DE3879080T2

DE3879080T2 - Pharmazeutische matrix mit verzoegerter freisetzung und verfahren.

Info

Publication number: DE3879080T2
Application number: DE8888904333T
Authority: DE
Inventors: Robert Glinecke; Nicholas Julian; Wesley Radebaugh
Original assignee: McNeilab Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1987-04-22
Filing date: 1988-04-22
Publication date: 1993-07-15
Anticipated expiration: 2008-04-23
Also published as: AU603675B2; IN165929B; NO176203C; NZ224278A; JPH01503070A; ZA882827B; HK22892A; IE881195L; MY103076A; WO1988008299A1; EP0312581B1; KR880012213A; ES2039277T3; EP0312581A1; JP2776856B2; US4806359A; NO881732L; AU1477488A; DE3879080D1; PH25176A

Description

Diese Erfindung betrifft eine langzeitwirkende bzw. fortlaufend freisetzende Form von oral zu verabreichenden Arzneimitteln und sie betrifft im besonderen einen pharmazeutischen Wirkstoff, der in einer Matrix angeordnet bzw. verteilt ist, und die gebildet wird aus Granulierungen von mit inaktiven pulverisierten Corrigentien und Ethylcellulose unter Verwendung einer wäßrig-alkoholischen Lösung von Povidon U.S.P. (United States Pharmakopöe) (Polyvinylpyrrolidon - PVP) als Granulierungsfluid gemischtem Wirkstoff, wobei die Granulierungen getrocknet, gemahlen, mit zusätzlichen inaktiven pulverisierten Corrigentien gemischt und dann zu einer Tablette komprimiert bzw. gepreßt werden, und sie betrifft ein Verfahren zur Herstellung der arzneimittelhaltigen Matrix auf eine solche Weise, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes auf einfache Weise variiert oder kontrolliert werden kann.

Hintergrund der vorliegenden Erfindung

Bei der therapeutischen Behandlung mit vielen oral verabreichten pharmazeutischen Verbindungen und Gemischen davon ist es erforderlich, daß ein Patient alle vier Stunden aufeinanderfolgende Dosen dieser Verbindungen einnimmt. Die Notwendigkeit für solche Dosierungsschemata ist eine Folge der normalen Verstoffwechselung von Wirkstoffen der pharmazeutischen Verbindungen im Körper. Beispielsweise ist es bei der Behandlung mit Ibuprofen über einen langen Zeitraum, zum Beispiel über zwölf Stunden, erforderlich, daß ein Patient normalerweise eine 200 mg-Tablette oder -Kaplette einnimmt, eine weitere vier Stunden später und eine dritte nochmals vier Stunden später. Dabei erreichen die Ibuprofenspiegel im Blutplasma Konzentrationsspitzen kurz nachdem die Ibuprofentabletten eingenommen sind, und dann sinkt der Plasmaspiegel ziemlich rasch ab. Es ist daher erwünscht, die Anzahl der Peaks und Täler zu reduzieren, um eine gleichmäßigere Freisetzungsgeschwindigkeit von oral verabreichten Arzneimitteln in das Blutplasma zu erhalten, was zu gleichmäßigeren oder konstanten Konzentrationen des pharmazeutischen Wirkstoffes im Plasma führt. Bei Anwendung der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise eine einzelne 600 mg-Wirkstofftablette oder -Kaplette formuliert werden, die eine fortlaufende Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs aufweist, was über zwölf (12) Stunden zu ausgeglicheneren Plasmaspiegeln führt, im Gegensatz zu drei (3) 200 mg- Tabletten oder -Kapletten. Darüber hinaus kann die Quantität (Menge) der Matrix höher oder niedriger eingestellt werden, um Tabletten für fortlaufende Freisetzung herzustellen, die mehr oder weniger als 600 mg des pharmazeutischen Wirkstoffes aufweisen. Beispielsweise kann eine Tablette mit fortlaufender Freisetzung, die analog zu der 600 mg-Tablette ist, jedoch 800 mg des pharmazeutischen Wirkstoffes enthält, aus derselben Matrixzusammensetzung hergestellt werden, indem man einfach die Größe und das Gewicht der endgültigen Tablette um den Faktor 4/3 erhöht.
Die vorliegende Erfindung kann dazu verwendet werden, fortlaufend freisetzende pharmazeutisch aktive Tabletten mit vielen verschiedenen Zeitdosen zu erhalten, zum Beispiel eine fortlaufend freisetzende 800 mg-Tablette, die gewünschte Blutplasmaspiegel über zwölf (12) Stunden ergibt, oder 400 mg-Tabletten mit einem ähnlichen Blutplasmaspiegel über eine kürzere Zeitspanne, zum Beispiel sechs (6) Stunden. Vom praktischen Standpunkt aus sollten zwölf (12) Stunden wegen der normalen Stoffwechselgeschwindigkeiten und der Schlafzyklen der Patienten das am meisten erwünschte Intervall sein.
Die Matrix zur vorliegenden Erfindung kann verwendet werden, um fortlaufend freisetzende pharmazeutische Zubereitungen in gepreßter Tablettenform herzustellen. Die verwendeten Matrixmaterialien werden zu einer geformten Tablettenform gepreßt. Der hier verwendete Ausdruck "Tablette" umfaßt Tabletten jeder Form und schließt Kapletten, das sind Tabletten, die eine Kapselform aufweisen, mit ein.
Die EP-A-0159852 ( Mallinckrodt, Inc.) beschreibt direkt preßbare pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen ersten pharmazeutischen Wirkstoff, wie Kodein, umfassen, ein Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, und ein Füllmittel, wie Lactose. Die Zusammensetzung wird granuliert und danach trocken mit einem zweiten pharmazeutischen Wirkstoff, wie Acetaminophen, Aspirin, Ibuprofen, Natriumnaproxen oder dergleichen, gemischt. Das Gemisch kann dann auf übliche Weise tablettiert werden, um eine Tablette mit physikalischen Eigenschaften vergleichbar den Tabletten herzustellen, in denen die gesamten aktiven Bestandteile zusammen naß granuliert werden, wobei jedoch ein inniger Kontakt zwischen dem ersten und dem zweiten pharmazeutischen Wirkstoff vermieden wird, der zu unerwünschter Wechselwirkung führen und die Stabilität der Zusammensetzungen ungünstig beeinflussen kann.
Es sind auch einige kontrollierte freisetzende Formulierungen für Tabletten bekannt. Dunn et al., US-Patent Nr. 4,308,251 (vgl. Bsp. 38) , beschreibt kontrolliert freisetzende Ibuprofentabletten, die in sorgfältig kontrollierten Mengen sowohl ein Erosionspromotermittel, insbesondere Getreidestärke, und ein die Freisetzung kontrollierendes Mittel, insbesondere Celluloseacetatphthalat, enthalten. Das beschriebene Verfahren besteht darin, das Ibuprofen innig mit der Getreidestärke zu mischen und dieses Gemisch zu einer Lösung aus Ethanol und Methylenchlorid zuzugeben, die Celluloseacetatphtalat enthält, um Granalien zu bilden, die getrocknet, mit kolloidem Siliziumdioxid gemischt und zu Tabletten gepreßt werden. Das Dunn et al. Patent schlägt in Spalte 5 vor, daß (1), obwohl der bevorzugte, die Freisetzung kontrollierende Stoff Celluloseacetatphthalat ist, auch verschiedene andere geeignete Stoffe, einschließlich Ethylcellulose, verwendet werden können, und (2), obwohl der bevorzugte Erosionspromoterstoff Getreidestärke ist, auch verschiedene andere geeignete Stoffe, einschließlich verschiedener pflanzlicher Stärken, Cellulosederivate und quervernetztem Polyvinylpyrrolidon, verwendet werden können. Die vorliegende Erfindung verwendet ähnliche alternative Bestandteile, jedoch auf eine andere Weise. In der vorliegenden Erfindung wird die Ethylcellulose mit Ibuprofen in Form eines trockenen Pulvers gemischt, während nicht quervernetztes PVP, das ein völlig anderes Material mit unterschiedlichen Eigenschaften als das quervernetzte Material von Dunn et al. ist, in Alkohol gelöst wird, was bei Dunn et al. ebenfalls nicht gelehrt wird. Darüber hinaus werden die Bestandteile in unterschiedlichen Verhältnissen verwendet, um einen unterschiedlichen Typus kontrolliert freisetzender Tabletten herzustellen als Dunn et al.
Das US-Patent Nr. 4,684,516 von Bhutani beschreibt fortlaufend freisetzende pharmazeutische Tabletten, die durch Zusammenpressen einer Agglomeration von verschiedenen Sortimenten überzogener Wirkstoffpartikel mit unterschiedlicher zeitlicher Freisetzung hergestellt werden. Beispielsweise werden aktive Partikel in drei unterschiedliche Sorten zerbrochen, und jede Sorte wird mit einer vorgeschriebenen Menge von in Abhängigkeit von der Zeit freisetzendem Beschichtungsmaterial überzogen, um so drei getrennte Freisetzungszeiten für die aktiven Materialien zu erhalten. Die drei Sorten von überzogenen Partikeln werden dann zusammen in eine einzige Pille gepreßt, um eine Freisetzungswirkung zu zeitlich genau festgelegten Intervallen für das aktive Material zu erhalten. Die Bhutani-"Agglomeration" stellt keine allmähliche und gleichmäßig fortlaufende Freisetzung des Wirkstoffs bereit, sondern statt dessen eine ungleichmäßige Freisetzung des Wirkstoffs über eine gegebene Anzahl von Intervallen. Darüber hinaus ist das Bhutaniverfahren der getrennten Beschichtung der Partikel beschwerlich und teuer und stellt Pillen mit hoher Masse und unvorteilhaft niedrigen Verhältnissen von Arzneistoff zu inaktivem Corrigens bereit.
Ethylcellulose wird oft als Überzug für Partikel oder in Verbindung mit einem anderen Polymeren verwendet. Ethylcellulose und PVP wurden sogar zusammen in Nahrungsergänzungsmitteln verwendet, zum Beispiel beschreibt die deutsche Offenlegungsschrift DE 3331262A1, veröffentlicht am 01. März 1984, Nahrungsergänzungsmittel aus Aminosäuren, die mit PVP und Ethylcellulose überzogen sind. Der PVP- und Ethylcelluloseüberzug darauf wirkt als eine Barriere gegen die Freisetzung und Verdauung des Nahrungsergänzungsmittels in bestimmten Teilen des gastrointestinalen Traktes und gewährleistet die Freisetzung in dem gewünschten Bereich des gastrointestinalen Traktes zu einem späteren Zeitpunkt. Dieses Produkt stellt keine allmähliche und gleichmäßige Freisetzung von Nährstoffen bereit, sondern stattdessen eine verzögerte und gleichzeitige Freisetzung von Nährstoffen an einer gewünschten Stelle im Körper.
Die vorliegende Erfindung hat daher zum Ziel, ein neues Verfahren und eine Matrix für eine fortlaufende allmähliche und gleichmäßige Freisetzung von pharmazeutischen Wirkstoffen in homogener Form und geringem Volumen bereitzustellen.

Zusammenfassung der Erfindung

Das zuvor genannte Ziel, ein neues Herstellungsverfahren und eine Matrix für eine andauernde Freisetzung von pharmazeutisch aktiven Zusammensetzungen bereitzustellen, ist nun durch die Verwendung einer homogenen Arzneistoff/Bindemittel-Matrix gemäß den hier beschriebenen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren erreicht worden.
Gemäß den hier angeführten und vollständig beschriebenen erfindungsgemäßen Zielen umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch aktiven, fortlaufend freisetzenden homogenen Tablette oder Tablettenschicht. Die fortlaufend freisetzende Tablette oder Tablettenschicht wird hergestellt durch:
A) Bilden eines Granulierungsmittels durch Auflösen von 5 - 30 Teilen Povidon, bezogen auf das Gewicht der gesamten nichtaktiven Komponenten (nichtaktive Komponenten sind diejenigen, die nicht pharmazeutisch oder therapeutisch wirksam sind) der Zusammensetzung in trockener Pulverform, in Alkohol oder einem Alkohol- Wassergemisch,
B) Zusammenmischen der folgenden Bestandteile in trockener Pulverform: eine wirksame Menge an pharmazeutischem Wirkstoff, die ausreicht, um etwa 66 - 96 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung in trockener Pulverform zu ergeben, und die folgenden Mengen an nichtaktiven Bestandteilen, die in einem Bereich von Gewichtsteilen, bezogen auf die gesamten nichtaktiven Komponenten der Tablette, angegeben sind, Bestandteil Gewichtsteile Ethylcellulose Saugmittel Erosionspromoter
C) Zusetzen des Granulierungsmittels von Stufe A zu den gemischten Pulvern von Stufe B, und Bilden einer nassen Granulierung davon,
D) Trocknen der nassen Granulierung von Stufe C,
E) Mahlen der getrockneten Granulierung von Stufe D,
F) sorgfältiges Mischen der gemahlenen, getrockneten Granulierung aus Stufe E mit den folgenden Bestandteilen in trockener Pulverform: Bestandteil Gewichtsteile Erosionspromoter Saugmittel Schmiermittel Gleitmittel
G) Komprimieren der so erhaltenen Granulierung aus Stufe F zu einer Tablette oder einer Tablettenschicht, worin das Verhältnis der aktiven zur nichtaktiven Komponente mindestens 2 : 1 beträgt.
Wie hier ausgeführt und beschrieben, umfaßt die Erfindung auch geformte und komprimierte, fortlaufend freisetzende therapeutische Zusammensetzungen, die durch ein Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung erhältlich sind, die eine wirksame Menge eines therapeutisch wirksamen Arzneimittels und ein Granulierungsmittel und Corrigentien in einer Matrix vereinigt umfassen, die durch eine langandauernde, langsame und relativ gleichmäßige inkrementale Freisetzung des wirksamen Arzneimittels nach der Verabreichung gekennzeichnet sind, wobei das Granulierungsmittel und die Corrigentien eine Kombination aus zwei Polymeren, Ethylcellulose und Povidon, umfaßt, und worin die Gesamtmenge an Granulierungsmittel und Corrigentien ausreicht, um eine feste, fortlaufend freisetzende Matrix bereitzustellen, und die im allgemeinen jedoch mehr als etwa 4 %, jedoch weniger als 1/3, und vorzugsweise etwa 10 - 20 % des Gewichts der geformten und komprimierten Zusammensetzung beträgt.
In anderen bevorzugten Ausführungsformen umfaßt die Erfindung eine geformte und gepreßte therapeutische zweischichtige Zusammensetzung mit sofortiger Freisetzung und fortdauernder Freisetzung, die in beiden Schichten ein therapeutisch wirksames Arzneimittel umfaßt, wobei die Schicht mit sofortiger Freisetzung das Arzneimittel und pharmazeutisch verträgliche Corrigentien umfaßt und die fortdauernd freisetzende Schicht durch ein erfindungsgemäßes Verfahren erhältlich ist und ein Granulierungsmittel und Corrigentien in einer Matrix vereinigt umfaßt, gekennzeichnet durch eine langandauernde, langsame und relativ gleichmäßige inkrementale Freisetzung eines Arzneimittels nach Verabreichung, wobei das Granulierungsmittel und die Corrigentien eine Kombination aus zwei Polymeren, Ethylcellulose und Povidon, umfassen, und wobei die Gesamtmenge des Granulierungsmittels und der Corrigentien weniger als 1/3 des Gewichtes der fortlaufend freisetzenden Schicht der geformten und komprimierten zweischichtigen Zusammensetzung beträgt.
In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfaßt die Erfindung geformte und verpreßte mehrschichtige Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Schichten von fortlaufend bzw. fortdauernd freisetzenden Zusammensetzungen umfaßt, die durch ein Verfahren gemäß der Erfindung erhältlich sind. Auch mehrschichtige Zusammensetzungen, die eine oder mehrere sofort freisetzende und eine oder mehrere fortlaufend freisetzende Schichten der Zusammensetzung umfassen, werden von der Erfindung umfaßt.

Kurze Beschreibung der Zeichnung

Die Zeichnung ist eine graphische Darstellung der Konzentration von Ibuprofen im Blutplasma von Testpersonen über eine Zeitspanne von zwölf Stunden.

Genaue Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung

Die fortdauernd freisetzenden, pharmazeutischen Matrixtabletten der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem Granulierungsfluid zu einer Trockenpulvermischung aus aktivem Arzneistoff und inaktiven Corrigentien zugegeben wird, um nasse Granulierungen zu bilden, die dann getrocknet und fein zerteilt werden, zum Beispiel, indem sie zu Pulverform gemahlen und dann mit zusätzlichen, inaktiven, pulverisierten Corrigentien gemischt und zu Tabletten komprimiert werden. Sie können auf einfache Weise unter Verwendung herkömmlicher Tablettiereinrichtungen hergestellt werden.
Die Tabletten der vorliegenden Erfindung weisen viele vorteilhafte Merkmale auf. Sie sind biologisch erodierbar, wenn sie geschluckt werden, wobei sie keine unlöslichen tablettenförmigen Körper hinterlassen, die dann ausgeschieden oder aus dem Körper entfernt werden müssen. Die fortlaufend freisetzende Matrix verwendet Ethylcellulose (Ethylcellulose NF) und Povidon (Povidone USP, zum Beispiel Plasdone* K29/32 ) als Matrixbindemittel, um die andauernde Freisetzung zu bewirken. Diese einzigartige Kombination von zwei relativ kostengünstigen, pharmazeutisch verträglichen Polymeren, sowie ihre relativen Anteile und die hier verwendete Art und Weise sind wesentliche neue Hauptmerkmale der vorliegenden Erfindung. In den am meisten bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung liegt die verwendete Menge an Ethylcellulose im allgemeinen in der Größenordnung von 2 % oder weniger bezogen auf die Menge an pharmazeutischem Wirkstoff, während die Menge an Povidon in der allgemeinen Größenordnung von 4 % oder weniger bezogen auf die Menge an verwendetem pharmazeutischen Wirkstoff liegt. Dies bedeutet, daß die fortlaufend freisetzende Matrix der vorliegenden Erfindung in der Lage ist, Dosierungsformen zu erzeugen, die sehr hohe Verhältnisse von Arzneistoff/Matrix-Bindemittel aufweisen.
Das Verfahren und die Zusammensetzungen der Erfindung stellen fortlaufend freisetzende Tabletten mit einer im allgemeinen konstanten Erosions- und Freisetzungsgeschwindigkeit des aktiven Bestandteils in einer Form mit überraschend niedrigem Volumen bereit. Die vorliegende Erfindung stellt fortlaufend freisetzende, langzeitwirkende Tabletten mit einem hohen Verhältnis von Arzneistoff zu bindender Matrix bereit, wodurch hochwirksame Tabletten einer überaus handlichen und leicht zu schluckenden Größe erhalten werden. Es ist daher nunmehr möglich, bis zu 800 mg an aktivem Bestandteil in einer einzelnen fortlaufend freisetzenden Tablette bereitzustellen, die ohne weiteres geschluckt werden kann. Bei einer einzelnen einmal am Tag eingenommenen Tablette, die ein Profil von aktivem Bestandteil im Blut ergibt, das demjenigen ähnlich oder überlegen ist, das sich durch Einnehmen kleinerer Dosen von Arzneistoffen 3 bis 6 mal am Tag ergibt, ergeben sich sehr viele Vorteile. Das Verabreichen von Tabletten durch Pflegepersonal an Invaliden, Kinder oder dergleichen, kann daher von 3 bis 6 mal am Tag auf 1 mal am Tag auf ökonomische Weise reduziert werden. Weitere Vorteile sind bei der geriatrischen Behandlung vorhanden, wo es leichter ist, sich an die einmalige Einnahme einer Tablette pro Tag zu erinnern und diese zu bewerkstelligen, als mehrere Male am Tag 3 bis 6 Tabletten einzunehmen. Darüber hinaus scheint die menschliche Natur einen Widerwillen dagegen zu entwickeln, mehrfach pro Tag zu viele Pillen einzunehmen. Die fortlaufend freisetzenden Pillen der vorliegenden Erfindung tragen daher dazu bei, die Probleme von Patienten zu mildern, die nicht zu viele Pillen einnehmen möchten und sie führen daher auch zu den korrekten Mengen an täglicher Medikation.
Die Erfindung kann auch therapeutische Vorteile bei der Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen aufweisen, die vorteilhafterweise vom Körper auf eine langsame (lange Dosierung/Zeit), jedoch kontinuierliche Weise absorbiert werden. Beispiele von Arzneimitteln, die am vorteilhaftesten bei niedriger Dosierung/Zeit gegeben werden, sind diejenigen, die toxisch sein können, wenn der Plasmaspiegel den unbedenklichen sicheren Spiegel überschreitet, z. B. Aminophyllin, Theophyllin.
Ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, daß bei oraler Einnahme der Tablette die Geschwindigkeit der Matrixerosion modifiziert werden kann, so daß der Grad und/oder die Länge der fortlaufend freisetzenden Wirkung der Matrix auf einfache Weise lediglich durch Ändern der Spiegel der anderen Corrigentien neben Ethylcellulose und Povidon (PVP) modifiziert werden kann. Daher kann die Geschwindigkeit der Freisetzung eines pharmazeutischen Wirkstoffes aus der Tablette und somit dessen Absorption im Blutkreislauf modifiziert werden, um die gewünschte Blutplasmakonzentration dadurch an das Zeitprofil anzupassen, daß man die relativen Mengen von Saugmittel und/oder Erosionspromoter erhöht, um damit die Freisetzung des Wirkstoffes über die Zeit zu erhöhen oder daß man durch Herabsetzen der relativen Mengen dieser Bestandteile die Freisetzungsgeschwindigkeit erniedrigt. Umgekehrt kann die Freisetzungsgeschwindigkeit des aktiven Bestandteils auch dadurch erhöht werden, daß die relative Menge von Ethylcellulose und/oder PVP erniedrigt wird, oder man kann die Geschwindigkeit dadurch erniedrigen, daß man die relativen Mengen von Ethylcellulose und/oder PVP in der Bindemittelmatrix erhöht.
Die erfindungsgemäße fortlaufend freisetzende Matrix ist pH- unabhängig. Die Matrix wird durch Hydratation durch Fluids im gastrointestinalen Trakt auf biologische Weise ausgewaschen bzw. bioerodiert, wodurch das Freisetzen des pharmazeutischen Wirkstoffes durch Bioerosion erst möglich wird. Die Erosionsgeschwindigkeit und folglich die Auflösungsgeschwindigkeit kontrolliert die Absorption des pharmazeutischen Wirkstoffes und die sich ergebenden Profile der Plasmakonzentration gegenüber der Zeit. Allein das Ändern der Menge irgendeines der Bestandteile, die zum Zwecke der Erosionspromotion verwendet werden, führt bereits zu einer Änderung der Erosionsgeschwindigkeit der endgültigen Tablette.
Die Geschwindigkeit der Matrixerosion und somit die effektive Freisetzungsgeschwindigkeit des pharmazeutischen Wirkstoffes im Körper eines Patienten kann über einen weiten Zeitraum manipuliert werden. Die vollständige Freisetzungszeit für aktive Stoffe kann somit von 1/2 Stunde oder noch weniger bis zu 12 Stunden oder mehr betragen. Die vollständige Freisetzungszeit wird so eingestellt, daß sie mit der gewünschten Dosierung/Zeit der chemotherapeutischen Behandlung übereinstimmt, die verordnet ist. Im allgemeinen sind Zeiten über 12 Stunden nicht bevorzugt, da ein ungelöster Teil der Matrix vom Körper durch normale Stoffwechselfunktionen des Körpers über Zeitspannen über 12 Stunden ausgeschieden werden können. Die fortlaufend freisetzende Matrix der vorliegenden Erfindung kann alleine verwendet werden als eine Tablette (oder Kaplette, das ist eine Tablette, die wie eine Kapsel geformt ist) oder als Teil einer mehrschichtigen Tablette. Manchmal ist eine mehrschichtige Tablette mit einer sofort- oder rasch-freisetzenden Schicht wünschenswert, um den Blutspiegel des pharmazeutischen Wirkstoffs anfangs relativ schnell ansteigen zu lassen, bis die Wirkung der fortlaufend freisetzenden Teils der Tablette beginnt. Daher kann man in den Fällen, in denen eine Kombination von Arzneistoffen gewünscht ist, die vorliegende Erfindung auch zum Herstellen von Tabletten mit zwei oder mehr Schichten verwenden, wobei jede Schicht eine völlig verschiedene Freisetzungsgeschwindigkeit derselben Komponente oder verschiedener Komponenten aufweist.
Erfindungsgemäß verwendbare pharmazeutische Wirkstoffe umfassen alle diejenigen, die vorteilhafterweise in einer allmählich und/oder fortlaufend freisetzenden Weise verabreicht werden. Solche Chemotherapeutika umfassen Analgetika (z.B. Ibuprofen, Codein) , Antidepressiva (z.B. Amitritylin), Appetitzügler (z.B. Phenylpropanolamin), Antiarthritika (z.B. Naproxen, Indomethacin), Antihistaminika (z.B. Chlorpheniraminmaleat), entzündungshemmende Mittel (z.B. Tolmetin), gegen Ulzera wirkende Mittel (z.B. Cimetidin), Antitussiva (z.B. Dextromethorpan), Dekongestionsmittel (z.B. Pseudoephedrin), Antiasthmatika (z.B. Aminophyllin), Anginamittel (z.B. Isosorbiddinitrat), Antibiotika (z.B. Ampicillin), Antipsychotika (z.B. Thioridazin) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
Zusätzlich zu der zuvor erläuterten Ethylcellulose und den PVP-Polymeren, die Matrixbindemittel sind, umfassen die herkömmlich verwendeten Corrigentien, die mit dem pharmazeutischen Wirkstoff granuliert werden, ein Saugmittel (um Fluids in die Matrix zu saugen), wie mikrokristalline Cellulose und einen "Erosionspromoter", wie prägelatinisierte Stärke. Das Saugmittel und der Erosionspromoter wirken zusammen, um die Erosion der festen Matrix und die Freisetzung des darin verteilten pharmazeutischen Wirkstoffes zu erleichtern. Zusätzliche Corrigentien, die zu den granulierten und getrockneten Bestandteilen zugegeben werden, umfassen ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat und ein Gleitmittel, wie kolloidales Siliziumdioxid. Das Schmiermittel und das Gleitmittel können gegebenenfalls weggelassen werden, sind jedoch üblicherweise bevorzugte Bestandteile, die beim Formungsprozeß der geformten und komprimierten Tablettenzusammensetzungen hilfreich sind.
In üblicherweise bevorzugten Ausführungsformen enthalten fortlaufend freisetzende Matrixtabletten der vorliegenden Erfindung annähernd 1,4% Ethylcellulose und annähernd 2,8% PVP, wobei der Rest aus verschiedenen pharmazeutisch verträglichen, üblichen Corrigentien besteht. Die erfindungsgemäßen Tabletten weisen ein sehr hohes Verhältnis von Arzneistoff zu Corrigens auf, und zwar in der Größenordnung von mindestens 2:1 bezogen auf das Gewicht von pharmazeutischem Wirkstoff zu Corrigens und vorzugsweise mindestens 5:1, jedoch bis zu mehr als 10:1 bezogen auf das Gewicht von pharmazeutischem Wirkstoff zu Corrigentien. Das bevorzugte Verhältnis ändert sich für verschiedene pharmazeutische Wirkstoffe, die verschiedene Tablettiereigenschaften aufweisen, oder für sehr wirksame pharmazeutische Wirkstoffe, die nur geringe Dosierungsmengen erfordern, wie z.B. Theophyllin. Diese Verhältnisse können ebenfalls wie zuvor beschrieben für die Herstellung von Zusammensetzungen mit bestimmten Dosierung/Zeit-Profilen manipuliert werden.
Für jeden der Bestandteile, die in der erfindungsgemäßen, fortlaufend freisetzenden Matrix neben dem pharmazeutischen Wirkstoff, der Ethylcellulose und PVP verwendet werden, gibt es auch weniger bevorzugte alternative oder äquivalente Stoffe, die an seiner Stelle verwendet werden können. Die folgende Tabelle I listet auf: jeden der verschiedenen bevorzugten Bestandteile, den Zweck des Bestandteils, den bevorzugten, verwendbaren Gewichtsbereich des bevorzugten Bestandteils, andere, weniger bevorzugte Alternativen oder Äquivalente, durch die der bevorzugte Bestandteil ersetzt werden kann und den bevorzugten verwendbaren Gewichtsbereich eines solchen alternativen Bestandteils für eine fortlaufend freisetzende Schicht, die 440 mg pharmazeutischen Wirkstoff enthält. Für Tabletten (Kapletten) mit einer höheren oder niedrigeren Konzentration an pharmazeutischem Wirkstoff werden die gewünschten Gewichtsbereiche oder die Mengen an Bestandteilen und ihre Bereiche proportional erhöht oder erniedrigt.
Die Bestandteile sind in Tabelle I unter Teil I Corrigentien, Teil II Granulierungsmittel und Teil III Corrigentien aufgelistet, da sie in dieser Weise in dem bevorzugten Verfahren verwendet werden, durch das die Tabletten der vorliegenden Erfindung hergestellt werden. Tabelle 1 Komponenten der fortlaufenden-freisetzenden Matrix Bevorzugter Bestandteil Zweck Bereich der Gew.-teile von nicht-aktiven Bestandteilen Alternative/od. Äquivalent Gew.-teile-Bereich Teil I - Corrigentien Ethylcellulose NF (Ethocel *N-10 ) Mikrokristalline Cellulose NF (Avicel*) Pregelatinisierte Stärke NF (Getreide, Matrixbindemittel Saugmittel Erosionspromoter Pulverisierte Cellulose (Solka Floc*) Stärke NF (Getreide, Weizen oder Kartoffel) oder Reis Tabelle 1 (Fortsetzung) Bevorzugter Bestandteil Zweck Bereich der Gew.-teile von nicht-aktiven Bestandteilen Alternative/od. Äquivalent Gew.-teile-Bereich Teil II - Granulierungsmittel Povidone USP Plasdone/K 29/32 Alkohol USP Gereinigtes Wasser USP Matrixbindemittel Lösungsmittel Getrockneter Alkohol USP, Methylakohol USP, Isopropyl [Alkohol kann entweder alleine oder mit Wasser in einem Verhältnis von bis zu etwa 1 Teil Alkohol zu 2 Teilen Wasser verwendet werden] Tabelle 1 (Fortsetzung) Bevorzugter Bestandteil Zweck Bereich der Gew.-teile von nicht-aktiven Bestandteilen Alternative/od. Äquivalent Gew.-teile-Bereich Teil III - Corrigens Prägelatinisierte Stärke Erosionspromoter Stärke NF (Getreide, Weizen odr Kartoffel) oder Reisstärke Natriumstärke-Glycolat NF (Explotab*) Croscarmellose Tabelle 1 (Fortsetzung) Bevorzugter Bestandteil Zweck Bereich der Gew.-teile von nicht-aktiven Bestandteilen Alternative/od. Äquivalent Gew.-teile-Bereich Teil III - Forsetzung Mikrokristalline Celluolse Magnesiumstearat NF Colloidales Siliziumdioxid NF (Cab-O-Sil*) Saugmittel Schmiermittel Gleitmittel Natrium NF (Ac Di Sol*) Crospovidone NF (Povidone XL*) Pulverisierte Cellulose (Solka Floc*) Stearinsäure NF Hochdisperses Siliziumdioxid (Syloid*)
Das bevorzugte Verfahren, das verwendet wird, um die am meisten bevorzugte, fortlaufend freisetzende Matrix der vorliegenden Erfindung zu bilden, besteht darin, den trokkenen, pulverisierten aktiven Arzneistoff, das trockene, pulverisierte Matrix-bindende Polymer, Ethylcellulose, und die trockenen, pulverisierten Corrigentien, mikrokristalline Cellulose und prägelatinierte Stärke in einem Mischer/Granulator zusammenzumischen. Ein Granulierungsmittel (Fluid oder Lösung) wird gebildet, indem Alkohol (Ethanol) und Wasser gemischt werden, um ein 1:1-Gemisch zu erhalten, in dem Povidon aufgelöst wird, um eine 12,25 %ige Lösung (Gewicht-zu-Gewicht) zu erhalten. Das so erhaltene Granulierungsmittel wird auf die zuvor genannten zusammengemischten Pulver gesprüht, während sie in dem Mischer/Granulator gemischt werden, um eine nasse Granulierung zu bilden. Die so erhaltene nasse Granulierung wird getrocknet und gemahlen. Zu diesem Zeitpunkt wird eine geringe Menge von trockenen, pulverisierten Corrigentien, wie prägelatinisierte Stärke, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, und collidales Siliziumdioxid zugefügt und mit den gemahlenen Granulierungen gemischt, worauf sie unter Bildung der fortlaufend freisetzenden Matrix komprimiert werden.
Falls gewünscht, kann einer oder mehreren der Schichten der Tablette ein pharmazeutisch verträgliches Färbemittel zugefügt werden. Ein möglicher Weg besteht darin, ein trockenes, pulverisiertes Pigment zu Teil III der fortlaufend freisetzenden Tablette zuzufügen.
Falls gewünscht, kann die komprimierte Tablette mit einem pharmazeutisch verträglichen Polymer, Gelatine, oder einem Zuckerüberzug überzogen werden. Koffein oder andere kompatible Zusätze können ebenfalls in die Tablettenmatrix eingebracht werden.
Zwar weisen verschiedene der in der Beschreibung und den Patentansprüchen aufgeführten Bestandteile das Suffix "U.S.P" (United States Pharmacopia) oder "NF" (National Formulary) auf, dies soll jedoch nur einer besseren Identifizierung des Bestandteiles oder seiner Reinheit dienen und nicht die Erfindung in irgendeiner Weise auf die Verwendung der so gekennzeichneten Bestandteile beschränken, da identische Materialien unter anderen Bezeichnungen, z. B. im Ausland, erhältlich sind.
Die folgenden Beispiele sollen die am meisten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung veranschaulichen. Jeder der in Tabelle I angegebenen alternativen oder äquivalenten Bestandteile kann, falls gewünscht, ersetzt werden.

Beispiele

Beispiel I - fortlaufend freisetzende zweischichtige Ibuprofentablette

Dieses Beispiel veranschaulicht eine Zwei-Schichtentablette, in der sowohl eine sofort freisetzende Schicht als auch eine fortlaufend freisetzende Schicht vorliegt. Die sofort freisetzende Schicht ist in Zusammensetzung und Herstellungsverfahren analog zu den derzeit erhältlichen rezeptfreien, nicht fortlaufend freisetzenden Ibuprofentabletten, mit der Ausnahme, daß die Menge von Ibuprofen in dieser Schicht des Beispiels 160 mg anstatt 200 mg beträgt. Die erfindungsgemäße Matrix wird als fortlaufend freisetzende Schicht verwendet.
In der Zwei-Schichtentablette werden die folgenden Bestandteile verwendet: A. Sofort freisetzende Schicht Teil I Wirkstoff und Corrigentien Teil II Granulierungsmittel Teil III Corrigentien B. Fortlaufend freisetzende Schicht Teil I Wirkstoff und Corrigentien Bestandteil mg/Tablette Ibuprofen USP Mikrokristalline Cellulose NF (Avicel PH 101) Stärke NF Prägelatinisierte Stärke NF (Stärke 1500) Natriumstärkeglycolat NF Hydroxypropylmethylcellulose 2910 USP (Methocel E-5) Gereinigtes Wasser USP Natriumstärkeglycolat NF (Explotab) Kolloidales Siliziumdioxid NF Ethylcellulose NF (Ethocel N-10) insgesamt Teil II Granulierungsmittel Teil III Fließpulver Povidon USP (Plasdone K 29/32) Alkohol USP Gereinigtes Wasser USP Prägelatinisierte Stärke NF (Stärke 1500 LM) Mikrokristalline Cellulose NF (Avicel pH 101) Magnesiumstearat NF Kolloidales Siliziumdioxid NF (Cab-O-Sil) insgesamt Gesamtgewicht der Tablette
Die vorherigen Bestandteile werden zur Herstellung einer Zwei-Schichtentablette gemäß den folgenden Arbeitsvorschriften verwendet:

ARBEITSVORSCHRIFTEN

A. Sofort freisetzende Schicht

1. Wiegen der Komponenten von Teil I und Vormischen derselben in einem Mischer mit hoher Scherkraft (Fielder: Rührgeschwindigkeit annähernd 118 UPM für 3 Minuten).
2. Herstellen des Granulierungsmittels (Teil II) durch Lösen der Hydroxypropylmethylcellulose 2910 USP in dem gereinigten Wasser USP (ein Verhältnis von 3,2 g Hydroxypropylmethylcellulose zu 200 g Wasser).
3. Zugeben des Granulierungsmittels zu den Pulvern des Teils I in den Mischer mit hoher Scherkraft. Granulieren des Gemischs für 20 Minuten (Fielder: Rührgeschwindigkeit annähernd 118 UPM).
4. Entfernen der fertigen nassen Granulation aus dem Mischer mit hoher Scherkraft und Einfüllen in die Produktschüssel einer Fließbettvorrichtung (z. B. Aeromatic oder Glatt). Trocknen der Granulierung mit einer Einlaßlufttemperatur von annähernd 60ºC bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,5 bis 1,1%, der durch Verlust beim Trocknen bestimmt wird (z. B. Computrac). Die nasse Granulierung kann auch auf Tabletts in Trokkenschränken getrocknet werden.
5. Sieben der getrockneten Granulierung (z. B. Glatt- Schnellsieb: Stator Nr. 3, Sieb Nr. 1,5 mm, 1000 UpM). Es können andere Geräte, wie eine Fitzpatrick Communition Mühle, verwendet werden.
6. Mischen der gesiebten und getrockneten Granulierung mit den Pulvern des Teiles III unter Verwendung eines geeigneten Mischers, wie einem V-Mischer, einem Bandmischer oder einem Planetenmischer.

B. Fortlaufend freisetzende Schicht

1. Wiegen der Komponenten von Teil I und Vormischen derselben in einem Mischer mit hoher Scherkraft (Fielder: Rührgeschwindigkeit annähernd 250 UpM für 1 Minute).
2. Herstellung des Granulierungsmittels (Teil II) durch Lösen des Povidons USP in einem 1:1-Gemisch von Alkohol USP und gereinigtem Wasser USP (ein Verhältnis von 12,25 g Povidon zu 100 g Alkohol/Wasser).
3. Sprühen des Granulierungsmittels bei einer Geschwindigkeit von 600 ml/min. auf Teil I in den Mischer mit hoher Scherkraft. Granulierung des Gemisches für eine Minute nach der Zugabe von Teil II (Fielder: Rührgeschwindigkeit annähernd 250 UpM).
4. Entfernen der fertigen nassen Granulierung aus dem Mischer mit hoher Scherkraft und Einfüllen in die Produktschüssel einer Fließbettvorrichtung (z. B. Aeromatic oder Glatt). Trocknen der Granulierung mit einer Einlaßlufttemperatur von annähernd 60ºC auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,3 bis 0,8%, wie durch Trokkenverlust bestimmt wurde (z. B. Computrac). Die nasse Granulierung kann auch auf Tabletts in Trockenschränken getrocknet werden.
5. Sieben der getrockneten Granulierung (Fitzpatrick Communition Mühle, Modell D6: mittlere Geschwindigkeit, Messer vorwärts, 0,093 Sieb). Andere Geräte, wie ein Glatt-Schnellsieb (Glatt Quick Sieve) können ebenfalls verwendet werden.
6. Mischen der gesiebten und getrockneten Granulierung mit den Pulvern von Teil III unter Verwendung eines geeigneten Mischers, wie eines V-Mischers, eines Bandmischers oder eines Planetenmischers.

C. Komprimieren der Tabletten oder Kapletten

1. Einfüllen der Granulierung der sofort freisetzenden Schicht in einen Trichter und der Granulierung der fortlaufend freisetzenden Schicht in den zweiten Trichter einer Zwei-Schichten-Tablettiermaschine (z. B. Stokes Versapress). Komprimieren der Tabletten unter Verwendung eines extra tiefen, konkaven, kapselförmigen Formstückes mit den Maßen 0,749 x 0,281 x 0,060. (Tablettenformstücke anderer Gestalt, wie oval oder rund, können ebenfalls verwendet werden). Die fortlau- fend freisetzende Schicht weist ein Sollgewicht von 523,3 mg und die sofort freisetzende Schicht weist ein Sollgewicht von 250,4 mg auf. Die ideale Tablettenhärte unmittelbar nach der Komprimierung beträgt 11 bis 12 Kp.
Die Tabletten des Beispieles I werden an zwölf erwachsenen männlichen Versuchspersonen getestet und mit nicht-fortlaufend freisetzenden Tabletten (lediglich sofortige Freisetzung) mit einem Vertauschen der Versuchsgruppen in einer Überkreuz-Anordnung verglichen. Eine einzelne Tablette von Beispiel I, die 600 mg Ibuprofen enthielt, wurde zur Zeit = 0 Stunden dosiert. Die nicht-fortlaufend freisetzenden Tabletten, die jeweils 200 mg Ibuprofen enthielten, wurden zur Zeit = 0 Stunden, 4 Stunden und 8 Stunden dosiert. Die Versuchspersonen ließ man 8 Stunden vor der Verabreichung der ersten Dosis fasten. Von jeder Versuchsperson wurden Blutproben entnommen, in jedem Dosierungsschema nach 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 5,5, 6, 8, 9, 9,5, 10, 12, 16 und 24 Stunden. Plasma wurde aus dem Blut abgetrennt, und es wurde die Konzentration von Ibuprofen in jeder Probe bestimmt. Die Ergebnisse sind numerisch in den Tabellen 2a und 2b und graphisch in der Zeichnung angegeben. Die Ergebnisse zeigen, daß eine Zwei- Schichtentablette von Beispiel I die Anzahl der Peaks und Täler im Diagramm der Plasmakonzentration gegenüber der Zeit reduziert und eine äquivalente Fläche unter der Kurve (AUC), verglichen mit drei nicht-fortlaufend freisetzenden Tabletten, die jeweils 200 mg Ibuprofen enthalten, ergibt. Tabelle 2a Fortlaufend freigesetztes Ibuprofen 600 mg (Beispiel 1). Durchschnittliche Konzentration der Plasmaspiegel von Ibuprofen (mcg/ml) in zwölf Versuchspersonen. Durchschnittliche AUC entsprach 174 mcg/Std. ZEIT (Stunden) nach Dosierung Durchschnitt (mcg/ml) Tabelle 2b Nicht-fortlaufend freisetzende 200 mg-Ibruprofen-Tabletten; Durchschnittliche Konzentration des Plasmaspiegels von Ibruprofen (mcg/ml) bei Dosierung bei 0, 4 und 8 Stunden in zwölf Versuchspersonen. Durchschnittliche AUC entsprach 180 mcg/Stunde. ZEIT (Stunden) nach Dosierung Durchschnitt (mcg/ml)

Beispiel II - Fortlaufend freisetzende Zwei-Schichten- Ibuprofen-Tablette, die insgesamt 800 mg Ibuprofen enthält

Dieses Beispiel veranschaulicht eine Zwei-Schichten- Tablette, die analog zu der in Beispiel I beschriebenen Tablette ist, mit der Ausnahme, daß die Gesamtmenge an Bestandteilen pro Tablette und das Endgewicht der Tablette ein 4/3-faches der Mengen und des Endgewichts von Beispiel I sind. Die Arbeitsvorschriften für die sofort freisetzende Schicht und die fortlaufend freisetzende Schicht sind analog den in Beispiel I beschriebenen Arbeitsvorschriften. Tabletten können unter Verwendung kapselförmiger, ovaler, runder oder anderer geeignet geformter Werkstücke komprimiert werden. Die fortlaufend freisetzende Schicht weist ein Sollgewicht von 697,8 mg auf, und die sofort freisetzende Schicht weist ein Sollgewicht von 333,8 mg auf. A. Sofort freisetzende Schicht Teil I Wirkstoffe und Corrigentien Teil II Granulierungsmittel Bestandteil mg/Tablette Ibuprofen USP Mikrokristalline Zellulose NF (Avicel PH 101) Stärke NF Prägelatinisierte Stärke NF (Stärke 1500) Natriumstärke-Glycolat NF (Explotab) Hydroxypropyl-Methylcellulose 2910 USP Gereinigtes Wasser USP Teil III Corrigentien B. Fortlaufend freisetzende Schicht Teil I Wirkstoffe und Corrigentien Teil II Granulierungsmittel Teil III Corrigentien Natriumstärke-Glycolat NF (Explotab) Kolloidales Siliziumdioxid NF Ibuprofen USP Ethylcellulose NF (Ethocel N-10) Mikrokristalline Cellulose NF (Avicel PH 101) Prägelatinisierte Stärke NF (Stärke 1500) Povidone USP (Plasdone K 29/32) Alkohol USP (Ethanol) 1:1 Gemisch Gereinigtes Wasser USP Prägelatinisierte Stärke NF (Stärke 1500) Magnesiumstearat NF Kolloidales Siliziumdioxid NF (Cab-O-Sil) insgesamt Gesamttablettengewicht

Beispiel III -

Fortlaufend freisetzende Ibuprofen-Tablette, die 600 mg Ibuprofen in Matrixform enthält

Dieses Beispiel veranschaulicht eine Monoschicht-Tablette (Vollmatrix-Tablette) in der nur eine fortlaufend freisetzende Schicht vorliegt. Die Arbeitsvorschriften sind analog den in Beispiel I beschriebenen Arbeitsvorschriften für die fortlaufend freisetzende Schicht, mit der Ausnahme, daß die Menge aller Bestandteile proportional erhöht sind, so daß die fertige Tablette 600 mg Ibuprofen enthält. Tabletten können unter Verwendung kapselförmiger, ovaler, runder oder anderer geeignet geformter Bestückungen komprimiert werden. Das endgültige Sollgewicht der komprimierten Tablette beträgt 713,6 mg. Teil I Wirkstoffe und Corrigentien Teil II Granulierungsmittel Bestandteil mg/Tablette Ibuprofen USP Ethylcellulose NF (Ethocel N-10) 0 Mikrokristalline Cellulose NF (Avicel PH 101) Prägelatinisierte Stärke NF (Stärke 1500) Povidone USP (Plasdone K 29/32) Ethanol USP Teil III Corrigentien Gereinigtes Wasser USP Prägelatinisierte Stärke NF (Stärke 1500) Mikrokristalline Cellulose NF (Avicel PH 101) 1:1 Gemisch Magnesiumstearat NF Kolloidales Siliziumdioxid NF (Cab-O-Sil) Gesamttablettengewicht

Beispiel IV - fortlaufend-freisetzende Ibuprofentablette, die 800 mg Ibuprofen in Matrixform enthält

Dieses Beispiel veranschaulicht eine Monoschichttablette (Vollmatrix-Tablette), in der lediglich eine fortlaufend freisetzende Schicht vorhanden ist. Die Arbeitsvorschriften sind analog der in Beispiel I beschriebenen Arbeitsvorschriften für die fortlaufend freisetzende Schicht, mit der Ausnahme, daß die Mengen aller Bestandteile proportional erhöht sind, sodaß die endgültige Tablette 800 mg Ibuprofen enthält. Tabletten können unter Verwendung kapselförmiger, ovaler, runder oder anderer geeignet geformter Bestückungen komprimiert werden. Das Gesamttablettengewicht der komprimierten Tablette beträgt 951,5 mg. Teil I Wirkstoffe und Corrigentien Bestandteil mg/Tablette Ibuprofen USP Ethylcellulose NF Teil II Granulierungsmittel Teil III Corrigentien (Ethocel N-10) Mikrokristalline Cellulose NF (Avicel PH 101) Prägelatinisierte Stärke NF (Stärke 1500) Povidon USP (Plasdone K 29/32) Alkohol USP Gereinigtes Wasser USP Prägelatinisierte Stärke NF (Stärke 1500) Magnesiumstearat NF Kolloidales Siliziumdioxid NF (Cab-O-Sil) Gesamttablettengewicht

Beispiele V - XII

Die Beispiele V - XII werden entsprechend den in Beispiel I beschriebenen Arbeitsvorschriften hergestellt, es werden jedoch die folgenden Kombinationen von Bestandteilen ver wendet: Bestandteil Teil I Ibuprofen Pseudoephedrin HCl Chlorpheniramin-Maleat Dextromethorphan HBr Codeinphosphat Tolmetin-Natrium Thioridazin Cimetidin Naproxen Ethylcellulose Mikrokristalline Cellulose Prägelatinisierte Stärke Bestandteil Teil II Povidone Alkohol/Wasser-Gemisch Teil III Prägelatinisierte Stärke Mikrokristalline Cellulose Stearinsäure oder Magnesiumstearat Colloidales Silizium-dioxid
Die erfindungsgemäße Matrix kann mit im Prinzip jedem pharmazeutischen Wirkstoff oder einer Kombination davon verwendet werden. Andere Zusätze können in die fortlaufend freisetzende Matrixzusammensetzung der Erfindung mit einge schlossen werden, wie z. B. Geschmacksstoffe oder andere Zusätze, die die ästhetischen Qualitäten der Tabletten erhöhen oder ihnen andere wünschenswerte Eigenschaften verleihen.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch aktiven, fortlaufend freisetzenden, geformten und komprimierten homogenen Tablette oder Tablettenschicht, gekennzeichnet durch eine langandauernde, langsame und relativ gleichmäßige inkrementale Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffes nach der Verabreichung, umfassend die folgenden Schritte:

A) Bilden eines Granulierungsmittels durch Auflösen von 5-30 Teilen Povidon, bezogen auf das Gewicht der gesamten nicht-aktiven Komponenten der Tablette, in Alkohol oder einem Alkohol-Wassergemisch,

B) Zusammenmischen der folgenden Bestandteile in trockener Pulverform: eine wirksame Menge an pharmazeutischem Wirkstoff, die ausreicht, um etwa 66-96 Gew.% der gesamten Zusammensetzung der Tablette zu ergeben, und die folgenden Mengenbereiche von den nicht-aktiven Bestandteilen, die in einen Bereich von Gewichtsteilen, bezogen auf die gesamten nicht-aktiven Komponenten der Tablette, angegeben sind, Bestandteil Gewichtsteile Ethylcellulose Saugmittel Erosionspromotor

C) Zusetzen des Granulierungsmittels von Stufe A zu den gemischten Pulvern von Stufe B, und Bilden einer naßen Granulierung,

D) Trocknen der naßen Granulierung von Stufe C,

E) Mahlen der getrockneten Granulierung von Stufe D,

F) Sorgfältiges Mischen der gemahlenen, getrockneten Granulierung aus Stufe E mit den folgenden Bestandteilen in trockener Pulverform: Bestandteile Gewichtsteile Erosionspromotor Saugmittel Schmiermittel Gleitmittel

G) Komprimieren der so erhaltenen Granulierung aus Stufe F zu einer Tablette oder einer Tablettenschicht, worin das Verhältnis der aktiven zur nicht-aktiven Komponente mindestens 2:1 beträgt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin:

der in Stufe A verwendete Alkohol ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkohol USP, trockenem Alkohol USP und Methylalkohol USP und Isopropylalkohol USP,

das in Stufe B verwendete Saugmittel mikrokristalline Cellulose oder pulverisierte Cellulose und der verwendete Erosionspromotor prägelatinisierte Stärke oder Stärke NF oder Reisstärke ist, und

die naße Granulierung in Stufe C durch Mischen in einem Granulator mit hoher Scherkraft gebildet wird, und

der in Stufe F verwendete Erosionspromotor 3 bis 20 Gewichtsteile entweder prägelatinisierte Stärke oder Stärke NF oder Reisstärke oder 1 bis 15 Gewichtsteile Natriumstärkeglycolat oder Natriumcroscarmellose oder Crospovidon ist, das verwendete Schmiermittel Magnesiumstearat oder Stearinsäure und das verwendete Gleitmittel kolloides Siliziumdioxid oder hochdisperses Siliziumdioxid ist

und worin die Abkürzung USP angibt, daß die Verbindung dem in der U.S.-Pharmakopöe angegebenen Standard für die pharmazeutische Anwendung entspricht und die Abkürzung NF angibt, daß die Verbindung dem von der American Pharmaceutical Association im National Formulary zusammengestellten Standard für pharmazeutische Anwendungen entspricht.

3. Verfahren nach Anspruch 2, worin:

der in Stufe A verwendete Alkohol Alkohol USP ist,

das in Stufe B verwendete Saugmittel mikrokristalline Cellulose, der verwendete Erosionspromotor prägelatinisierte Stärke, der in Stufe F verwendete Erosionspromotor prägelatinisierte Stärke, das verwendete Schmiermittel Magnesiumstearat, und das verwendete Gleitmittel kolloides Siliziumdioxid ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, worin die verwendeten spezifischen Bestandteile und Mengen sind: Stufe Bestandteil Gewichtsteile Alkohol-Wasser (1:1) Povidon pharmazeutischer Wirkstoff Ethylcellulose mikrokristalline Cellulose prägelatinisierte Stärke Magnesiumstearat kolloides Siliziumdioxid

5. Verfahren nach Anspruch 1, worin der pharmazeutische Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Analgetika, Antiarthritika, Antiasthmatika, Antidepressiva, Appetitzügler, Antihistaminika, Antibiotika, Antipsychotika, Antiulkusmittel, Entzündungshemmer, Antitussiva, Antianginamittel, Decongestionsmittel und Kombinationen davon.

6. Verfahren nach Anspruch 1, worin der pharmazeutische Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Codein, Amitriptylin, Phenylpropanolamin, Chlorpheniraminmaleat, Naproxen, Indometacin, Ampicillin, Thioridazin, Cimetidin, Theophyllin, Aminophyllin, Isosorbiddinitrat, Tolmetin, Pseudoephedrin, Dextromethorphan, Ibuprofen und Coffein und Kombinationen davon.

7. Verfahren nach Anspruch 1, worin mindestens eine zusätzliche Schicht, die einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält, mit der homogenen fortlaufend freisetzenden Zusammensetzung kombiniert wird, um eine geformte und komprimierte Mehrschichttablette herzustellen.

8. Geformte und komprimierte fortlaufend freisetzende Tablette oder Tablettenschicht, erhältlich nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, umfassend eine wirksame Menge eines pharmazeutischen Wirkstoffs und eines Granulierungsmittels und Trägern, die in einer Matrix vereint sind, gekennzeichnet durch eine langandauernde, langsame und relativ gleichmäßige inkrementale Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffs nach der Verabreichung, worin das Granulierungsmittel und die Träger eine Kombination von zwei Polymeren, Ethylcellulose und Povidon, enthalten, worin die Gesamtmenge an Granulierungsmittel und Trägern in einer Menge vorliegt, die wirksam ist, um eine feste Matrix aus aktiven und bindenden Stoffen zu bilden und weniger als 33 Gew.-% der geformten und komprimierten Tablette oder Tablettenschicht beträgt.

9. Geformte und komprimierte fortlaufend freisetzende Tablette oder Tablettenschicht nach Anspruch 8, worin die Gesamtmenge an Granulierungsmittel und Trägern weniger als 20 Gew.-% der geformten und komprimierten Tablette oder Tablettenschicht beträgt.

10. Geformte und komprimierte fortlaufend freisetzende Tablette oder Tablettenschicht nach Anspruch 8, worin die Gesamtmenge an Granulierungsmittel und Trägern im Bereich von 10 bis 20 Gew.% der geformten und komprimierten Tablette oder Tablettenschicht liegt.

11. Geformte und komprimierte fortlaufend freisetzende Tablette oder Tablettenschicht nach Anspruch 8, worin die Gesamtmenge an Granulierungsmittel und Trägern im Bereich von 5 bis 33 Gew.-% der geformten und komprimierten Tablette oder Tablettenschicht liegt.

12. Geformte und komprimierte Zweischichten-Tablette mit sofortiger Freisetzung und fortlaufender Freisetzung, die in beiden Schichten einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält, wobei die Schicht mit sofortiger Freisetzung einen pharmazeutischen Wirkstoff und pharmazeutisch verträgliche Träger enthält und die Schicht mit fortlaufender Freisetzung nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 erhältlich ist und ein Granulierungsmittel und Träger umfaßt, die in einer Matrix vereint sind, gekennzeichnet durch eine langandauernde, langsame und relativ gleichmäßige inkrementale Freisetzung eines pharmazeutischen Wirkstoffs nach der Verabreichung, wobei das Granulierungsmittel und Träger eine Kombination aus zwei Polymeren, Ethylcellulose und Povidon, enthalten und wobei die Gesamtmenge an Granulierungsmittel und Trägern weniger als 33 Gew.-% der fortlaufend freisetzenden Schicht der geformten und komprimierten Zweischichten- Tablette beträgt.

13. Zweischichten-Tablette nach Anspruch 12, worin die Schicht mit sofortiger Freisetzung einen pharmazeutischen Wirkstoff, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Natriumstärkeglycolat und ein Granulierungsmittel enthält.

14. Zweischichten-Tablette nach Anspruch 12 oder 13, worin der pharmazeutische Wirkstoff in beiden Schichten gleich oder verschieden sein kann und ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Analgetika, Antiarthritika, Antiasthmatika, Antidepressiva, Appetitzügler, Antihistaminika, Antibiotika, Antipsychotika, Antiulkusmittel, Entzündungshemmer, Antitussiva, Antianginamittel, Decongestionsmittel und Kombinationen davon.

15. Geformte und komprimierte Zweischichten-Tablette nach Anspruch 14, worin der pharmazeutische Wirkstoff in beiden Schichten derselbe ist.

16. Zweischichten-Tablette nach einem der Ansprüche 12 bis 15, worin mindestens eine Schicht Koffein enthält.

17. Geformte und komprimierte Mehrschichten-Tablette, die mindestens zwei fortlaufend freisetzende Schichten enthält, erhältlich nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und worin der pharmazeutische Wirkstoff einer jeden fortlaufend freisetzenden Schicht verschieden ist.

18. Mehrschichten-Tablette nach Anspruch 17, die mindestens eine zusätzliche Schicht einer Zusammensetzung mit sofortiger Freisetzung enthält, umfassend einen pharmazeutischen Wirkstoff, worin der pharmazeutische Wirkstoff von dem pharmazeutischen Wirkstoff, der in einer oder in beiden der fortlaufend freisetzenden Schichten enthalten ist, gleich oder verschieden ist.