶解度相比在肠的pH 6.8时显示约2个数量级的溶解度降低)的弱碱性药物增溶剂，以及在施用该活性成分前将该酸进行功能包被对滞后时间、一种所希望的但是在该缓冲液耗尽前完全的药物释放曲线并且因此在胃肠道的末端部分中(在其中该药物实际上不溶)完全的吸收具有显著的影响。
从图7中明显看出，该测试剂型的立即释放部分的释放以及因此的吸收与单剂量的参比产品Zofran相比显著更慢并且是不完全的。
已经进行了多项研究来开发一种有差别的溶出方法，以试图了解该测试配制品和参比配制品之间性能上的差异，以及试图重新配制用溶出曲线与测试产品相类似的该测试配制品的IR部分。图8示出了当在不同的温度下测试溶出时结合到测试胶囊配制品中的IR珠粒对比 的溶出曲线。尽管从IR珠粒溶出到0.1N HCl中在较低的温度下更慢，但是单有温度似乎不能解释所观察到的差异。通过pH从1.2到pH 6.8的改变，药物的溶解度下降约2个数量级，在此假设一个胃排空过程的延迟(例如)可以引起Cmax的延迟。
实例5
5.A载药量为5％的盐酸昂丹司琼RR珠粒：将羟丙基纤维素(来自Aqualon的Klucel LF；16.5g)缓慢加入50/50水/变性醇3C、190酒精度(各自为1,500g)中，同时混合直至溶解。将盐酸昂丹司琼二水合物(150g)缓慢加入该粘合剂溶液中从而溶解该药物。将60-80目糖球(2773.5g)用该药物溶液(5％固体)在一台Glatt GPCG 5中在以下条件下(空气分布板：B，具有100目的筛网；喷嘴直径：1mm；分配高度：10”；9”底喷Wurster插件；产物温度在36℃-37℃下；入口风量在60-65cfm以及从约20-25g/min增加的喷洒速度)进行包被以实现按重量计5％的载药量。将这些药 物成层的珠粒配备Pharmacoat 603(羟丙甲纤维素2910；3cps)的一个保护性密封包衣(2％的重量增加)以形成RR珠粒。将这些RR珠粒在该装置中干燥10分钟以蒸发掉残余溶剂/水分并且通过40-80目筛网进行筛分。大于90％的IR珠粒是在<50-100>目的粒径范围内。
5.B载药量为10％的盐酸昂丹司琼RR珠粒：将羟丙基纤维素(33.0g)缓慢加入50/50水/变性醇3C 190酒精度(各自为2500g)中，同时混合以溶解。将盐酸昂丹司琼(300g)缓慢加入该粘合剂溶液中以溶解该药物。将60-80目糖球(2607g)在Glatt GPCG 5中用该药物溶液(5％固体)进行包被以在上述条件下实现按重量计10％的载药量。大于90％的RR珠粒是在<50-100>目的粒径范围内。
5.C载药量为10％的盐酸昂丹司琼RR粒料：将富马酸(270g)、随后将Klucel LF(120g)、以及盐酸昂丹司琼(600g)缓慢加入一个不锈钢罐中的变性的、190酒精度的乙醇和水(各自为5000g)的一种50/50的混合物中以溶解，同时进行搅拌。将一台Glatt GPCG 5(配有一个顶喷Wurster插件)预加热不少于30分钟并装入喷洒干燥的乳糖(Fast Flo Lactose；2130g)、微晶纤维素(MCC，Avicel PH102；2400g)；交聚维酮(XL-10；480g)，然后将其制粒同时以25-100g/min的速度在以下条件下喷洒：制粒凹钵：带有顶喷的GPCG 5；喷嘴尖端：1.2mm；入口空气温度：55℃；空气流动目标值：80cfm；雾化气压：2巴；产物温度目标值：50℃。将粒料在55℃下干燥至干燥失重的值＜2％。将这些粒料通过一个20目的筛进行筛分并与硬脂酸镁(10g/5000g粒料)在一台0.5立方英尺的V型掺混机(以21rpm旋转)中共混5分钟。
当在pH 6.8时测试溶出时，实例5.A、5.B以及5.C的快速释放药物颗粒(在60-80目糖球以及含有溶于水的乳糖以及富马酸的粒料上药物成层)的溶出曲线显示出与 8mg IR片剂的相类似(参见图9对于实例3.C的在25-30目糖球上成层的IR珠粒(批次#PE364EA0004用于填入实例4的POC研究中使用的MR胶囊中)、实例5.B的RR珠粒(批次#1117-126)、实例5.C的RR粒料(批次#1117-185)以及对于Zofran示出的)。
实例6
6.A包含富马酸的内芯：将25-30目糖球(3750g)与富马酸(482.1g) 成层，该富马酸来自如实例3.中所披露的Klucel LF(53.6g)的一种溶液(4％固体)，以实现按重量计11.25％的酸负载。这些酸内芯在该装置中干燥10分钟以蒸发掉残余溶剂/水分并且通过20-30目筛网进行筛分。
6.BSR-包被的富马酸内芯：将来自上述的酸内芯(3750g)用一种溶液来包被，这种溶液是处于90/10比例的177.6g的乙基纤维素(EC-10)和19.7g的柠檬酸三乙酯(TEC)溶解在95/5的丙酮/水中的一种溶液(7.5％固体)，以达到5％的重量增加。
6.C盐酸昂丹司琼IR珠粒：载药量为按重量计10％的盐酸昂丹司琼二水合物的IR珠粒是通过将一种溶液(5％固体)(该溶液是盐酸昂丹司琼二水合物(402.8g)和Klucel LF(44.3g)溶解在一种50/50的乙醇/水混合物(各自为4247.4g)中的溶液)喷洒至富马酸SR珠粒(3500g)上、在一台Glatt GPCG 5中在以下条件下来生产的：空气分布板：B具有15号线的100目筛网；喷嘴直径：1mm；分配高度10”；9”底喷Wurster插件；产物温度在34±1℃；入口风量在150cfm；雾化气压-1.5巴；以及喷洒速度从8至30mL/分钟增加。将这些药物成层的珠粒配备Pharmacoat 603(羟丙甲纤维素2910；3cps)的一个保护性密封包衣(2％的重量增加)以形成IR珠粒。将这些IR珠粒在该装置中干燥10分钟以蒸发掉残余溶剂/水分，并且筛分以去除筛上和筛下的颗粒。
6.D处于15％包衣的盐酸昂丹司琼TPR珠粒：将溶于90/10的丙酮/水中的乙基纤维素(389.1g)、HP-55(邻苯二甲酸羟丙甲纤维素，135.9g)以及TEC(柠檬酸三乙酯，92.6g)的一种滞后时间包衣(比例63∶22∶15)通过喷洒按重量计15％的该溶液(18％固体)使用在盐酸昂丹司琼IR珠粒(3500g)上并且在Glatt中在相同的温度下干燥10分钟以蒸发掉过量的残余溶剂。将这些干燥的珠粒筛分以去除任何双联体(若形成的话)。
6.D处于10％包衣的盐酸昂丹司琼TPR珠粒：将溶于90/10的丙酮/水中的乙基纤维素(245.0g)、HP-55(邻苯二甲酸羟丙甲纤维素，85.6g)以及TEC(柠檬酸三乙酯，58.3g)的一种滞后时间包衣(比例63∶22∶15)通过喷洒按重量计10％的该溶液(18％固体)用于盐酸昂丹司琼IR珠粒(3500g)上并且在Glatt中在相同的温度下干燥10分钟以蒸发掉过量的残余溶剂。将这些干燥的珠粒筛分以去除任何双联体(若形成的话)。
实例7
7.A盐酸昂丹司琼MR胶囊PF391EA0001：将适当量的如5.C中披露制备的快速释放粒料(100.0mg的批次#PE391EA0001的RR粒料)和如6.E中披露制备的TPR珠粒(166.2mg的批次#PE392EA0001的TPR珠粒)填入‘0’号硬明胶胶囊中以生产测试配制品A：MR胶囊，20mg(8mg RR+12mg TPR(T80％～8小时))。
7.B盐酸昂丹司琼MR胶囊PF392EA0001：将适当量的如5.C中披露制备的快速释放粒料(100.0mg的批次#PE391EA0001的RR粒料)和如6.E中披露制备的TPR珠粒(221.6mg的批次#PE292EA0001的TPR珠粒)填入‘0’号硬明胶胶囊中以生产测试配制品B：MR胶囊，24mg(8mg RR+16mg TPR(T80％～8小时))。
7.C盐酸昂丹司琼MR胶囊PF379EA0001：将适当量的如5.C中披露制备的快速释放粒料(100.0mg的批次#PE391EA0001的RR粒料)和如6.D中披露制备的TPR珠粒(234.6mg的批次#PE393EA0001的TPR珠粒)填入‘0’号硬明胶胶囊中以生产测试配制品C：MR胶囊，24mg(8mg RR+16mg TPR(T80％～12小时))。
图10展示了用于实例4的POC研究的来自MR胶囊配制品(这些配制品用一个阻挡层包衣以及一个滞后时间包衣包被，该滞后时间包衣具有比例为60.5/25/14.5的EC-10/HP-55/TEC，以达到30％、45％以及50％(PF380EA0001、PF381EA0001、以及PF382EA0001、都包含8mg IR珠粒+8mg TPR珠粒)的重量增加)以及MR胶囊配制品PF391EA0001(8mg RR粒料+12mg TPR珠粒)、PF392EA0001(8mg RR粒料+16mg的TPR珠粒)、以及PF379EA0001(8mg RR粒料+16mg的TPR珠粒)的释放曲线。对所有的MR胶囊配制品进行剂量调节(IR/RR组分调节到8mg并且TPR组分调节到12mg或16mg)。实例7的MR胶囊配制品(PF391EA0001、PF392EA0001、以及PF379EA0001)具有更短的滞后时间连同更快的释放曲线，从而使在胃肠道的末端部分中昂丹司琼的释放以及伴随的吸收最大化。
7.D对盐酸昂丹司琼MR胶囊对比Zofran的先导PK研究进行4组交叉式先导PK(药物代谢动力学)研究，该研究包括12位高加索男性，年龄在18至55岁的健志愿者康，其中间歇期为7天。过夜禁食后(至少12 小时并且在上午11点供应午餐)对每个志愿者在上午8点给予250mL无气矿泉水(still mineral water)、实例7的单个的测试1(20mg；PF391EA0001)、测试2(24mg；PF391EA0001)、或测试3(24mg；PF379EA0001)或在上午8点以及下午4:30给予两剂 (8mg)。在0(给药前)、20分钟、40分钟、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8.5小时(在第二次给药前)、9小时10分钟、9.5小时、10小时、10.5小时、11.5小时、12.5小时、14.5小时、17小时、20小时、22小时、24小时以及36小时的时刻抽取血样。图11展示了所实现的平均血浆浓度-时间曲线。PK参数(实际的连同剂量归一化的)示于表2中。在24小时结束时对于所有测试的配制品(测试式A、B、以及C)对比8mg IR(一天两次)参比的相对生物利用率为约0.85。
表2：来自先导PK研究的PK参数
实例8
8.A包含富马酸的内芯：微晶纤维素球(来自Glatt的平均粒径为约100μm的Cellets 100；933.3g)与来自如实例3中披露的Klucel LF(26.7g)的一种溶液(4％固体)的富马酸(240g)成层以实现按重量计10％的酸负载。这些酸内芯在该装置中干燥10分钟以蒸发掉残余溶剂/水分并且通过40-150目筛网进行筛分。
8.B富马酸SR珠粒将来自上述的酸内芯(900g)用一种溶液来包被，这种溶液是处于90/10比例的270g的乙基纤维素(EC-10)和30g的柠檬酸三乙酯(TEC)溶解在95/5的丙酮/水中的一种溶液(7.5％固体)，以达到25％的重量增加。
8.A载药量为13％的昂丹司琼IR珠粒：在一台Glatt GPCG 3中通过将一种溶液喷洒到SR包被的酸珠粒(900g)上生产载药量为按重量计13％的盐酸昂丹司琼二水合物的IR珠粒，该溶液是盐酸昂丹司琼二水合物(140.4g)与Klucel LF(15.6g)溶于50/50的乙醇/水混合物(各1560g)中。将 603(羟丙甲纤维素2910；3cps)的一种保护性密封包衣提供给该药物成层的珠粒(重量增加为2％)以形成IR珠粒。将这些IR珠粒在该装置中干燥10分钟以蒸发掉残余溶剂/水分，并且筛分以去除筛上和筛下的颗粒。
8.D昂丹司琼TPR珠粒：将EC-10/HP-55/TEC(比例：68∶22∶10)溶于90/10丙酮/水中的一种滞后时间包衣通过将该溶液(7.5％固体)用于盐酸昂丹司琼IR珠粒，以达到30％、35％、以及40％重量增加，并且在相同的温度下在该Glatt中干燥10分钟从而蒸发掉过量的残余溶剂。将这些干燥的珠粒筛分以去除任何双联体(若形成的话)。
8.F掩味的IR珠粒将根据实例8.C披露所制备的昂丹司琼IR珠粒通过在流化床包衣机(例如一台Glatt GPCG 3)中用溶液包被来进行掩味，该溶液是根据2005年10月12日提交的共同未决的专利申请序列号11/248,596的披露处于50∶50之比的Ethocel 10cps以及 EPO的溶液，以达到20％的重量增加。将这些掩味的珠粒在该装置中干燥10分钟以蒸发掉残余溶剂/水分并且通过40-80目筛网进行筛分。
8.F快速分散的微粒料按照2005年10月20日公开的共同未决的美国专利申请公开号U.S.2005/0232988中披露的程序制备包含一种糖醇(例如甘露醇)以及一种崩解剂(例如交联聚乙烯吡咯烷酮)的快速分散的微粒料，该申请的内容通过引用结合在此。将平均粒径为约20μm或更小的D-甘露醇(152kg)(Pearlitol 25来自Roquette，法国)与8kg交联的聚乙烯吡咯酮(Crospovidone XL-10来自ISP)在一台高剪切力的制粒机(GMX600来自Vector)中进行混合并且与净化水(约32kg)一起制粒并且用一台来自Quadro的旋转研磨机进行湿磨并且在一台Greunburg烘箱中进行干燥。因此得到的快速分散的微粒料将具有在约20-300μm的范围内的平均粒径。
8.G盐酸昂丹司琼ODT MR，24mg：在一种双层V-掺混机中将快速分散的微粒 料(5600g)与掩味的IR珠粒(769g)，40％包被的TPR珠粒(2051g)进行混合，并且预混合一种调味剂、一种增甜剂、以及另外的崩解剂(1580g)的赋形剂混合物，持续15分钟，以得到均匀分布的共混物用于压缩。使用装备了外部润滑系统的一台生产级别的压片机以在约40-50N的范围内的平均硬度以及按重量计约＜0.5％的脆性对重量约1000mg的片剂进行压缩。由此生产的24mg盐酸昂丹司琼二水合物MR ODT在口腔中快速崩解，产生一种光滑的，易于吞咽的悬浮液，该悬浮液包含包被的盐酸昂丹司琼珠粒，这些珠粒将提供适合于每天一次给药方案的一种目标曲线。
从这些展示中明显的是，将一种有机酸作为增溶剂结合到TPR珠粒中(这些珠粒包含具有一种pH-依赖性溶解度曲线(即显示与在胃液中它的最大溶解度相比在肠的pH 6.8下溶解度减少约2个数量级)的一种弱碱性选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂)以及在施用该活性药物成分之前对该酸进行官能化包被对滞后时间、在该缓冲液耗尽之前的一种所希望的但完全的药物释放曲线具有显著的影响。此外，该活性药物成分在该固体剂型中保持在未改变的形式中直到它被释放以在胃肠道中被吸收。此外，设计了包含快速释放药物颗粒的大丸剂(bolus dose)以提供与参比药物产品相类似的一种更快的溶出。

Claims (30)

1.一种多颗粒药物组合物，其包含快速释放颗粒以及选择性的5-HT3阻断剂的一种或多种具有定时脉冲释放包衣的珠粒群，其中该定时脉冲释放珠粒包含：
a)一种包含有机酸的内芯颗粒；
b)在该含有酸的内芯颗粒上的一个阻挡层或持续释放的薄膜，该阻挡层或薄膜包含一种不溶于水的聚合物或一种不溶于水的聚合物与一种溶于水的或肠溶性的聚合物的组合；
c)一种在该阻挡层或持续释放的薄膜包被的、含有酸的内芯颗粒上成层的5-HT3阻断剂，并且可任选地配有一保护性的密封包衣，以形成一种立即释放的珠粒；
d)如果提供持续释放珠粒，则在该立即释放珠粒上的一个持续释放包衣薄膜包含一种不溶于水的聚合物或一种不溶于水的聚合物与一种溶于水的聚合物的组合，从而形成一种持续释放珠粒；和
e)在步骤d的具有持续释放包衣的珠粒上，或直接在步骤c的立即释放珠粒上的一个滞后时间包衣薄膜，该滞后时间包衣薄膜包含一种不溶于水和肠溶聚合物的一种组合，以形成一种定时的、脉冲释放的珠粒；
该快速释放颗粒包含该选择性的5-HT3阻断剂，并且所述快速释放颗粒是在一种药学上可接受的聚合物粘合剂、一种药学上可接受的有机酸、以及至少一种赋形剂的存在下制粒的。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中该立即释放的珠粒包含一种第一惰性珠粒、一个有机酸层、该阻挡层或持续释放的薄膜以及一个药物层；
其中：
该有机酸层包含该药学上可接受的有机酸以及第一种药学上可接受的聚合物粘合剂；
该阻挡层或持续释放的薄膜包括一种第一药学上可接受的不溶于水的聚合物；并且
该药物层包含该选择性的5-HT3阻断剂以及一种第二药学上可接受的聚合物粘合剂。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中该滞后时间包衣薄膜包含一种药学上可接受的不溶于水的聚合物以及一种肠溶聚合物。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中，这些快速释放颗粒各自包含一种粒料，该粒料包含该选择性的5-HT3阻断剂、一种药学上可接受的聚合物粘合剂、至少一种赋形剂、以及至少一种崩解剂。
5.如权利要求2所述药物组合物，其中，这些快速释放颗粒各自包含一个粒料，该粒料包含该选择性的5-HT3阻断剂、一种药学上可接受的有机酸、一种药学上可接受的聚合物粘合剂、以及至少一种赋形剂。
6.如权利要求2所述的药物组合物，其中，该药学上可接受的有机酸是选自下组，其构成为：柠檬酸、乳酸、富马酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、草酸、门冬氨酸以及谷氨酸。
7.如权利要求2所述药物组合物，其中该第一和第二药学上可接受的聚合物粘合剂各自独立地选自下组，其构成为：聚乙烯吡咯酮、聚乙烯吡咯酮与乙烯醇的共聚物、聚乙烯吡咯酮与乙酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯吡咯酮与氯乙烯的共聚物、聚乙烯吡咯酮与丁酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯吡咯酮与月桂酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯吡咯酮与硬脂酸乙烯酯的共聚物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧烷基纤维素、聚氧化乙烯、羧甲基纤维素钠、葡聚糖、阿拉伯胶、淀粉、以及明胶。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其中，该5-HT3阻断剂选自下组，其构成为：昂丹司琼、托烷司琼、格拉司琼、多拉司琼、以及帕洛诺司琼。
9.如权利要求2所述的药物组合物，其中该5-HT3阻断剂选自下组，其构成为：昂丹司琼、托烷司琼、格拉司琼、多拉司琼、以及帕洛诺司琼。
10.如权利要求2所述的药物组合物，其中该第一药学上可接受的不溶于水的聚合物选自下组，其构成为：乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、包含季铵基团的丙烯酸与甲基丙烯酸酯类的共聚物、以及蜡类。
11.如权利要求3所述药物组合物，其中，该肠溶聚合物是选自下组，其构成为：乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的pH敏感的共聚物、以及虫胶。
12.如权利要求5所述的药物组合物，其中这些定时脉冲释放珠粒包含一个25—30目的糖珠粒，该珠粒顺序地用以下层进行包被：该有机酸层，一个第一持续释放层；该药物层；一个任选的密封层；以及一个任选的第二持续释放层。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中该有机酸层包含富马酸以及羟丙基纤维素。
14.如权利要求12所述的药物组合物，其中该第一持续释放层包含乙基纤维素以及一种药物学上可接受的增塑剂。
15.如权利要求12所述的药物组合物，其中该第二持续释放层存在并且包含乙基纤维素以及一种药物学上可接受的增塑剂。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其中该第一以及第二持续释放层包含乙基纤维素以及一种药物学上可接受的增塑剂。
17.如权利要求12所述的药物组合物，其中该第一持续释放层包含乙基纤维素以及一种药物学上可接受的增塑剂，并且该第二持续释放层不存在。
18.如权利要求12所述的药物组合物，其中该任选的密封层存在并且包含羟丙基甲基纤维素。
19.如权利要求12所述的药物组合物，其中在这些定时脉冲释放珠粒和快速释放颗粒中该选择性的5-HT3阻断剂为昂丹司琼、或其一种药物学上可接受的盐。
20.如权利要求12所述的药物组合物，其中：
这些定时脉冲释放珠粒各自包含：
该有机酸层，包含富马酸和羟丙基纤维素；
该第一持续释放层，包含乙基纤维素以及一种第一药学上可接受的增塑剂；
该药物层，包含羟丙基纤维素、以及昂丹司琼或其一种药学上可接受的盐；
该任选的密封层存在并且包含羟丙基甲基纤维素；
该滞后时间包衣，包含乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、以及一种第二药学上可接受的增塑剂；
这些快速释放颗粒各自包含一种粒料，该粒料包含：
昂丹司琼或其一种药学上可接受的盐；
富马酸；
乳糖；
微晶纤维素；以及
交聚维酮。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其中，该第一和第二药学上可接受的增塑剂是独立地选自下组，其构成为：三乙酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三正丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙酰化的甘油单酯类和甘油二酯类以及它们的混合物。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其中该第一以及第二药学上可接受的增塑剂都是柠檬酸三乙酯，并且该第二持续释放层不存在。
23.一种胶囊，包含如权利要求1所述的药物组合物。
24.一种胶囊，包含如权利要求22所述的药物组合物。
25.权利要求书1所述的药物组合物在制备用于治疗呕吐的药物中的用途。
26.如权利要求25所述的用途，其中所述药物是一天一次给药的。
27.权利要求书22所述的药物组合物在制备用于治疗呕吐的药物中的用途。
28.如权利要求27所述的用途，其中所述药物是一天一次给药的。
29.如权利要求19所述的药物组合物，其中在这些定时脉冲释放珠粒和快速释放颗粒中该选择性的5-HT3阻断剂为盐酸昂丹司琼。
30.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述快速释放颗粒各自为包含以下物质的颗粒：
盐酸昂丹司琼；
富马酸；
乳糖；
微晶纤维素；和
交聚维酮。
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