DE69201793T2

DE69201793T2 - Mehrschichtige zubereitung mit kontrollierter freisetzung.

Info

Publication number: DE69201793T2
Application number: DE69201793T
Authority: DE
Inventors: Greg Beck; Yoshiyuki Hirakawa; John Lefler; David Maclaren; Kazuo Noda; Paul Skultety; Hiroyuki Yoshino
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd; Marion Laboratories Inc
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd; Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1991-05-20
Filing date: 1992-05-20
Publication date: 1995-09-21
Anticipated expiration: 2012-05-21
Also published as: EP0585355A1; ATE120089T1; JPH06507903A; JP3426230B2; EP0585355B1; ES2073301T3; AU2016992A; WO1992020326A1; DE69201793D1; US5320853A; GR3015737T3; DK0585355T3; NZ242806A

Description

Hintergrund der Erfindung

Diese Erfindung betrifft mehrschichtige Arzneistoffkügelchen mit regulierter Freisetzung, ihre Herstellung und pharmazeutische Verwendung.
Es ist wünschenswert, oral bereitgestellte Arzneistoffe in einer Art zu formulieren, die eine Verabreichung nach einem Schema von einmal oder zweimal täglich ermöglicht, um die Bequemlichkeit für den Patienten zu steigern, und um Schwankungen in den Blutplasmaspiegeln herabzusetzen. Es ist jedoch schwierig, die erwünschten therapeutischen Blutspiegel vieler Arzneistoffe, wie der, die schnell in den Blutstrom absorbiert werden, oder der, die schnell metabolisiert werden, ohne ein Schema mit häufigerer Dosierung zu erreichen. Erwünschte Blutspiegel einiger dieser Arzneistoffe können jedoch durch die Formulierung der Arzneistoffe in einer Art erhalten werden, die die Freisetzung des Arzneistoffes verzögert oder gleichmäßig verlängert.
Arzneimittelzubereitungen mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung, die zur Verzögerung der Freisetzung eines Arzneistoffes im Verdauungstrakt verwendet werden, umfassen die, in denen der Wirkstoff in eine polymere Matrix eingebettet ist, die sich äußerst langsam auflöst. Der Arzneistoff ist innerhalb der polymeren Matrix gebunden und wird während der Auflösung der Matrix allmählich freigesetzt. In einer weiteren Formulierungsart mit verzögerter Freisetzung wird der Wirkstoff zu Kügelchen oder Tabletten geformt, und eine Dragierung mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung wird aufgetragen, um die Freisetzung des Wirkstoffes zu verlangsamen. Die Dragierung mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung kann in wäßrigem Medium löslich oder unlöslich, jedoch für ein wäßriges Medium durchlässig sein.
Diese herkömmlichen Arten von Formulierungen mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung können für einige Arzneistoffarten die erwünschten Freisetzungsgeschwindigkeiten wirksam bereitstellen, umfassend die, die schnell absorbiert und/oder metabolisiert werden. Der menschliche Verdauungstrakt weist jedoch einen pH-Wert im Bereich von 1,0 bis 7,5 auf, und es ist sogar mit diesen Formulierungen mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung schwierig, ausreichende Blutspiegel vieler Arzneistoffarten zu erreichen. Zum Beispiel werden Arzneistoffe, die schwache Basen sind, nur gelöst und absorbiert, wenn die festen Arzneimittelzubereitungen für eine ausreichende Zeitdauer im sauren Bereich verweilen. Die Absorption dieser Arzneistoffe hängt somit deutlich von der Retentionszeit und vom pH-Wert im Magen und oberen Darm des Patienten ab.
Um eine vom pH-Wert unabhängige Freisetzung für Arzneistoffe mit vom pH-Wert abhängigen Löslichkeitseigenschaften zu erhalten, wurde vorgeschlagen, daß die Arzneistoffpellets oder -tabletten mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung einen sauren Puffer enthalten, so daß ungeachtet des pH-Werts des umgebenden wäßrigen Mediums der erwünschte pH-Wert innerhalb der Pellets bereitgestellt wird. Es erwies sich jedoch als schwierig, den sauren Puffer für eine Zeitdauer bereitzustellen, die für eine vollständige Freisetzung des Arzneistoffes aus den Pellets oder der Tablette nötig ist.
Was in dem Fachgebiet fehlt und benötigt wird, ist eine regulierte und vom pH-Wert unabhängige Formulierung zur Freisetzung, die zur oralen Bereitstellung von Arzneimitteln, im besonderen von Arzneimitteln, die im allgemeinen nur in sauren Medien löslich sind, verwendet werden kann, und die zur nicht häufigen Verabreichung, wie einmal oder zweimal täglich, geeignet ist.

Zusammenfassung der Erfindung

Diese Erfindung stellt in einer Ausführungsform ein Arzneimittelkügelchen bereit, das die regulierte Freisetzung eines Arzneistoffes in einem hohen Prozentsatz bereitstellt, wobei dieses Arzneistoffkügelchen als Bestandteile
1) einen mehrschichtigen inneren Kern und
2) eine mehrschichtige Peripherie umfaßt, wobei der Kern mindestens (A) einen inneren Teil mit einer geeigneten Kohlenwasserstoff- oder substituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäure und (B) eine Dragierung darüber enthält, die eine Säure gleichmäßig hinhaltend freisetzt, wobei die Peripherie mindestens (A) einen inneren Teil mit einem Gemisch aus mindestens (i) einem Arzneistoff und (ii) einem oberflächenaktiven Mittel und (B) eine Dragierung darüber enthält, die den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzt, wobei das Kügelchen Mengen der Bestandteile enthält, die eine im allgemeinen vom pH-Wert unabhängige, regulierte Freisetzung des Arzneistoffs in einem hohen Prozentsatz in eine physiologische Umgebung mit einem hohen pH-Wert bewirken.
Das Kügelchen kann zur Bereitstellung einer regulierten, allmählichen und gleichmäßig hinhaltenden Freisetzung formuliert werden. In einer anderen Ausführungsform kann das Kügelchen zur Bereitstellung einer regulierten Freisetzung, die nach einer vorher festgesetzten Verzögerungszeit schnell erfolgt, formuliert werden. Die Kügelchen können vorteilhafterweise zur Bereitstellung einer Dosierung für ein- oder zweimal täglich formuliert werden. Kügelchen mit verschiedenen Freisetzungsgeschwindigkeiten und/oder Verzögerungszeiten können miteinander vermischt werden, um die erwünschte Freisetzungsgeschwindigkeit und das erwünschte Freisetzungsprofil zu erreichen.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittelkügelchens mit regulierter Freisetzung, umfassend den Aufbau eines inneren Kernteils, der eine geeignete Kohlenwasserstoff- oder substituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäure enthält, das Dragieren des Kernteils mit einer Dragierung, die eine Säure gleichmäßig hinhaltend freisetzt, wobei ein mehrschichtiger Kern bereitgestellt wird, den Aufbau einer inneren Peripherie aus einem Gemisch aus mindestens einem Arzneistoff und einem oberflächenaktiven Mittel auf dem Kern und das Dragieren der Peripherie mit einer Dragierung, die den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzt.
Eine weitere Ausführungsform ist ein Verfahren zur Verabreichung eines Arzneimittels an einen Patienten, umfassend die orale Aufnahme einer Probe aus (einem) Arzneimittelkügelchen mit regulierter Freisetzung, so daß eine im allgemeinen vom pH-Wert unabhängige regulierte Freisetzung des Arzneistoffs erreicht wird.
Diese Erfindung ist pharmazeutisch verwendbar.
Charakteristische Bestandteile der vorliegenden Erfindung umfassen, mit besonderem Bezug auf die Ausführungsform der Zusammensetzung des Kügelchens, seinen Kern, enthaltend den geeigneten sauren Bestandteil, z.B. Bernsteinsäure, wobei die Säure gegebenenfalls schichtenweise auf einem weitgehend inerten Korn, z.B. einem "nonpareil" Zuckerkorn, aufgetragen ist, und mit der Schicht dragiert ist, die die Säure gleichmäßig hinhaltend freisetzt, z.B. aus Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), auf der sich seine Peripherie befindet, die das Gemisch aus dem Arzneimittel, z.B. Clentiazem, und dem oberflächenaktiven Mittel, z.B. Natriumlaurylsulfat, enthält, wobei das Gemisch gegebenenfalls eine geeignete Kohlenwasserstoff- oder substituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäure, z.B. Bernsteinsäure, enthält und mit der Schicht dragiert ist, die den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzt, z.B. aus polymeren Lacksubstanzen auf der Grundlage von Acrylaten und/oder Methacrylaten, wie die Polymere, die unter dem Warenzeichen Eudragit von Röhm Pharma GmbH verkauft werden.
Bemerkenswerterweise kann der Kern seinen sauren Bestandteil gleichmäßig hinhaltend in die Peripherie freisetzen, wobei eine lang anhaltende Mikroumgebung bereitgestellt wird, die zur Löslichmachung des Arzneimittels, im besonderen der Verbindungen, die schwache Basen sind, geeignet ist. Ferner ermöglicht die wirksame Freisetzung des Arzneistoffs, die üblicherweise sogar bei höheren pH-Werten im allgemeinen vom pH- Wert unabhängig ist, die Dosierung des Arzneistoffes nach einem Schema von einmal täglich. Ferner kann ein höchst wünschenswertes stufenweises Freisetzungsprofil aus einem Gemisch aus Kügelchen mit schneller Freisetzung der vorliegenden Erfindung erhalten werden, die unterschiedliche, vorher ausgewählte Verzögerungszeiten der Freisetzung aufweisen.
Weitere Vorteile sind mit dieser Erfindung verbunden.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

In den Zeichnungen, die einen Teil der vorliegenden Patentbeschreibung bilden, ist:
Abb. 1 eine schematische Querschnittsansicht eines inneren Kerns eines Kügelchens dieser Erfindung;
Abb. 2 eine schematische Querschnittsansicht eines vollständigen Kügelchens dieser Erfindung;
Abb. 3 ein schematisches Fließdiagramm eines Verfahrens zur Herstellung eines Kügelchens dieser Erfindung;
Abb. 4 eine graphische Darstellung von in wäßriger Lösung gelöstem Clentiazem in Prozent auf der Ordinate gegen die Zeit in Stunden auf der Abszisse bei pH-Werten von 1,2 und 7,5 für peripher mit 22,5 % Eudragit dragierte Kügelchen dieser Erfindung, wobei die Peripherie Clentiazem, Bernsteinsäure und Natriumlaurylsulfat enthält;
Abb. 5 eine graphische Darstellung von in wäßriger Lösung gelöstem Clentiazem in Prozent auf der Ordinate gegen die Zeit in Stunden auf der Abszisse bei pH-Werten von 1,2 und 7,5 für peripher mit 22,5 % Eudragit dragierte Kügelchen dieser Erfindung, wobei die Peripherie Clentiazem, und Natriumlaurylsulfat jedoch keine Bernsteinsäure enthält;
Abb. 6 eine graphische Darstellung von in wäßriger Lösung gelöstem Clentiazem in Prozent auf der Ordinate gegen die Zeit in Stunden auf der Abszisse bei einem pH-Wert von 7,5 für peripher mit 5 % Aquacoat dragierte Kügelchen dieser Erfindung, wobei die Peripherie Clentiazem, Bernsteinsäure und Natriumlaurylsulfat enthält;
Abb. 7 eine graphische Darstellung von in wäßriger Lösung gelöstem Clentiazem in Prozent auf der Ordinate gegen die Zeit in Stunden auf der Abszisse bei pH-Werten von 1,2 und 7,5 für peripher mit 23 % Eudragit dragierte Kügelchen dieser Erfindung, wobei die Peripherie Clentiazem, Bernsteinsäure und Natriumlaurylsulfat enthält;
Abb. 8 eine graphische Darstellung von in wäßriger Lösung gelöstem Clentiazem in Prozent auf der Ordinate gegen die Zeit in Stunden auf der Abszisse bei pH-Werten von 1,2 und 7,5 für Kapseln mit 60 mg, die mit einer herkömmlichen Kügelchenformulierung, die mit Eudragit dragiert ist, gefüllt sind.
Abb. 9 eine graphische Darstellung der Konzentration von Clentiazem im menschlichen Plasma auf der Ordinate gegen die Zeit in Stunden auf der Abszisse für Kapseln mit 60 mg einer herkömmlichen Kügelchenformulierung, die mit Eudragit dragiert ist, verglichen mit einer oralen Lösung von Clentiazem;
Abb. 10 eine graphische Darstellung von in wäßriger Lösung gelöstem Clentiazem in Prozent auf der Ordinate gegen die Zeit in Stunden auf der Abszisse bei pH-Werten von 1,2 und 7,5 für Kapseln mit 60 mg Clentiazem, die mit einer Mischung aus Kügelchen gefüllt sind, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt und mit einer Dragierung mit 11,5 % und 21,0 % Eudragit dragiert wurden; und
Abb. 11 eine graphische Darstellung der Konzentration von Clentiazem im menschlichen Plasma auf der Ordinate gegen die Zeit in Stunden auf der Abszisse für Kapseln mit 60 mg, die mit Kügelchen gefüllt sind, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt und mit einer Dragierung mit 1,5 % und 21,0 % Eudragit dragiert wurden.

Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen

Das Arzneimittelkügelchen mit regulierter Freisetzung dieser Erfindung umfaßt einen mehrschichtigen Kern und eine mehrschichtige Peripherie. Der Kern oder der Kernbestandteil enthält mindestens (A) einen inneren Teil mit einer Kohlenwasserstoff- oder substituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäure und (B) eine Dragierung darüber, die die Säure gleichmäßig hinhaltend freisetzt.
Wie hier verwendet, bedeutet die Bezeichnung Kohlenwasserstoff einen aus Wasserstoff- und Kohlenstoffatomen bestehenden Rest, und beinhaltet bei der Verwendung in Verbindung mit Carbonsäuren oder Carbonsäureestern oder Carbonsäuresalzen Sauerstoffatome. Die geeigneten Kohlenwasserstoff- oder substituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäuren sind im allgemeinen Feststoffe, die zusammen mit dem oberflächenaktiven Mittel die Co-Löslichkeit des Arzneistoffs erhöhen. Diese Säuren sind organische Verbindungen, im übrigen Kohlenwasserstoffe, die nur mit (einer) Carboxylgruppe(n) substituiert sind. Die substituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäuren sind Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit (einem) weiteren organischen, insbesondere vollständig gesättigten organischen Substituenten. Die geeignete Kohlenwasserstoff- oder substituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäure ist bevorzugt eine Alkyl- oder substituierte Alkylcarbonsäure. Die Alkylcarbonsäure ist eine Kohlenwasserstoffcarbonsäure, die bis auf die enthaltene(n) Carboxylgruppe(n) vollständig gesättigt ist. Die substituierte Alkylcarbonsäure ist eine substituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäure, die bis auf die enthaltene(n) Säuregruppe(n) vollständig gesättigt ist. Vorteilhafterweise liegen in der Säure mehrere funktionelle Carboxylgruppen vor.
Beispiele geeigneter Kohlenwasserstoffcarbonsäuren, wie Alkylcarbonsäuren, umfassen Bernstein-, Malein-, Adipin-, Äpfel-, Wein- und Citronensäure. Bernsteinsäure ist die bevorzugte Kohlenwasserstoffcarbonsäure.
Die Dragierung, die die Säure gleichmäßig hinhaltend freisetzt, ist eine Dragierung, die eine gleichmäßig hinhaltende Freisetzung des sauren Bestandteils aus dem inneren Kernteil des Kügelchens durch die Dragierung ermöglicht. Diese Dragierung ermöglicht die Freisetzung des sauren Bestandteils des inneren Kernteils in den inneren Teil des Bestandteils des peripheren Teils eines vollständigen Kügelchens dieser Erfindung. Bevorzugt ermöglicht diese Dragierung eine Freisetzung des sauren Bestandteils des inneren Teils des Kügelchens in den inneren Teil der Peripherie des Kügelchens mit einer weitgehend linearen Geschwindigkeit, wobei die Geschwindigkeit langsamer ist als die Freisetzung des Arzneistoffs durch die Dragierung, die den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzt. Dies stellt die Gegenwart der Säure im inneren Teil der Peripherie des Kügelchens sicher, bis die gesamte oder weitgehend gesamte Verbindung in das umgebende wäßrige Medium freigesetzt ist.
Die Dragierung, die die Säure gleichmäßig hinhaltend freisetzt, kann polymer sein und kann wasserunlösliche Polymere, die im allgemeinen wasserundurchlässig sind, in Kombination mit einem geringeren Teil wasserlöslicher und/oder wasserdurchlässiger Polymere enthalten. Die Dragierung, die die Säure gleichmäßig hinhaltend freisetzt, kann wechselweise wasserunlösliche Polymere, die etwas wasserdurchlässig sind, allein oder in Kombination mit einem geringeren Teil wasserlöslicher und/oder wasserdurchlässiger Polymere enthalten.
Die wasserunlöslichen Polymere können wasserunlösliche Cellulosederivate, wie Ethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat (mit niedrigem, mittlerem oder hohem Molekulargewicht), Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphthalat und Cellulosetriacetat, umfassen. Ethylcellulose ist das bevorzugte Cellulosederivat, im besonderen Ethylcellulose mit einem Ethoxygehalt von 44 % bis 55 %. Es ist bevorzugt, Ethylcellulose in Form einer alkoholischen Lösung zu verwenden.
Die Ethylcellulose oder andere Cellulosederivate können in Kombination mit einem wasserlöslichen Polymer, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), im besonderen HPMC mit einem Molekulargewicht von etwa 10000 bis 20000 Atommasseeinheiten, und/oder Hydroxypropylcellulose (HPC), verwendet werden. Ein geeignetes Gewichtsverhältnis von Ethylcellulose zu dem wasserlöslichen Polymer beträgt 99:1 bis 9:1. Geeignete Weichmacher, wie Acetyltriethylcitrat und/oder Acetyltributylcitrat, können ebenfalls mit der Ethylcellulose gemischt werden.
Eine besonders bevorzugte Dragierung, die die Säure gleichmäßig hinhaltend freisetzt, umfaßt eine alkoholische Lösung von Ethylcellulose und HPMC in einem Verhältnis von 10:1.
Geeignete wasserunlösliche Polymere, die kaum wasserdurchlässig sind, umfassen Acrylharze, umfassend aus Acryl- und Methacrylsäureestern hergestellte Copolymere (z.B. das Copolymer aus einem Acrylsäureniederalkylester und einem Methacrylsäureniederalkylester), die etwa 0,02 bis 0,03 Mol eines Tri(niederalkyl)ammoniumrestes pro Mol der verwendeten Acryl- und Methacrylmonomere enthalten. Ein Beispiel eines geeigneten Acrylharzes ist ein von Röhm Pharma GmbH hergestelltes und unter dem Warenzeichen Eudragit RS verkauftes Polymer. Eudragit RS ist ein wasserunlösliches und kaum wasserdurchlässiges Copolymer aus Ethylacrylat (EA), Methylmethacrylat (MM) und Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid (TAM), in dem das Molverhältnis von TAM zu den übrigen Bestandteilen (EA und MM) 1:40 ist. Es ist bevorzugt, daß Acrylharze, wie Eudragit RS in Form einer wäßrigen Suspension verwendet werden.
Wasserunlösliche/kaum wasserdurchlässige Polymere, wie Eudragit RS, können zusammen mit einem wasserunlöslichen Polymer, das uneingeschränkt wasserdurchlässig ist, wie dem von Röhm Pharma GmbH hergestellten Acrylharzcopolymer Eudragit RL, verwendet werden. Eudragit RL besteht aus denselben Bestandteilen wie Eudragit RS, außer daß das Molverhältnis von TAM zu den übrigen Bestandteilen (EA und MM) 1:20 beträgt. Ein geeignetes Gewichtsverhältnis von Eudragit RS zu dem uneingeschränkt wasserdurchlässigen Polymer, wie Eudragit RL, beträgt 99:1 bis 85:15, im besonderen etwa 95:5. Geeignete Weichmacher, wie Acetyltriethylcitrat und/oder Acetyltributylcitrat, können ebenfalls mit den wasserunlöslichen Polymeren, wie Eudragit RS, gemischt werden.
Die Peripherie oder der periphere Bestandteil enthält mindestens (A) einen inneren Teil mit einem Gemisch aus mindestens (i) einem Arzneistoff und (ii) einem oberflächenaktiven Mittel und (B) einer Dragierung darüber, die den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzt.
Der Arzneistoff kann Vitamine, Aminosäuren, Peptide, Chemotherapeutika, Antibiotika, Mittel, die die Atmungsorgane beeinflussen, Expektorantia gegen Husten, Antitumormittel, autonome Arzneistoffe, neuropsychotrope Mittel, Muskelrelaxantien, Arzneistoffe, die die Verdauungsorgane beeinflussen, Antihistaminika, Gegengifte, hypnotische Sedativa, Antiepileptika, antipyretische analgetische Antiphlogistika, Kardiotonika, Mittel gegen Arrhythmien, blutdrucksenkende Diuretika, Vasodilatatoren, hypolipämische Mittel, nährende Analeptika, gerinnungshemmende Mittel, Lebermittel, blutzuckersenkende Mittel, blutdrucksenkende Mittel und weitere Arzneistoffe umfassen, die gemäß dem Verfahren dieser Erfindung formuliert und gleichmäßig hinhaltend freigesetzt werden können. Der Arzneistoff kann ein einzelner Arzneistoff oder Gemische davon sein.
Beispielsweise kann der Arzneistoff eine pharmazeutisch verträgliche Benzothiazepinverbindung, umfassend (ein) pharmazeutisch verträgliche(s) Salz(e) davon, umfassen, ausgewählt aus einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel:
in der
Q ein Wasserstoffatom (H) oder ein Halogenatom, umfassend ein Fluor- (F) oder Chloratom (Cl), insbesondere ein Wasserstoffatom oder ein 8-Chloratom und im besonderen ein 8- Chloratom ist;
R ein Wasserstoffatom, ein Niederalkoxy-, Niederhalogenalkylrest, eine Cyanogruppe (CN), ein Niederalkylrest, umfassend eine Methylgruppe (CH&sub3;), oder ein Halogenatom, umfassend ein Fluor- und Chloratom, im besonderen ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- (OMe), Trifluormethyl- (CF&sub3;) oder Cyanogruppe ist;
Y
ein Rest der Formel OR' ist, wobei R' ein Wasserstoffatom oder ein Alkylacylrest, umfassend z.B. einen Niederalkylacylrest und eine Adamantylcarboxygruppe etc., insbesondere ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylacylrest ist, umfassend eine Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Pivalyl-, Valeryl-, Isovalerylgruppe etc., im besonderen eine Acetylgruppe, mit der Maßgabe, daß dann die Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 2 und 3 des Benzothiazepinkerns vollständig gesättigt ist, und außerdem eine 2,3-Dihydrofunktionalität daran vorliegt, oder
ein Chloratom ist, mit der Maßgabe, daß dann zwischen der 2- und 3-Stellung des Benzothiazepinkerns eine ungesättigte Ethylenbindung vorliegt, und
R" ein 2-[Di(niederalkyl)amino]ethylrest (R"1), 3-[Di(niederalkyl)amino]propylrest (R"2), eine 2-(Pyrrolidino)ethylgruppe (R"3), eine 3-(Pyrrolidino)propylgruppe (R"4), 2-(Piperidino)ethylgruppe (R"5), 3-(Piperidino)propylgruppe (R"6), 2-(Morpholino)ethylgruppe (R"7), 3-(Morpholino)propylgruppe (R"8) oder ein (N- Pyridinium)alkylrest, wobei ein geeignetes Gegenion (+R"9-X) vorliegt, insbesondere R"1, wobei im besonderen z.B. R"1 eine 2-(Dimethylamino)ethylgruppe (R"1a) oder eine 2-(Diisopropylamino)ethylgruppe (R"1b) ist, oder R"3 oder R"5 oder +R"9-X ist, wobei insbesondere +R"9-X eine 2-(N-pyridinium)ethylgruppe ist, wobei ein Bromid- und/oder ein Chloridgegenion (+R"1a-X) vorliegt.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen im allgemeinen das Hydrochlorid-, Fumarat-, Maleat-, Sulfat- und Citratsalz.
Von besonderem Interesse sind Diltiazem und Clentiazem. Clentiazem ist auch als 8-Chlordiltiazem bekannt und ist chemisch als (+ )-cis-(2S,3S)-3-(Acetoxy)-8-chlor-5-[2-dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)- onmaleat beschrieben.
Das Arzneikügelchen mit regulierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung ist besonders gut an die Verwendung mit den Arzneistoffen angepaßt, die eine Löslichkeit aufweisen, die deutlich vom pH-Wert abhängt, im besonderen die Verbindungen, die schwache Basen sind und/oder bei den höheren pH-Werten, die man im menschlichen Verdauungstrakt antrifft, kaum löslich oder unlöslich sind. Beispielsweise sind Arzneistoffe, wie Noscapin, Papaverin, Codein, Theophyllin, Clentiazem und Hydrochlorthiazid schwache Basen und/oder sind in Wasser ziemlich bis praktisch unlöslich und sind zur Formulierung und Bereitstellung durch die vorliegende Erfindung besonders gut geeignet.
Das oberflächenaktive Mittel ist eine beliebige Verbindung oder ein beliebiges Mittel, das im Gemisch mit dem Arzneistoff in dem Kügelchen dieser Erfindung die Freisetzung des Arzneistoffs aus dem Kügelchen fördert. Eine große Anzahl von oberflächenaktiven Mitteln kann als solches verwendet werden. Diese oberflächenaktiven Mittel umfassen zum Beispiel nichtionische oberflächenaktive Mittel, wie einen Sorbitanfettsäure-(C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub8;)-ester, einen Glycerinfettsäure-(C&sub8;-C&sub1;&sub8;)-ester, einen Propylenglykolfettsäure-(C&sub8;-C&sub1;&sub8;)-ester, einen Saccharosefettsäure- (C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub8;)-ester, einen Polyoxyethylensorbitfettsäure-(C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub8;)-ester, einen Polyoxyethylenfettsäure-(C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub8;)-ester, ein Trialkyl-(C&sub1;&sub2;- C&sub1;&sub8;)-phosphat, einen Polyoxyethylenalkyl-(C&sub8;-C&sub9;)-phenylether und ein Polyoxyethylenpolyoxypropylenblockcopolymeres; anionische oberflächenaktive Mittel, wie ein Dialkyl-(C&sub5;-C&sub8;)-alkalimetallsulfosuccinat und ein Fettsäure-(C&sub8;-C&sub2;&sub4;)-metallsalz (d.h. eine metallische Seife); und Phospholipide. Insbesondere umfassen die oberflächenaktiven Mittel, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, einen Sorbitanfettsäure-(C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub8;)-ester, wie Sorbitanmonolaurat, Sorbitansesquilaurat, Sorbitantrilaurat, Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat oder Sorbitanmonostearat; einen Glycerinfettsäure-(C&sub8;-C&sub1;&sub8;)-ester, wie Glycerinmonocaprylat, Glycerinmonolaurat, Glycerindilaurat, Glycerinmonooleat; einen Propylenglykolfettsäure-(C&sub8;-C&sub1;&sub8;)-ester, wie Propylenglykolmonocaprylat, Propylenglykolmonolaurat oder Propylenglykolmonooleat; einen Saccharosefettsäure-(C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub8;)-ester mit einem HLB-Wert von 1 bis 6, wie einen Mono-, Di- oder Triester aus Saccharose und Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäure oder ein Gemisch davon; einen Polyoxyethylensorbitfettsäure-(C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub8;)-ester mit einem nicht höheren HLB-Wert als 6, wie Polyoxyethylensorbithexastearat; einen Polyoxyethylenfettsäure-(C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub8;)-ester mit einem nicht höheren HLB-Wert als 6, wie Polyoxyethylenmonooleat; ein Trialkyl-(C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub8;)-phosphat, wie Trioleylphosphat, Trilaurylphosphat; einen Polyoxyethylenalkyl-(C&sub8;-C&sub9;)-phenylether mit einem nicht höheren HLB-Wert als 6, wie Polyoxyethylennonylphenylether oder Polyoxyethylenoctylphenylether, ein Dialkyl-(C&sub5;-C&sub8;)-alkalimetallsulfosuccinat, wie Di-n-hexylnatriumsulfosuccinat, Diamylnatriumsulfosuccinat, Bis-(1-methylamyl)natriumsulfosuccinat oder Bis-(2-ethylhexyl)natriumsulfosuccinat, eine metallische Seife, wie Aluminiummonostearat, Aluminiumdistearat, Aluminiumtristearat, Eisentristearat oder Calciumstearoyl-2-lactylat; und Phospholipide, wie Sojabohnenphospholipid, Eidotterphospholipid, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylcholin, Phosphatidylserin und Inositphosphatid. Das oberflächenaktive Mittel umfaßt bevorzugt Natriumlaurylsulfat.
Die Dragierung, die den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzt, ist eine Dragierung, die eine gleichmäßig hinhaltende und regulierte Freisetzung des Arzneistoffs aus dem Kügelchen ermöglicht.
Die Dragierung, die den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzt, kann polymer sein und kann wasserunlösliche Polymere, die kaum wasserdurchlässig sind, und wasserunlösliche Polymere, die im allgemeinen wasserundurchlässig sind, in Kombination mit einem geringeren Anteil an wasserlöslichen und/oder wasserdurchlässigen Polymeren enthalten.
Geeignete wasserunlösliche Polymere, die kaum wasserdurchlässig sind, umfassen Acrylharze, umfassend aus Acryl- und Methacrylsäureestern hergestellte Copolymere (z.B. das Copolymer aus einem Acrylsäureniederalkylester und einem Methacrylsäureniederalkylester), die etwa 0,02 bis 0,03 Mol eines Tri(niederalkyl)ammoniumrestes pro Mol der verwendeten Acryl- und Methacrylmonomere enthalten. Ein Beispiel eines geeigneten Acrylharzes ist ein von Röhm Pharma GmbH hergestelltes und unter dem Warenzeichen Eudragit RS verkauftes Polymer. Eudragit RS ist ein wasserunlösliches und kaum wasserdurchlässiges Copolymer aus Ethylacrylat (EA), Methylmethacrylat (MM) und Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid (TAM), in dem das Molverhältnis von TAM zu den übrigen Bestandteilen (EA und MM) 1:40 ist. Es ist bevorzugt, daß Acrylharze, wie Eudragit RS, in Form einer wäßrigen Suspension verwendet werden.
Eudragit RS kann zusammen mit einem wasserunlöslichen Polymer, das uneingeschränkt wasserdurchlässig ist, wie dem von Röhm Pharma GmbH hergestellten Acrylharzcopolymer Eudragit RL, verwendet werden. Eudragit RL besteht aus denselben Bestandteilen wie Eudragit RS, außer daß das Molverhältnis von TAM zu den übrigen Bestandteilen (EA und MM) 1:20 beträgt. Ein geeignetes Gewichtsverhältnis von Eudragit RS zu dem uneingeschränkt wasserdurchlässigen Polymer, wie Eudragit RL, beträgt 99:1 bis 85:15, im besonderen etwa 95:5. Geeignete Weichmacher, wie Acetyltriethylcitrat und/oder Acetyltributylcitrat, können ebenfalls mit der Eudragit -Dragierung gemischt werden.
Eine besonders geeignete Dragierung, die den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzt, umfaßt eine wäßrige Dispersion von Eudragit RS in Kombination mit einem geringeren Teil an Eudragit RL, bevorzugt in einem Verhältnis von 95:5.
Die wasserunlöslichen Polymere können wasserunlösliche Cellulosederivate, wie Ethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat (mit niedrigem, mittlerem oder hohem Molekulargewicht), Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphthalat und Cellulosetriacetat, umfassen. Ethylcellulose ist das bevorzugte Cellulosederivat, im besonderen Ethylcellulose mit einem Ethoxygehalt von 44 % bis 55 %. Es ist bevorzugt, Ethylcellulose in Form einer wäßrigen Suspension, bevorzugt in Form einer wäßrigen polymeren Dispersion zu verwenden, wie sie unter dem Warenzeichen Aquacoat von FMC Corporation erhältlich ist.
Ethylcellulose oder andere Cellulosederivate können in Kombination mit einem wasserlöslichen Polymer, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), im besonderen HPMC mit einem Molekulargewicht von etwa 10000 bis 20000 Atommasseeinheiten, und/oder Hydroxypropylcellulose (HPC) verwendet werden. Ein geeignetes Gewichtsverhältnis von Ethylcellulose zu dem wasserlöslichen Polymer beträgt 99:1 bis 90:10. Geeignete Weichmacher, wie Acetyltriethylcitrat und/oder Acetyltributylcitrat können ebenfalls mit Ethylcellulose gemischt werden.
Die Verwendung der Dragierung Eudragit RS, die den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzt, allein oder in Kombination mit dem Polymer Eudragit RL ist bevorzugt, um eine schnelle Freisetzung des Arzneistoffs nach einer vorher ausgewählten Zeitverzögerung oder Verzögerungszeit zu erhalten. Wird das mit Eudragit RS dragierte Kügelchen in wäßriges Medium gegeben, setzt es den darin enthaltenen Arzneistoff erst frei, wenn eine weitgehend vollständige Hydrierung der Eudragit -Dragierung erreicht ist. Ist die Dragierung einmal vollständig hydriert, wird der Arzneistoff durch die Dragierung schnell in das umgebende wäßrige Medium freigesetzt. Die Verzögerungszeit bei der Freisetzung des Arzneistoffs kann durch die Änderung der Dicke der Dragierung, die den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzt, und/oder durch die Änderung der Menge des Eudragit RL-Polymers in der Dragierung ausgewählt werden.
Weitere Bestandteile können entweder im mehrschichtigen Kern oder in der Peripherie sowie in beiden vorliegen.
Zum Beispiel kann zusätzlich zu dem (den) erforderlichen Bestandteil(en) des inneren Teils des Kernteils des Kügelchens ein Korn, z.B. ein "nonpareil" Zucker- und/oder Stärkekorn vorliegen, auf das die Säure schichtweise aufgetragen ist. Dieses Korn liegt vorteilhafterweise vor.
Als weiteres Beispiel kann zusätzlich zu den erforderlichen Bestandteilen des Gemisches des inneren Teils des peripheren Teils des Kügelchens, unabhängig ausgewählt vom jeweiligen Vorkommen, (eine) geeignete Kohlenwasserstoff- oder substituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäure(n), umfassend (eine) Alkyl- oder substituierte Alkylcarbonsäure(n), vorliegen. Diese weitere Säure, z.B. die gleiche Säure, die im inneren Kern verwendet wird, liegt vorteilhafterweise vor.
Zusätzlich können wie im sauren Teil des inneren Kerns des Kügelchens verschiedene Füllstoffe, wie Talk und/oder Siliciumdioxid, und/oder ein Bindemittel, das Ethylcellulose, Stearinsäure, weißes Wachs und Rizinusöl umfaßt, vorliegen. Ein Füllstoff, wie Talk und/oder Siliciumdioxid, z.B. kolloidales Siliciumdioxid, und/oder ein Bindemittel, das HPMC und Talk umfaßt, können wie im inneren Teil der Peripherie des Kügelchens vorliegen. Verschiedene Excipientien, wie Talk und/oder Magnesiumstearat, können wie in der Dragierung, die den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzt, und/oder in der Dragierung, die die Säure gleichmäßig hinhaltend freisetzt, ebenfalls vorliegen.
Bezogen auf die Zeichnungen, und im besonderen auf Abb. 1, umfaßt ein innerer Kern 100 ein Korn 101, eine geeignete Kohlenwasserstoff- oder substituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäure 102 und eine eine Säure gleichmäßig hinhaltend freisetzende Dragierung 103.
Bezogen auf Abb. 2 umfaßt ein vollständiges oder fertiges Kügelchen 1000 den inneren Kern 100 und eine Peripherie 200, die ein Gemisch des inneren peripheren Teils 201 und eine den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzende Dragierung 202 umfaßt.
Im allgemeinen enthält das Kügelchen dieser Erfindung seine Bestandteile in Mengen, die die im allgemeinen vom pH- Wert unabhängige, gleichmäßig hinhaltende und regulierte Freisetzung des Arzneistoffs in ein geeignetes wäßriges Medium bewirken. Die nachstehende Tabelle beschreibt jedoch die Mengen der Bestandteile in bevorzugten Kügelchenformulierungen im einzelnen. Alle Teile oder Prozente sind als Prozentsatz der gesamten Kügelchenformulierung auf das Gewicht bezogen. TABELLE I Bestandteil Weiterer Bereich Engerer Bereich Kern Korn Innerer Teil Säure des inneren Kerns Füllstoff, z.B. Talk Siliciumdioxid Bindemittel (w. Wachs, Rizinusöl, Stearinsäure) SAR-Dragierung Peripherie Arzneimittel Oberflächenakt. Mittel Säure Bindemittel (HPMC, Talk) SDR-Dragierung
Beispiele von Kügelchen dieser Erfindung können eine beliebige Gewichts- und Größenverteilung der einzelnen Kügelchen aufweisen, die die erwünschte Wirkung der Freisetzung des Arzneistoffes gemäß dieser Erfindung ermöglichen.
Das geeignete wäßrige Medium kann Wasser, eine aus Wasser und Chlorwasserstoffsäure zusammengesetzte Lösung, eine aus Wasser und Chlorwasserstoffsäure zusammengesetzte Lösung, die ferner z.B. Kaliumchlorid enthält, bei einem pH-Wert von 1,2, eine aus Wasser und Natriumhydroxid zusammengesetzte Lösung, die ferner z.B. mit Kaliumdihydrogenphosphat auf einen pH-Wert von 7,5 gepuffert ist, oder Verdauungssäfte, z.B. des Magens und/oder des Darms, sein. Bei der Erprobung sind Lösungen aus Wasser, HCl, KCl, pH 1,2 und Wasser, NaOH, KH&sub2;PO&sub4;, pH 7,5 bevorzugt.
Die bevorzugten Eigenschaften hinsichtlich der Freisetzung des Arzneistoffes, ausgedrückt als Prozent des gemäß dieser Erfindung freigesetzten Arzneistoffs umfassen im allgemeinen, daß somit mehr als etwa 80 Prozent des Arzneistoffs freigesetzt werden. Die Freisetzung von mindestens etwa 90 Prozent des Arzneistoffs ist besonders bevorzugt.
Die Kügelchen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wie dem Aufbau des Kügelchens in einem CF- Granulator, zum Beispiel einem Freund CF-Granulator, oder in einer herkömmlichen Pfanne, was das gleichzeitige Auftragen einer Pulvermischung und des Bindemittels erfordert, um die Haftung auf einem Korn oder dem sauren Anteil des inneren Kerns zu erleichtern. Die Kügelchen im Anfangsstadium sollten fortwährend bewegt werden, um eine Haftung untereinander zu verhindern. Dieses Verfahren ist dem Verfahren der Zuckerbeschichtung in einer Pfanne ähnlich. Siehe z.B. Osal (Hrsg.), "Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. Ausgabe", Mack Publishing Company, Easton PA (1980); Lachman et al., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. Ausgabe," Lea & Febiger, Philadelphia, PA (1986).
Das Auftragen der Dragierungen, die die Säure und den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzen, kann durch bekannte Verfahren, wie die Filmdragierung in herkömmlichen Pfannen oder die Filmdragierung in einer Fließbettsuspensionsdragierungsvorrichtung, durchgeführt werden. Das herkömmliche Dragierungsverfahren in einer Pfanne erfordert das Auftragen der Dragierung als Film unter Verwendung der Dragierungssubstanz, z.B. eines Polymers, in einer Lösung oder Suspension, die auf die Kügelchen im Anfangsstadium aufgetragen wird, während sie fortwährend bewegt werden. Die Dragierung wird im allgemeinen unter Erhitzen getrocknet. Das Fließbettdragierungsverfahren erfordert das Auftragen der Dragierungssubstanz, z.B. wieder eines Polymers, in einer Lösung oder Suspension unter Verwendung einer Sprühdüse, um die Dragierungslösung oder -suspension zum Auftragen auf die Kügelchen im Anfangsstadium, die in der Fließbettvorrichtung bewegt werden, zu zerstäuben. Im allgemeinen wandern die Kügelchen im Anfangsstadium entlang einer Säule, in der die Dragierung aufgetragen wird, und trocknen in einer Expansionskammer. Dieses Verfahren ist zyklischer Natur und wird wiederholt, bis die erwünschte Dragierungsmenge aufgetragen ist. Siehe z.B. Osal (Hrsg.) supra; Lackman et al., supra. Die Herstellung der Kügelchen wird jedoch bevorzugt nach einem in Abb. 3 ausdrücklich gezeigten Schema durchgeführt.
Somit kann die Herstellung der Kügelchen durch den Aufbau des inneren Kernteils, der die Alkyl- oder substituierte(n) Alkylcarbonsäure(n) enthält, dessen Dragieren mit der die Säure gleichmäßig hinhaltend freisetzenden Dragierung, wobei der mehrschichtige Kern bereitgestellt wird, anschließend den Aufbau der inneren Peripherie aus einem Gemisch aus mindestens dem (den) Arzneistoff(en) und dem (den) oberflächenaktiven Mittel(n) auf dem mehrschichtigen Kern und deren Dragieren mit der den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzenden Dragierung durchgeführt werden. Ein beliebiger möglicher Bestandteil oder Bestandteile werden, falls erwünscht, zu geeigneten Zeitpunkten der Herstellung zugegeben, wie es in dem Fachgebiet bekannt ist.
Die nachstehenden kritischeren Eigenschaften in bevorzugten Zubereitungen bevorzugter Kügelchen dieser Erfindung sollen angegeben werden:
1. Beim Aufbau eines Kügelchens mit Bernsteinsäurekern unter Verwendung des Bindemittels, das weißes Wachs, Rizinusöl und Stearinsäure enthält, sollten die Bettemperaturen für die Kügelchen im Anfangsstadium etwa 10ºC bis 16ºC betragen und nicht höher als etwa 20ºC sein.
2. Alle zum Aufbau der Kügelchen verwendeten Pulver sollten zu einer äußerst kleinen Partikelgröße gemahlen werden, wie zu einem Mittelwert von höchstens etwa 75 um.
3. Während des Auftragens des Pulvers, das den Arzneistoff enthält, sollten die Bettemperaturen etwa 15ºC bis 25ºC betragen.
4. Während des Auftragens der die Säure gleichmäßig hinhaltend freisetzenden Dragierung in einer Fließbettdragierungsvorrichtung sollte die Temperatur der Abluft etwa 25ºC bis 35ºC betragen.
5. Während des Auftragens der den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzenden Dragierung in einer Fließbettdragierungsvorrichtung sollte die Temperatur der Abluft etwa 25ºC bis 35ºC betragen.
Die Kügelchen dieser Erfindungen können in solchen Formen, wie zum Beispiel in Kapseln, in Tabletten, in Dragees und in Sirupen, verwendet werden, die mit den Kügelchen dieser Erfindung durch bekannte Verfahren hergestellt werden können. Die Kügelchen werden bevorzugt in Gelatinekapseln verwendet.
Die Verabreichung des (der) Kügelchen(s) mit regulierter Freisetzung kann die orale Aufnahme einer Probe davon sein. Die Verabreichung in dem vorliegenden Verfahren bewirkt eine im allgemeinen vom pH-Wert unabhängige, gleichmäßig hinhaltende und regulierte Freisetzung des (der) in dem (den) Kügelchen enthaltenen Arzneistoff(s)(e).
Die Verabreichung ist wirksam. Folglich ist die wirksame Freisetzung der (des) Arzneistoff(s)(e) nicht nur im allgemeinen, sondern auch üblicherweise sogar bei höheren pH-Werten vom pH-Wert unabhängig. Das Freisetzungsprofil des Arzneimittels aus den Kügelchen kann weitgehend linear sein. Gegebenenfalls und vorteilhafterweise findet die Freisetzung in einem stufenweisen Profil statt, das durch die Herstellung einer geeigneten Mischung oder eines geeigneten Gemisches aus Kügelchen mit schnellen Freisetzungsprofilen, die unterschiedlichen Verzögerungszeiten folgen, bereitgestellt wird. Kügelchen mit verschiedenen Verzögerungszeiten der Freisetzung können durch eine Änderung der Dicke und/oder der Zusammensetzung der den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzenden Dragierung leicht hergestellt werden.
Die wirksame Verabreichung hiervon ermöglicht eine Dosierung der geeigneten Arzneimittel nach einem Schema für einmal täglich. Dieses für viele derartige Verbindungen zu erreichen, war bisher im allgemeinen schwierig, wenn nicht unmöglich.
Der Patient kann ein Säuger sein. Der Säuger kann ein Mensch sein.
Die Dosierungen können die pharmazeutisch verwendbaren Dosierungen sein und hängen von dem verwendeten Arzneistoff ab. Für eine Benzothiazepinverbindung, wie Clentiazem, kann zum Beispiel eine geeignete Dosis für einen Menschen aus etwa 10 bis 160 mg täglich ausgewählt werden, umfassend etwa 20 bis 120 mg täglich und etwa 30 bis 80 mg täglich.
Vorteilhafterweise wird eine Dosierungsform für einmal täglich (QD) angewendet.
Das Nachstehende veranschaulicht die Erfindung weiter. Die Teile und Prozente sind auf das Gewicht bezogen, wenn nicht anders angegeben.

Beispiel 1

Eine Probe aus 89,5 Teilen Bernsteinsäure, 10,0 Teilen Talk und 0,5 Teilen Siliciumdioxid wurde gemischt, und anschließend unter Verwendung einer herkömmlichen Mühle zu einem fein verteilten Pulver gemahlen.
Ein Bindemittel wurde durch Schmelzen von 1,73 Teilen weißem Wachs hergestellt, indem es zusammen mit 3,45 Teilen Ethylcellulose, 1,14 Teilen Rizinusöl und 0,57 Teilen Stearinsäure zu 93,11 Teilen Isopropylalkohol gegeben und mit einem herkömmlichen Mischer gemischt wurde.
Eine Probe aus 0,8 kg Zucker-Stärke-Körnern mit einer Siebgröße von 35-45 mesh wurde in eine Standardvorrichtung zum Aufbau von Kügelchen gegeben, und man begann zu rotieren. Die Körner wurden mit dem Bindemittel besprüht, bis sie eine ausreichende Haftung aufwiesen, um das Auftragen der vorstehenden Pulverprobe zu ermöglichen. Eine Menge von 3,2 kg der Pulverprobe wurde gleichzeitig mit 1,8 kg Bindemittel aufgetragen. Die Temperatur des Betts der Kügelchen wurde während dem Auftragen des Pulvers und des Bindemittels in dem Bereich von 12ºC bis 15ºC gehalten. Diese inneren Kernteile der Kügelchen im Anfangsstadium wurden 12 Stunden in einer herkömmlichen Ofenanlage bei 40ºC getrocknet, um das Lösungsmittel zu entfernen.
Ein Dragierungsmittel für die Dragierung, die die Säure gleichmäßig hinhaltend freisetzt, wurde aus 2,5 Teilen Ethylcellulose, 0,25 Teilen Acetyltributylcitrat, 0,25 Teilen HPMC E-15 (Quelle: Dow Chemical Co.), 1,0 Teilen Talk, 2,0 Teilen Magnesiumstearat und 94,0 Teilen vergälltem Alkohol hergestellt.
Eine Menge von 1,5 kg der vorstehenden getrockneten inneren Kernteile wurde in eine herkömmliche Fließbettdragierungsvorrichtung gefüllt und mit 2,175 kg des Dragierungsmittels, das die Säure gleichmäßig hinhaltend freisetzt, dragiert. Die mehrschichtigen Kerne im Anfangsstadium wurden dragiert, während die Ablufttemperatur im Bereich von 25ºC bis 35ºC gehalten wurde. Die Kerne im Anfangsstadium wurden anschließend 12 Stunden in einem herkömmlichen Ofen bei 40ºC getrocknet, um das Lösungsmittel zu entfernen.
Ein den Arzneistoff-enthaltendes Pulver für den inneren Teil der Peripherie der Kügelchen wurde durch Mischen von 65,23 Teilen Clentiazem, 27,27 Teilen Bernsteinsäure, 5,0 Teilen Talk, 0,5 Teilen Siliciumdioxid und 2,0 Teilen Natriumlaurylsulfat in einem herkömmlichen Mischer hergestellt. Die Mischung wurde unter Verwendung einer herkömmlichen Mühle zu einer kleinen Partikelgröße gemahlen.
Ein weiteres Bindemittel wurde hergestellt. Es enthielt 2,5 Teile HPMC bei 15 mPa s (cps), 1,0 Teile Talk, 10,0 Teile Wasser und 86,5 Teile vergällten Alkohol.
Eine Menge von 1,26 kg der vorstehenden mehrschichtigen Kerne wurde in eine herkömmliche Vorrichtung zum Aufbau von Kügelchen gegeben. Eine Menge des anderen, letzteren Bindemittels wurde auf die Kerne gesprüht, um eine Haftung des den Arzneistoff enthaltenden Pulvers zu ermöglichen. Anschließend wurden 640,9 g des den Arzneistoff enthaltenden Pulvers zusammen mit 524 g des anderen, letzteren Bindemittels aufgetragen. Die Bettemperatur der Kügelchen in der Vorrichtung wurde während des Auftragens des Bindemittels und Pulvers im Bereich von 15ºC bis 25ºC gehalten. Die Kügelchen im Anfangsstadium wurden 12 Stunden bei 40ºC getrocknet, um das restliche Lösungsmittel zu entfernen.
Ein weiteres Dragierungsmittel für die Dragierung, die den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzt, wurde aus 37,37 Teilen Eudragit RS 30 D, 1,97 Teilen Eudragit RL 30 D, 2,32 Teilen Acetyltributylcitrat, 5,70 Teilen Talk und 52,64 Teilen Wasser hergestellt.
Eine Menge von 900 g der den Arzneistoff enthaltenden mehrschichtigen Kügelchen im Anfangsstadium wurde in eine herkömmliche Fließbettdragierungsvorrichtung gefüllt. Die Kügelchen wurden mit einer ausreichenden Menge des anderen, letzteren Dragierungsmittels dragiert, wobei sich eine Kügelchenprobe ergab, die, bezogen auf die fertigen Kügelchen, 22,5 % Dragierungsfeststoffe, die den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzen, enthielt. Während dem letzteren Auftragen der Dragierung wurde die Ablufttemperatur der Dragierungsvorrichtung im Bereich von 25ºC bis 35ºC gehalten. Die Kügelchen wurden 5 Minuten in der Dragierungsvorrichtung getrocknet, dann, bezogen auf die fertigen Kügelchen, mit 2,0 % Talk bestäubt und anschließend 5 Tage in einem herkömmlichen Ofen bei 55ºC getrocknet, wobei fertige Kügelchen bereitgestellt wurden, die zum Mischen mit an deren Kügelchen für eine Verabreichung einmal täglich geeignet sind.
Die fertigen Kügelchen wurden auf ihre Löslichkeit wie folgt geprüft:
Vorrichtung: Paddelaggregat Typ 2, USP XXII, mit 100 Umdrehungen pro Minute (UpM) und 37ºC.
Wäßrige Testlösungen: Kaliumdihydrogenphosphat mit einem gepufferten pH-Wert von 7,5 oder HCl-KCl mit einem pH-Wert von 1,2, wie in USP XXII, Seite 1784-1785.
Verfahren: Eine Kügelchenmenge, die 60 mg Clentiazem entsprach, wurde in jedes Gefäß gegeben. Während der Prüfung wurden Proben mit 4,9 ml in einstündigen Zeitabständen bis zu 6 Stunden und anschließend in dreistündigen Zeitabständen bis zu 18 Stunden entnommen. Die Proben wurden unter Verwendung eines Spektrometers sofort nach der Entnahme gemessen. Der 100 % entsprechende Extinktionswert wurde durch Lösen von 60 mg eines Clentiazemreferenzstandards in 900 ml Wasser und anschließendes Ablesen der Extinktion bestimmt. Die prozentuale Auflösung wurde berechnet, indem man die abgelesene Extinktion der Probe durch die abgelesene Extinktion des 100 %igen Standards dividierte. Tabelle II führt die beobachteten Ergebnisse auf, die in Abb. 4 auch graphisch dargestellt sind. TABELLE II Zeit Auflösung bei pH Stunde Stunden

Beispiel 2

Bernsteinsäure-enthaltende, mit Ethylcellulose und HPMC dragierte, mehrschichtige innere Kerne mit regulierter Freisetzung wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, in den dort angegebenen Teilen hergestellt.
Ein den Arzneistoff enthaltendes Pulver für den inneren Teil der Peripherie der Kügelchen wurde durch Mischen von 92,5 Teilen Clentiazem, 5,0 Teilen Talk, 0,5 Teilen Siliciumdioxid und 2,0 Teilen Natriumlaurylsulfat in einem herkömmlichen Mischer hergestellt. Die Mischung wurde unter Verwendung einer herkömmlichen Mühle zu einer kleinen Partikelgröße gemahlen.
Ein weiteres Bindemittel mit HPMC wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, in den dort angegebenen Teilen hergestellt.
Eine Menge von 1,448 kg der mehrschichtigen Kerne wurde in eine herkömmliche Vorrichtung zum Aufbau von Kügelchen gegeben. Eine Menge des anderen, letzteren Bindemittels wurde auf die Kerne gesprüht, um eine Haftung des den Arzneistoff enthaltenden Pulvers zu ermöglichen. Anschließend wurden 452 g des den Arzneistoff enthaltenden Pulvers zusammen mit 474 g des anderen, letzteren Bindemittels aufgetragen. Die Bettemperatur der Kügelchen in der Vorrichtung wurde während des Auftragens des Bindemittels und Pulvers im Bereich von 15ºC bis 25ºC gehalten. Die Kügelchen im Anfangsstadium wurden 12 Stunden bei 40ºC getrocknet, um das restliche Lösungsmittel zu entfernen.
Ein weiteres Dragierungsmittel für die Dragierung, die den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzt, wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, in den dort angegebenen Teilen hergestellt.
Die mehrschichtigen Kügelchen im Anfangsstadium wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit der den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzenden Dragierung dragiert, wobei eine den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzende 22,5 %ige Dragierung erhalten wurde. Sie wurden, bezogen auf die fertigen Kügelchen, mit 2,0 % Talk bestäubt und dann 5 Tage in einem herkömmlichen Ofen bei 55ºC getrocknet, wobei fertige Kügelchen bereitgestellt wurden, die zum Mischen mit anderen Kügelchen für eine Verabreichung einmal täglich geeignet sind.
Die fertigen Kügelchen wurden wie in Beispiel 1 auf ihre Löslichkeit geprüft.
Tabelle III führt die beobachteten Ergebnisse auf, die auch in Abb. 5 graphisch dargestellt sind. TABELLE III Zeit Auflösung bei pH Stunde Stunden

Beispiel 3

Mehrschichtige Kügelchen im Anfangsstadium, die einen mehrschichtigen Kern und eine den Arzneistoff enthaltende innere Peripherie enthielten, wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, in den dort angegebenen Teilen hergestellt.
Ein weiteres Dragierungsmittel für die den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzende Dragierung wurde hergestellt. Sie enthielt 80,64 Teile Aquacoat E 30 D (eine wäßrige Dispersion von Ethylcellulose), 5,8 Teile Triethylcitrat und 13,55 Teile Wasser.
Eine Menge von 900 g der mehrschichtigen, den Arzneistoff enthaltenden Kügelchen im Anfangsstadium wurde in eine herkömmliche Fließbettdragierungsvorrichtung gefüllt. Die Kügelchen wurden mit 157,9 g des anderen, letzteren Dragierungsmittels dragiert, wobei eine Kügelchenprobe erhalten wurde, die, bezogen auf die fertigen Kügelchen, 5 % der den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzenden Dragierungsfeststoffe enthielt. Während dem Auftragen der letzteren Dragierung wurde die Ablufttemperatur der Dragierungsvorrichtung im Bereich von 25ºC bis 35ºC gehalten. Die Kügelchen wurden in der Dragierungsvorrichtung 5 Minuten getrocknet und anschließend 3 Stunden in einem herkömmlichen Ofen bei 55ºC getrocknet, wobei fertige Kügelchen bereitgestellt wurden, die für eine Verabreichung einmal täglich geeignet sind.
Die fertigen Kügelchen wurden wie in Beispiel 1 auf ihre Löslichkeit geprüft. Es wurde jedoch nur die Prüflösung mit einem pH-Wert von 7,5 verwendet.
Tabelle IV führt die beobachteten Ergebnisse auf, die auch in Abb. 6 graphisch dargestellt sind. TABELLE IV Zeit Auflösung bei pH Stunde Stunden

Beispiel 4

Eine Probe aus 94,5 Teilen Bernsteinsäure, 5,0 Teilen Talk und 0,5 Teilen Siliciumdioxid wurde gemischt und anschließend zu einem fein verteilten Pulver gemahlen, jeweils unter Verwendung eines herkömmlichen Mischers und einer herkömmlichen Mühle.
Ein Bindemittel wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit weißem Wachs, Ethylcellulose, Rizinusöl, Stearinsäure und Isopropylalkohol in den dort angegebenen Teilen hergestellt.
Eine Probe aus 1,88 kg Zucker-Stärke-Körnern mit einer Siebgröße von 35-45 mesh wurde in eine Standardvorrichtung zum Aufbau von Kügelchen gegeben, und man begann zu rotieren. Die Körner wurden mit dem Bindemittel besprüht, bis sie eine ausreichende Haftung aufwiesen, um das Auftragen der vorstehenden Pulverprobe zu ermöglichen. Eine Menge von 2,122 kg der Pulverprobe wurde gleichzeitig mit 1,064 kg Bindemittel aufgetragen. Die Bettemperatur der Kügelchen in der Vorrichtung wurde während des Auftragens des Bindemittels und Pulvers im Bereich von 15ºC bis 25ºC gehalten. Die inneren Kernteile der Kügelchen im Anfangsstadium wurden 12 Stunden in einer herkömmlichen Ofenanlage bei 40ºC getrocknet, um das restliche Lösungsmittel zu entfernen.
Ein Dragierungsmittel für die Dragierung, die die Säure gleichmäßig hinhaltend freisetzt, wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Ethylcellulose, Acetyltributylcitrat, HPMC E-15, Talk, Magnesiumstearat und vergälltem Alkohol in den dort angegebenen Teilen hergestellt.
Eine Menge von 1,5 kg der vorstehenden getrockneten inneren Kernteile wurde in eine herkömmliche Fließbettdragierungsvorrichtung gefüllt und mit 2,5783 kg des Dragierungsmittels, das die Säure gleichmäßig hinhaltend freisetzt, dragiert. Die mehrschichtigen Kerne im Anfangsstadium wurden dragiert, während die Ablufttemperatur im Bereich von 30ºC bis 35ºC gehalten wurde. Die Kerne im Anfangsstadium wurden anschließend 12 Stunden bei 50ºC getrocknet, um das Lösungsmittel zu entfernen.
Ein den Arzneistoff enthaltendes Pulver für den inneren Teil der Peripherie der Kügelchen wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Clentiazem, Bernsteinsäure, Talk, Siliciumdioxid und Natriumlaurylsulfat in den dort angegebenen Teilen hergestellt.
Ein weiteres Bindemittel wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit HPMC bei 15 mPa s (cps), Talk, Wasser und vergälltem Alkohol in den dort angegebenen Teilen hergestellt.
Eine Menge von 488,2 g der vorstehenden mehrschichtigen Kerne wurde in eine herkömmliche Vorrichtung zum Aufbau von Kügelchen gegeben. Eine Menge des anderen, letzteren Bindemittels wurde auf die Kerne gesprüht, um eine Haftung des den Arzneistoff enthaltenden Pulvers zu ermöglichen. Anschließend wurden 1,0118 kg des den Arzneistoff enthaltenden Pulvers zusammen mit 623 g des anderen, letzteren Bindemittels aufgetragen. Die Temperatur des Betts der Kügelchen in der Vorrichtung wurde während des Auftragens des Bindemittels und Pulvers im Bereich von 15ºC bis 25ºC gehalten. Die Kügelchen im Anfangsstadium wurden 12 Stunden bei 50ºC getrocknet, um das restliche Lösungsmittel zu entfernen.
Ein weiteres Dragierungsmittel für die Dragierung, die den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzt, wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Eudragit RS 30 D, Eudragit RL 30 D, Acetyltributylcitrat, Talk und Wasser in den dort angegebenen Teilen hergestellt.
Eine Menge von 1,3 kg der den Arzneistoff enthaltenden mehrschichtigen Kügelchen im Anfangsstadium wurde in eine herkömmliche Fließbettdragierungsvorrichtung gefüllt. Die Kügelchen wurden mit einer ausreichenden Menge des anderen, letzteren Dragierungsmittels dragiert, wobei sich eine Kügelchenprobe ergab, die, bezogen auf die fertigen Kügelchen, 23,0 % Dragierungsfeststoffe, die den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzen, enthielt. Während dem Auftragen der letzteren Dragierung wurde die Ablufttemperatur der Dragierungsvorrichtung im Bereich von 25ºC bis 35ºC gehalten. Die Kügelchen wurden 20 Minuten in der Dragierungsvorrichtung getrocknet, dann, bezogen auf die fertigen Kügelchen, mit 2,0 % Talk bestäubt und anschließend 5 Tage in einem herkömmlichen Ofen bei 50ºC getrocknet, wobei fertige Kügelchen bereitgestellt wurden, die zum Mischen mit anderen Kügelchen für eine Verabreichung einmal täglich geeignet sind.
Die fertigen Kügelchen wurden wie in Beispiel 1 auf ihre Löslichkeit geprüft.
Tabelle V führt die beobachteten Ergebnisse auf, die auch in Abb. 7 graphisch dargestellt sind. TABELLE V Zeit Auflösung bei pH Stunde Stunden

Beispiel 5

Ein den Arzneistoff enthaltendes Pulver für den inneren Teil der Peripherie der Kügelchen wird durch Mischen von 58,87 Teilen Noscapin, 33,63 Teilen Bernsteinsäure (mit einem Molverhältnis von Noscapin zu Bernsteinsäure von 2:1), 5,0 Teilen Talk, 0,5 Teilen Siliciumdioxid und 2,0 Teilen Natriumlaurylsulfat in einem herkömmlichen Mischer hergestellt. Die Mischung wird anschließend unter Verwendung einer herkömmlichen Mühle zu einer kleinen Partikelgröße gemahlen.
Die fertigen Kügelchen werden wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei das in Beispiel 1 beschriebene Pulver durch das vorstehend beschriebene Noscapin-enthaltende Pulver ersetzt wird. Alle anderen Parameter und Bedingungen bleiben dieselben.
Die fertigen Kügelchen werden unter Verwendung einer geeigneten Kügelchenmenge, wie in Beispiel 1 beschrieben, geprüft, wobei sich eine durch ein Spektrometer bestimmte annehmbare Extinktion ergibt.

Beispiel 6

Ein den Arzneistoff enthaltendes Pulver fur den inneren Teil der Peripherie der Kügelchen wird durch Mischen von 40,02 Teilen Theophyllin, 52,48 Teilen Bernsteinsäure (mit einem Molverhältnis von Bernsteinsäure zu Theophyllin von 2:1), 5,0 Teilen Talk, 0,5 Teilen Siliciumdioxid und 2,0 Teilen Natriumlaurylsulfat in einem herkömmlichen Mischer hergestellt. Die Mischung wird anschließend unter Verwendung einer herkömmlichen Mühle zu einer kleinen Partikelgröße gemahlen.
Die fertigen Kügelchen werden wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei das in Beispiel 1 beschriebene Pulver durch das Theophyllin-enthaltende Pulver ersetzt wird. Alle anderen Parameter und Bedingungen bleiben dieselben.
Die fertigen Kügelchen werden unter Verwendung einer geeigneten Kügelchenmenge, wie in Beispiel 1 beschrieben, geprüft, wobei sich eine durch ein Spektrometer bestimmte annehmbare Extinktion ergibt.

Beispiel 7

Ein den Arzneistoff enthaltendes Pulver für den inneren Teil der Peripherie der Kügelchen wird durch Mischen von 51,58 Teilen Hydrochlorthiazid, 40,92 Teilen Bernsteinsäure (mit einem Molverhältnis von Bernsteinsäure zu Hydrochlorthiazid von 2:1), 5,0 Teilen Talk, 0,5 Teilen Siliciumdioxid und 2,0 Teilen Natriumlaurylsulfat in einem herkömmlichen Mischer hergestellt. Die Mischung wird anschließend unter Verwendung einer herkömmlichen Mühle zu einer kleinen Partikelgröße gemahlen.
Die fertigen Kügelchen werden wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei das in Beispiel 1 beschriebene Pulver durch das vorstehend beschriebene Hydrochlorthiazid-enthaltende Pulver ersetzt wird. Alle anderen Parameter und Bedingungen bleiben dieselben.
Die fertigen Kügelchen werden unter Verwendung einer geeigneten Kügelchenmenge, wie in Beispiel 1 beschrieben, geprüft, wobei sich eine durch ein Spektrometer bestimmte annehmbare Extinktion ergibt.

Beispiel 8

Ein den Arzneistoff enthaltendes Pulver für den inneren Teil der Peripherie der Kügelchen wird durch Mischen von 51,71 Teilen Codein, 40,79 Teilen Bernsteinsäure (mit einem Molverhältnis von Bernsteinsäure zu Codein von 2:1), 5,0 Teilen Talk, 0,5 Teilen Siliciumdioxid und 2,0 Teilen Natriumlaurylsulfat in einem herkömmlichen Mischer hergestellt. Die Mischung wird anschließend unter Verwendung einer herkömmlichen Mühle zu einer kleinen Partikelgröße gemahlen.
Die fertigen Kügelchen werden wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei das in Beispiel 1 beschriebene Pulver durch das vorstehend beschriebene Codein-enthaltende Pulver ersetzt wird. Alle anderen Parameter und Bedingungen bleiben dieselben.
Die fertigen Kügelchen werden unter Verwendung einer geeigneten Kügelchenmenge, wie in Beispiel 1 beschrieben, geprüft, wobei sich eine durch ein Spektrometer bestimmte annehmbare Extinktion ergibt.

Beispiel 9

Eine Probe aus 89,5 Teilen Maleinsäure, 10,0 Teilen Talk und 0,5 Teilen Siliciumdioxid wird gemischt und anschließend unter Verwendung einer herkömmlichen Mühle zu einem fein verteilten Pulver gemahlen.
Ein Bindemittel wird wie in Beispiel 1 hergestellt.
Eine Probe aus 0,8 kg Zucker-Stärke-Körnern mit einer Siebgröße von 35-45 mesh wird in eine Standardvorrichtung zum Aufbau von Kügelchen gegeben, und man beginnt zu rotieren. Die Körner werden mit dem Bindemittel besprüht, bis sie eine ausreichende Haftung aufweisen, um das Auftragen der vorstehend beschriebenen Pulverprobe zu ermöglichen. Eine Menge von 3,2 kg der Pulverprobe wird gleichzeitig mit etwa 1,8 kg Bindemittel aufgetragen. Diese inneren Kernteile der Kügelchen im Anfangsstadium läßt man 12 Stunden in einem herkömmlichen Ofen bei 40ºC trocknen.
Eine Dragierung, die die Säure gleichmäßig hinhaltend freisetzt, wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt und aufgetragen.
Ein den Arzneistoff enthaltendes Pulver für den inneren Teil der Peripherie der Kügelchen wird durch Mischen von 65,23 Teilen Clentiazem, 27,27 Teilen Maleinsäure, 5,0 Teilen Talk, 0,5 Teilen Siliciumdioxid und 2,0 Teilen Natriumlaurylsulfat in einem herkömmlichen Mischer hergestellt. Die Mischung wird unter Verwendung einer herkömmlichen Mühle zu einer kleinen Partikelgröße gemahlen.
Ein Bindemittel, das HPMC enthält, wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
Eine Menge von 1,26 kg der mehrschichtigen Kerne, die Maleinsäure enthalten, wird in eine herkömmliche Vorrichtung zum Aufbau von Kügelchen gegeben. Eine Menge des HPMC-enthaltenden Bindemittels wird auf die Kerne gesprüht, um eine Haftung des den Arzneistoff enthaltenden Pulvers zu ermöglichen. Anschließend werden 640,9 g des den Arzneistoff enthaltenden Pulvers zusammen mit etwa 524 g des HPMC-enthaltenden Bindemittels auf den Kern aufgetragen. Man läßt die Kügelchen im Anfangsstadium 12 Stunden bei 40ºC trocknen, um das restliche Lösungsmittel zu entfernen.
Die Dragierung, die den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzt, wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt und auf die Kügelchen aufgetragen.
Die entstandenen Kügelchen werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, geprüft.

Beispiel 10

Wie in Beispiel 1 beschrieben, wird der innere Kernteil des Kügelchens hergestellt, und ein Kern, der die Säure gleichmäßig hinhaltend freisetzt, hergestellt und aufgetragen.
Ein den Arzneistoff enthaltendes Pulver für den inneren Teil der Peripherie der Kügelchen wird durch Mischen von 65,23 Teilen Clentiazem, 272,7 Teilen Bernsteinsäure, 5,0 Teilen Talk, 0,5 Teilen Siliciumdioxid und 2,0 Teilen Calciumstearoyl- 2-lactylat in einem herkömmlichen Mischer hergestellt. Die Mischung wird unter Verwendung einer herkömmlichen Mühle zu einer kleinen Partikelgröße gemahlen. Ein Mahlkopf mit einem wassergekühlten Mantel kann verwendet werden, um ein Schmelzen des Pulvers während dem Mahlen zu verhindern.
Ein Bindemittel, das HPMC enthält, wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
Ein den Arzneistoff enthaltendes mehrschichtiges Kügelchen wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, unter Verwendung des vorstehend beschriebenen, den Arzneistoff enthaltenden Pulvers und der den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzenden Dragierung von Beispiel 1 hergestellt. Alle anderen Parameter und Bedingungen bleiben dieselben.
Die Prüfung der fertigen Kügelchen wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt.

Beispiel 11 - Daten von Biountersuchungen an herkömmlichen Kügelchen

Eine Probe aus 35,37 Teilen Clentiazem, 59,13 Teilen Bernsteinsäure, 5,00 Teilen Talk und 0,5 Teilen Siliciumdioxid wurde in einem herkömmlichen Pulvermischer gemischt und anschließend unter Verwendung einer herkömmlichen Mühle zu einem fein verteilten Pulver gemahlen.
Ein Bindemittel wurde durch Lösen von 2,0 Teilen Hydroxypropylmethylcellulose und 2,0 Teilen Povidon in 80,0 Teilen vergälltem Alkohol und 12 Teilen Wasser hergestellt. Anschließend wurden 4,0 Teile Talk zu der Lösung gegeben.
Eine Probe aus 15,6 kg Zucker-Stärke-Körnern mit einer Siebgröße von 25-30 mesh wurde in eine Standardvorrichtung zum Aufbau von Kügelchen gegeben, und man begann zu rotieren. Die Körner wurden mit der vorstehend hergestellten Bindemittellösung besprüht, bis sie eine ausreichende Haftung aufwiesen, um das Auftragen der vorstehend hergestellten Pulvermischung zu ermöglichen. Eine Menge von 23,4 kg des Pulvers wurde gleichzeitig mit 6,865 kg der Bindemittellösung aufgetragen. Dieses Verfahren zum Auftragen des Pulvers wurde mit einer Temperatur des Betts der Kügelchen im Bereich von 11ºC bis 15ºC durchgeführt. Diese Kügelchen mit sofortiger Freisetzung wurden 12 Stunden in einer herkömmlichen Ofenanlage bei 40ºC getrocknet, um das restliche Lösungsmittel zu entfernen.
Ein Dragierungsmittel mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung wurde unter Verwendung eines herkömmlichen Flüssigmischers aus 39,00 Teilen Eudragit RS 30 D, 1,15 Teilen Triethylcitrat, 5,7 Teilen Talk und 54,15 Teilen Wasser hergestellt. Man ließ die Suspension vor der Verwendung 24 Stunden stehen.
Eine Menge von 5,000 kg der vorstehend hergestellten, den Arzneistoff enthaltenden Kügelchen wurde in eine herkömmliche Fließbettdragierungsvorrichtung gefüllt. Die Kügelchen wurden mit einer ausreichenden Menge der vorstehenden Dragierung mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung dragiert, wobei Kügelchen mit einer 13,0 %igen w/w Dragierung entstanden. Während dieses Dragierungsprozesses wurde die Ablufttemperatur der Dragierungsvorrichtung im Bereich von 22ºC bis 30ºC gehalten. Die Kügelchen wurden 5 Minuten in der Dragierungsvorrichtung getrocknet, und anschließend, bezogen auf das Gewicht der fertigen Kügelchen, mit 2,00 % Talk gemischt. Die Kügelchen wurden auf Trockenbleche gegeben und 5 Tage in einer herkömmlichen Ofenanlage bei 55ºC getrocknet.
3,000 kg einer getrennten Probe der vorstehenden den Arzneistoff enthaltenden Kügelchen wurden in eine herkömmliche Fließbettdragierungsvorrichtung gefüllt. Die Kügelchen wurden mit einer ausreichenden Menge der vorstehenden Dragierung mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung dragiert, wobei Kügelchen mit einer 22,5 %igen w/w Dragierung entstanden. Während dieses Dragierungsprozesses wurde die Ablufttemperatur der Dragierungsvorrichtung im Bereich von 22ºC bis 30ºC gehalten. Die Kügelchen wurden 5 Minuten in der Dragierungsvorrichtung getrocknet, und anschließend, bezogen auf das Gewicht der fertigen Kügelchen, mit 2,00 % Talk gemischt. Die Kügelchen wurden auf Trockenbleche gegeben und 5 Tage in einer herkömmlichen Ofenanlage bei 55ºC getrocknet.
Die vorstehenden dragierten Kügelchen mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung wurden über ein Sieb mit Siebgröße 30 mesh gesiebt, um überschüssigen Talk zu entfernen. Anschließend wurde durch Mischen von 48,37 Teilen der Kügelchen mit einer 13 %igen Dragierung mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung und 51,63 Teilen der Kügelchen, die eine 22,5 %ige Dragierung mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung enthielten, eine Kügelchenmischung in einem herkömmlichen Mischer hergestellt. Die Kügelchenmischung wurde auf einer herkömmlichen Kapselfüllmaschine, die ein volumetrisches Dosiergerät als Füllmechanismus verwendete, in Gelatinekapseln gefüllt. Die Kapseln wurden mit einer solchen Kügelchenmenge gefüllt, daß die gefüllten Kapseln 60 mg Clentiazem enthielten. Das Füllgewicht wurde bezogen auf die Wirksamkeit des Arzneistoffes der Kügelchenmischung bestimmt.
Die fertigen Kapseln wurden wie folgt geprüft:
Vorrichtung: Paddelaggregat Typ 2, USP XXII, mit 100 Umdrehungen pro Minute (UpM) und 37ºC.
Wäßrige Testlösungen: Kaliumdihydrogenphosphatpuffer bis zu einem pH-Wert von 7,5 oder HCl-KCl mit einem pH-Wert von 1,2, wie in USP XXII, Seite 1784-1785.
Verfahren: Eine der vorstehenden Kapseln mit 60 mg Clentiazem wurde in jedes Gefäß gegeben. Während der Prüfung wurden Proben mit 4,9 ml in einstündigen Zeitabständen bis zu 6 Stunden und anschließend in dreistündigen Zeitabständen bis zu 18 Stunden entnommen. Die Clentiazemkonzentration der Proben wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, gemessen. Tabelle VI führt die beobachteten Ergebnisse auf, die in Abbildung 8 auch graphisch dargestellt sind. TABELLE VI Zeit Auflösung bei pH Stunde Stunden
Eine Untersuchung mit den vorstehend beschriebenen Clentiazemkapseln und fünf weiteren Kapselformulierungen ähnlicher Zusammensetzung wurde durchgeführt, um die in vivo Pharmakokinetik von Clentiazem aus den Kapselformulierungen mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung zu bestimmen, wenn sie an Menschen geprüft werden. Die Untersuchung bestand aus 28 gesunden männlichen Freiwilligen in einem Alter zwischen 19 und 45 Jahren, die an der statistischen, "four-way incomplete block crossover" Versuchsanordnung teilnahmen. Clentiazem wurde in Kapseln mit 60 mg der Formulierungen mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung 7 Tage verabreicht, und eine orale Lösung wurde als Referenz verwendet und in Dosen von 30 mg zweimal täglich 7 Tage verabreicht.
Unmittelbar vor der ersten Dosis wurden Blut(plasma)proben entnommen. Weitere Proben wurden im Anschluß an die mehrfachen oralen Dosen wie folgt erhalten:
Für die orale Lösung (Referenz) - unmittelbar vor der 11. Dosis, unmittelbar vor der 13. Dosis und 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 12 Stunden im Anschluß an die 13. Dosis und 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 12 Stunden nach der 14. Dosis.
Für die Kapselformulierungen mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung - unmittelbar vor der 6. Dosis, unmittelbar vor der 7. Dosis und 2, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18, 21 und 24 Stunden nach der 7. Dosis.
Die Clentiazemkonzentrationen im Plasma wurden durch HPLC-Analyse bestimmt. Eine Modell-unabhängige Analyse der pharmakokinetischen Daten wurde mit den erhaltenen Zeitdaten der Clentiazemkonzentration im Plasma durchgeführt. Die Zeitdaten der Konzentration im Plasma für die orale Lösung und für die Kapselformulierung mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung sind in Tabelle VII aufgeführt. Die aufgeführten Daten sind ein Mittelwert von 16 Personen. Abbildung 9 ist ein Diagramm des Zeitprofils der Clentiazemkonzentration im Plasma für die orale Lösung und die vorstehend beschriebene Kapselformulierung mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung über 24 Stunden am 7. Tag der Behandlung. TABELLE VII Zeit Konzentration im Plasma (ng/ml) (orale Lösung) 30 mg/BID Konzentration im Plasma (ng/ml) (QD-Kapsel) 60 mg QD Dosis
Die Mittelwerte für die nachstehenden pharmakokinetischen Parameter wurden aus den Zeitprofilen der Konzentration im Plasma bestimmt: AUC = Fläche unter der Kurve, Cmax = maximale Konzentration im Plasma, Cmin = minimale Konzentration im Plasma, Verhältnis = Verhältnis von Cmax zu Cmin, Tmax = Zeit bis zur maximalen Konzentration und F = relative Bioverfügbarkeit verglichen mit der oralen Referenzlösung. Die Mittelwerte für die orale Lösung und die vorstehend beschriebenen Clentiazemkapseln mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung sind in Tabelle VIII aufgeführt. TABELLE VIII Pharmakokinetischer Parameter (LS Mittelwerte) Orale Lösung Kapsel mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung Verhältnis
Die vorstehend beschriebene Kapselformulierung mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung, die herkömmliche Kügelchen mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung enthielt, und alle in diesem Versuch mit Menschen geprüften weiteren ähnlichen Formulierungen wurden nicht als Formulierung zur einmal täglichen Verabreichung angesehen. Die Formulierungen zeigten entweder eine relative Bioverfügbarkeit von weniger als 85 % oder wiesen Minima auf, die um mehr als 20 % geringer waren als die, die mit der Referenzformulierung erhalten wurden. Die vorstehend beschriebene Formulierung war die beste unter den geprüften, aber die minimalen Konzentrationen lagen 22 % unter der Referenzbehandlung.

Beispiel 12 - Untersuchung der Bioverfügbarkeit mit einer Formulierung der Erfindung

Ein fein verteiltes Pulver, das Bernsteinsäure, Talk und Siliciumdioxid enthielt, wurde, wie in Beispiel 4 beschrieben, hergestellt. Ein Bindemittel wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit weißem Wachs, Ethylcellulose, Rizinusöl, Stearinsäure und Isopropylalkohol hergestellt.
Eine Probe aus 1,844 kg Zucker-Stärke-Körnern mit einer Siebgröße von 35-45 mesh wurde in eine Standardvorrichtung zum Aufbau von Kügelchen gegeben, und man begann zu rotieren. Die Körner wurden mit dem Bindemittel besprüht, bis sie eine ausreichende Haftung aufwiesen, um das Auftragen der vorstehenden Pulverprobe zu ermöglichen. Eine Menge von 2,084 kg der Pulverprobe wurde gleichzeitig mit 1,346 kg des Bindemittels aufgetragen. Die Temperatur des Betts der Kügelchen in der Dragierungsvorrichtung wurde im Bereich von 12- 16ºC gehalten. Die Kügelchen wurden 12 Stunden in einer herkömmlichen Ofenanlage bei 50ºC getrocknet, um das restliche Lösungsmittel zu entfernen.
Ein den Arzneistoff enthaltendes Pulver für den inneren Teil der Peripherie der Kügelchen wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Clentiazem, Bernsteinsäure, Talk, Siliciumdioxid und Natriumlaurylsulfat hergestellt.
Ein weiteres Bindemittel wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit HPMC bei 15 cps, Talk, Wasser und vergälltem Alkohol hergestellt.
Eine Menge von 1,668 kg der vorstehenden mehrschichtigen Kerne wurde in eine herkömmliche Vorrichtung zum Aufbau von Kügelchen gegeben. Eine Menge des HPMC-enthaltenden Bindemittels wurde auf die Kerne gesprüht, um eine Haftung des den Arzneistoff enthaltenden Pulvers zu ermöglichen. Eine Menge von 3,457 kg des den Arzneistoff enthaltenden Pulvers wurde zusammen mit 1,543 kg des Bindemittels aufgetragen. Die Temperatur des Betts der Kügelchen in der Vorrichtung wurde im Bereich von 14-22ºC gehalten. Die Kügelchen wurden 10 Minuten in der Vorrichtung zum Aufbau von Kügelchen getrocknet und anschließend 12 Stunden in einer herkömmlichen Ofenanlage bei 50ºC getrocknet, um das restliche Lösungsmittel zu entfernen. Die getrockneten Kügelchen wurden anschließend durch ein Sieb mit Siebgröße 16 und 30 mesh gesiebt. Die Kügelchen, die auf dem Sieb mit Siebgröße 16 mesh zurückgehalten wurden, und die, die das Sieb mit Siebgröße 30 mesh passierten, wurden verworfen. Ein zweiter Ansatz der den Arzneistoff enthaltenden Kügelchen wurde auf ähnliche Art und Weise hergestellt, außer daß 1,283 kg der vorstehenden mehrschichtigen Kerne mit 2,66 kg des den Arzneistoff enthaltenden Pulvers und 1,134 kg der vorstehenden HPMC-enthaltenden Bindemittellösung verwendet wurden.
Ein weiteres Dragierungsmittel für die Dragierung, die den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzt, wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Eudragit RS, RL, ATBC, Talk und Wasser hergestellt.
Eine Menge von 4,423 kg der vorstehenden den Arzneistoff enthaltenden mehrschichtigen Kügelchen im Bereich der Siebgröße 16-30 mesh wurde in eine herkömmliche Fließbettdragierungsvorrichtung gefüllt. Die Kügelchen wurden mit einer ausreichenden Menge der Dragierung, die den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzt, dragiert, so daß sich eine Kügelchenprobe ergab, die, bezogen auf das Gewicht der fertigen Kügelchen, 11,5 % Feststoffe der Dragierung mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung enthielt. Während des Auftragens der Dragierung wurde die Ablufttemperatur der Dragierungsvorrichtung im Bereich von 20ºC bis 28ºC gehalten. Die Kügelchen wurden 20 Minuten in der Dragierungsvorrichtung getrocknet, entfernt und, bezogen auf die fertigen Kügelchen, mit 2,0 % Talk gemischt. Die Kügelchen wurden anschließend 5 Tage in einer herkömmlichen Ofenanlage bei 50ºC getrocknet, wobei fertige Kügelchen bereitgestellt wurden, die zum Mischen mit anderen Kügelchen für eine Verabreichung einmal täglich geeignet sind.
Eine Menge von 3,406 kg der vorstehenden den Arzneistoff enthaltenden mehrschichtigen Kügelchen im Bereich der Siebgröße 16-30 mesh wurde in eine herkömmliche Fließbettdragierungsvorrichtung gefüllt. Die Kügelchen wurden mit einer ausreichenden Menge der Dragierung, die den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzt, dragiert, so daß sich eine Kügelchenprobe ergab, die, bezogen auf das Gewicht der fertigen Kügelchen, 21,0 % Feststoffe der Dragierung mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung enthielt. Während des Auftragens der Dragierung wurde die Ablufttemperatur der Dragierungsvorrichtung im Bereich von 20ºC bis 28ºC gehalten. Die Kügelchen wurden 20 Minuten in der Dragierungsvorrichtung getrocknet, entfernt und, bezogen auf die fertigen Kügelchen, mit 2,0 % Talk gemischt. Die Kügelchen wurden anschließend 5 Tage in einer herkömmlichen Ofenanlage bei 50ºC getrocknet, wobei fertige Kügelchen bereitgestellt wurden, die zum Mischen mit anderen Kügelchen für eine Verabreichung einmal täglich geeignet sind.
Die vorstehenden dragierten Kügelchen mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung wurden über ein Sieb mit Siebgröße 30 mesh gesiebt, um den überschüssigen Talk zu entfernen. Anschließend wurde durch Mischen von 18,12 Teilen der Kügelchen mit einer 11,5 %igen Dragierung mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung und 81,88 Teilen der Kügelchen, die eine 21,0 %ige Dragierung mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung enthielten, eine Kügelchenmischung in einem herkömmlichen Mischer hergestellt. Die Kügelchenmischung wurde auf einer herkömmlichen Kapselfüllmaschine, die ein volumetrisches Dosiergerät als Füllmechanismus verwendete, in Gelatinekapseln gefüllt. Die Kapseln wurden mit einer solchen Kügelchenmenge gefüllt, daß die gefüllten Kapseln 60 mg des Clentiazemarzneistoffes enthielten. Das Füllgewicht wurde bezogen auf die Wirksamkeit des Arzneistoffes der Kügelchenmischung bestimmt.
Die fertigen Kapseln wurden wie folgt geprüft:
Vorrichtung: Paddelaggregat Typ 2, USP XXII, mit 100 Umdrehungen pro Minute (UpM) und 37ºC.
Wäßrige Testlösungen: Kaliumdihydrogenphosphatpuffer bis zu einem pH-Wert von 7,5 oder HCl-KCl mit einem pH-Wert von 1,2, wie in USP XXII, Seite 1784-1785.
Verfahren: Eine der vorstehenden Kapseln mit 60 mg Clentiazem wurde in jedes Gefäß gegeben. Während der Prüfung wurden Proben mit 4,9 ml in einstündigen Zeitabständen bis zu 9 Stunden und anschließend nach 12 und 18 Stunden entnommen. Die Clentiazemkonzentration der Proben wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, gemessen. Tabelle IX führt die beobachteten Ergebnisse auf, die in Abbildung 10 auch graphisch dargestellt sind. TABELLE IX Zeit Auflösung bei pH Stunde Stunden
Eine Untersuchung wurde mit den vorstehend beschriebenen Clentiazemkapseln und fünf weiteren Kapselformulierungen ähnlicher Zusammensetzung durchgeführt, um die relative Bioverfügbarkeit von Clentiazem aus den Kapselformulierungen mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung zu bestimmen, wenn sie an Menschen geprüft werden. Die Untersuchung bestand aus 28 gesunden männlichen Freiwilligen in einem Alter zwischen 19 und 45, die an der statistischen, "incomplete Latin square" Untersuchungsanordnung teilnahmen. Clentiazem wurde in Kapseln mit 60 mg der Formulierungen mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung 7 Tage verabreicht, und eine Tablettenformulierung mit schneller Freisetzung wurde als Referenz verwendet und in einer Dosis von 30 mg zweimal täglich 7 Tage verabreicht. Eine frühere Untersuchung zeigte, daß die Tabletten, verglichen mit einer oralen Lösung von Clentiazem, bioverfügbar sind, wenn sie an Menschen geprüft werden.
Unmittelbar vor der ersten Dosis wurden Blut(plasma)proben entnommen. Weitere Proben wurden im Anschluß an die mehrfachen oralen Dosen wie folgt erhalten:
Für die Tablettenreferenz - unmittelbar vor der 13. Dosis und 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 12 Stunden im Anschluß an die 13. Dosis und 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 12 Stunden nach der 14. Dosis.
Für die Kapselformulierungen mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung - unmittelbar vor der 7. Dosis und 2, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18, 21 und 24 Stunden nach der 7. Dosis. Plasmaproben am Tiefpunkt wurden vor der morgendlichen Dosis am 6. Tag für beide Formulierungen entnommen.
Die Clentiazemkonzentrationen im Plasma wurden durch HPLC-Analyse bestimmt. Eine Modell-unabhängige Analyse der pharmakokinetischen Daten wurde mit den erhaltenen Zeitdaten der Clentiazemkonzentration im Plasma durchgeführt. Die Zeitdaten der Konzentration im Plasma für die Tabletten und die vorstehend beschriebene Kapselformulierung mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung sind in Tabelle X aufgeführt. Die aufgeführten Daten sind ein Mittelwert von 16 Personen. Abbildung 11 ist ein Diagramm des Zeitprofils der Clentiazemkonzentration im Plasma für die Tablette und die vorstehend beschriebene Kapselformulierung mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung über 24 Stunden am 7. Tag der Behandlung. TABELLE X Zeit Konzentration im Plasma (ng/ml) (Tabletten) 30 mg/BID Konzentration im Plasma (ng/ml) (QD-Kapsel) 60 mg QD Dosis
Die Mittelwerte für die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden aus den Zeitprofilen der Konzentration im Plasma bestimmt: AUC = Fläche unter der Kurve, Cmax = maximale Konzentration im Plasma, Cmin = minimale Konzentration im Plasma, Verhältnis = Verhältnis von Cmax zu Cmin, Tmax = Zeit bis zur maximalen Konzentration und F = relative Bioverfügbarkeit verglichen mit der Tablette mit sofortiger Freisetzung. Die Mittelwerte für die Tablette und die vorstehend beschriebenen Clentiazemkapseln mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung sind in Tabelle XI aufgeführt. TABELLE XI Pharmakokinetischer Parameter (LS Mittelwerte) Tabletten Kapsel mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung Verhältnis
In Tabelle XI bedeutet Cmin den Mittelwert der Minimalkonzentration des stationären Zustandes für den 6., 7. und 8. Tag der Untersuchung. Das Verhältnis wird innerhalb einzelner Personen bestimmt, und F ist auf entsprechende Personen in der Anordnung bezogen.
Diese Kapselformulierung mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung, die die mehrschichtigen Kügelchen mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung enthält, kann wegen der annehmbaren relativen Bioverfügbarkeit, der annehmbaren minimalen Konzentration und dem annehmbaren Verhältnis von maximaler zu minimaler Konzentration, als Formulierung für die einmal tägliche Verabreichung angesehen werden.

Claims

1. Arzneistoffkügelchen mit regulierter Freisetzung, umfassend die Bestandteile:

1) einen mehrschichtigen inneren Kern (100) und

2) eine mehrschichtige Peripherie (200),

wobei der Kern mindestens (A) einen inneren Teil mit einer geeigneten Kohlenwasserstoff- oder substituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäure (102) und (B) eine Dragierung (103) darüber enthält, die die Säure gleichmäßig hinhaltend freisetzt,

wobei die Peripherie mindestens (A) einen inneren Teil (201) mit einem Gemisch aus mindestens (i) einem Arzneistoff und (ii) einem oberflächenaktiven Mittel und (B) eine Dragierung (202) darüber enthält, die den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzt,

wobei das Kügelchen Mengen der Bestandteile enthält, die eine im allgemeinen vom pH-Wert unabhängige, regulierte Freisetzung des Arzneistoffs in eine physiologische Umgebung mit einem hohen pH-Wert bewirken.

2. Kügelchen nach Anspruch 1, wobei die Peripherie eine geeignete Kohlenwasserstoff- oder substituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäure enthält.

3. Kügelchen nach Anspruch 1, wobei die Säure eine Alkyl- oder substituierte Alkylcarbonsäure ist.

4. Kügelchen nach Anspruch 2, wobei die Säuren Alkyl- oder substituierte Alkylcarbonsäuren sind.

5. Kügelchen nach Anspruch 4, wobei die Säuren gleich sind.

6. Kügelchen nach Anspruch 5, wobei die Säure Bernsteinsäure ist.

7. Kügelchen nach Anspruch 1, wobei der Arzneistoff eine schwache Base ist.

8. Kügelchen nach Anspruch 1, wobei der Arzneistoff eine Benzothiazepinverbindung ist.

9. Kügelchen nach Anspruch 8, wobei die Benzothiazepinverbindung Clentiazem ist.

10. Kügelchen nach Anspruch 1, wobei das oberflächenaktive Mittel Natriumlaurylsulfat ist.

11. Kügelchen nach Anspruch 1, wobei die Dragierung, die den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzt, im Anschluß an eine vorher ausgewählte Zeitverzögerung eine schnelle Freisetzung des Arzneistoffs in ein wäßriges Medium erlaubt.

12. Verfahren zur Herstellung eines Arzneistoffkügelchens mit regulierter Freisetzung nach Anspruch 1, umfassend den Aufbau eines inneren Kernteils, der eine geeignete Kohlenwasserstoff- oder substituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäure enthält, das Dragieren des Kernteils mit einer Dragierung, die die Säure gleichmäßig hinhaltend freisetzt, wobei ein mehrschichtiger Kern bereitgestellt wird, den Aufbau einer inneren Peripherie aus einem Gemisch aus mindestens einem Arzneistoff und einem oberflächenaktiven Mittel auf dem Kern und das Dragieren der inneren Peripherie mit einer Dragierung, die den Arzneistoff gleichmäßig hinhaltend freisetzt.