JP2776856B2 - 薬剤持続放出マトリツクス及び方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は持続放出形態の経口投与薬剤に関し、さらに
詳細には、米国薬局方ポビドン（ポリビニルピロリドン
−PVP）の水性アルコール溶液を造粒液体として使用し
て、不活性粉末賦形剤及びエチルセルロースと混合して
得た作用物質の顆粒を乾燥し、粉砕し、付加的な不活性
賦形剤と混合し、次いで錠剤状に圧縮することによつて
形成させたマトリツクス中に配置した医薬作用物質、及
び作用物質の放出の速度を容易に変化又は調整すること
ができるように薬剤含有マトリツクスを製造するための
方法に関するものである。

［発明の背景］ 多くの経口投与薬剤組成物及びその混合物による医療
処置は、患者が４時間毎に化合物を連続的に服用するこ
とを必要とする。このような投薬基準の必要は、製薬組
成物中の作用物質の正常な代謝に関係する。たとえば、
長時間、たとえば12時間にわたるイブプロフエンによる
処置においては、一般に患者は先ず200mgの錠剤又はカ
プレットを服用し、次いでその４時間後に、さらにまた
その４時間後に服用する必要がある。そのような場合
に、血漿中のイブプロフエンの濃度は、イブプロフエン
錠剤の服用後短時間で最高濃度に達し、次いで血漿濃度
はかなり急速に低下する。経口的に服用した薬剤の血漿
中への放出速度を一層均一にして山と谷の数を低下させ
て血漿中の医薬作用物質のより均一又は一定の濃度をみ
ちびくことが望ましい。本発明の使用によつて、たとえ
ば、作用物質の持続した放出速度を有する単一の600mg
の作用物質錠剤又はカプレツトを配合することができ、
それは200mgずつ３個の錠剤又はカプレツトと比較し
て、12時間にわたつて遥かに一様な血漿中濃度を与える
ことができる。その上、マトリツクスの量を調節するこ
とによつて600mg以上又は600mg以下の薬剤作用物質を含
有する持続放出のための錠剤を与えることができる。た
とえば、600mgの錠剤に類似する持続放出を有するのが8
00mgの医薬作用物質を含有する錠剤は、単に最終錠剤の
寸法及び重量を4/3の倍数だけ増大させることによつ
て、同一のマトリツクス組成物から製造することができ
る。

本発明は、多くの異なる時間適量の持続放出医薬作用
物質錠剤、たとえば、12時間にわたつて所望の血漿濃度
を与える800mgの持続放出錠剤、又は、それよりも短時
間、たとえば６時間にわたつて同様な血漿濃度を与える
400mgの錠剤を取得するために利用することができる。
実用上の見地からは、患者の代謝と睡眠のサイクルの通
常の速度からみて、12時間がもつとも望ましい間隔であ
ると思われる。

本発明のマトリツクスは圧縮した錠剤の形態にある持
続放出医薬製剤の製造のために利用することができる。
使用するマトリツクス材料を形成した錠剤形態に圧縮す
る。ここで使用する“錠剤”という用語は、どのような
形態の錠剤をも包含し、且つ、カプセル形態を有する錠
剤であるカプレツトを包含する。

錠剤用の制御放出配合物のいくつかは公知である。ダ
ンらの米国特許第4,308,251号（実施例38参照）は注意
深く調整した量の、侵食促進剤、特定的には、とうもろ
こし殿粉及び放出制御剤、特定的には、セルロースアセ
テートフタレート、の両者を含有するイブプロフエン制
御放出錠剤を開示している。ここに開示する方法はイブ
プロフエンととうもろこし殿粉を緊密に混合し、この混
合物をセルロースアセテートフタレートを含有するエタ
ノールと塩化メチレンの溶液に加えて顆粒状とし、それ
を乾燥し、コロイド状二酸化けい素と混和したのち錠剤
状に圧縮するものである。ダンらの特許は縦欄５におい
て（１）好適な放出制御剤はセルロースアセテートフタ
レートであるけども、エチルセルロースを含む種々のそ
の他の適当な制御剤を用いることができること、及び
（２）好適な侵食促進剤はとうもろこし殿粉であるけれ
ども、種々の植物殿粉、セルロース誘導体及び架橋した
ポリビニルピロリドンを含む種々のその他の適当な促進
剤を使用することができることを示唆している。本発明
は同様な二者択一的成分を用いるが、しかしそれを異な
る方式で使用する。本発明においては、エチルセルロー
スを乾燥粉末としてイブプロフエンと混合し、一方、ダ
ンらの架橋した材料とは異なる性質をもつ全く異なる材
料である非架橋ポリビニルピロリドンを、やはりダンら
によつては指示されていない、アルコール中に溶解す
る。さらに、ダンらの特許とは異なる種類の制御放出錠
剤を製造するために異なる割合の成分を使用する。

ブータニの米国特許第4,684,516号は、時間放出被覆
した作用物質粒子の別個の組の凝集物を一緒に圧縮する
ことによつて調整した持続放出医薬錠剤を開示してい
る。たとえば、作用粒子を三つの異なる組に粉砕し且つ
各組を所定量の時間放出被覆材料により作用物質に対す
る三つの別個の放出時間を与えるように被覆する。三組
の被覆粒子を次いで一緒に単一の丸剤として圧縮して作
用物質に対する時間間隔放出効果を提供する。ブータニ
の“疑集物”は作用物質の徐々の一貫した持続放出を提
供することはなくて、設定量の間隔にわたつて不ぞろい
な作用物質の放出を与える。さらに、別々に被覆した粒
子を用いるブータニらの方法は厄介で費用を要し且つ不
都合に低い薬物／不活性賦形剤比をもつ、かさ高の丸剤
を与える。

粒子に対する被覆としてはエチルセルロースを、場合
によつては他の重合体と組み合わせて、使用することが
多い。エチルセルロースとPVPは食品補足物においても
一緒に用いられており、たとえば、1984年３月１日公開
のドイツ特許公開DE3331262A1はPVPとエチルセルロース
で被覆したアミノ酸食品補足物を開示している。その上
のエチルセルロースとPVPの被覆は、胃腸管の特定部分
において、食品補足物の放出と消化に対する障壁として
作用して、胃腸管の標的区域における遅れた時期の放出
を確実にする。この製品は食品物質の徐々な一貫した放
出を提供することはなくて、むしろ、体中の所望の場所
における食品物質の遅延した同時の放出を与えるにすぎ
ない。

それ故、本発明の目的は、かさの小さい均質な形態に
ある医薬作物質の持続した徐々の且つ一貫した放出のた
めの新規方法及びマトリツクスを提供することにある。

［発明の要約］ 持続した放出の薬剤作用組成物の製造方法及びそのた
めのマトリツクスを提供するという上記の目的は、ここ
に、本明細書中に記すような本発明の組成物及び方法に
従う均質な薬物／結合剤マトリツクスの使用によつて達
成された。

ここに具体化し且つ完全に説明するような、本発明の
目的に従つて、本発明は医薬活性物質持続放出均質錠剤
又は錠剤層を製造するための方法から成つている。

持続放出錠剤又は錠剤層は Ａ） 乾燥粉末形態における組成物の全非作用成分（非
作用成分は薬剤的に又は医療的に作用しない成分であ
る）の重量で５〜30部のポビドンをアルコール又はアル
コール−水混合物中に溶解することによつて粒状化剤を
形成させ； Ｂ） 乾燥粉末形態にある次の成分：乾燥粉末形態にお
ける全組成物の重量で約66〜96パーセントを占めるため
に十分である有効量の医療作用物質；及び錠剤の全非作
用成分の重量による部数の範囲で示した下記の量の非作
用物質 成 分 重量による部数 エチルセルロース 3〜12 ウイツキング剤 10〜35 侵食促進剤 ５〜25 を混合し； Ｃ） 段階Ａからの粒状化剤を段階Ｂ）からの混合粉末
に添加して、その湿った顆粒を生成させ； Ｄ） 段階Ｃの湿った顆粒を乾燥し； Ｅ） 段階Ｄからの乾燥した顆粒を粉砕し； Ｆ） 段階Ｅからの粉砕した乾燥顆粒を乾燥粉末形態に
ある下記の成分： 成 分 重量部 侵食促進剤 １〜20 ウイツキング剤 ３〜20 潤滑剤 ０〜20 滑剤 ０〜20 を十分に混合し； Ｇ） 段階Ｆからの最終顆粒を錠剤又は錠剤層へと圧縮
し、ここで作用物質対非作用成分の比は少なくとも2:1
とする ことによつて調製する。

ここに具体化し且つ説明するように、本発明は、さら
に、治療的に作用する薬物の有効量及びマトリツクスと
して合わせた粒状化剤と賦形剤から成る成形し且つ圧縮
した持続放出医薬組成物をも包含し、該組成物は服用す
るときに作用薬物の長く持続する緩徐な且つ比較的規則
的な増進的放出を特徴とし、ここで粒状化剤と賦形剤は
二つの重合体、エチルセルロース及びポビドン、の組合
わせを包含し、且つ粒状化剤と賦形剤の合計量は堅固な
持続放出マトリツクスを効果的に提供するためには十分
であるが、しかし一般に該成形し且つ圧縮した組成物の
重量の約４パーセントよりも多くの３分の１未満、好ま
しくは約10〜20パーセントの量である。

他の好適な具体化においては、本発明は、二つの層中
のそれぞれに医療的に作用する薬物を包含する成形し且
つ圧縮した二層の即時放出及び持続放出医薬組成物から
成り、ここで即時放出層は薬物及び医療的に許容できる
賦形剤から成り且つ持続放出層はマトリツクスとして組
み合わせた粒状化剤と賦形剤を包含し、該組成物は服用
するときに薬物の長く持続する緩徐な且つ比較的な増進
放出を行ない、ここで粒状化剤と賦形剤は二つの重合
体、エチルセルロース及びポビドン、の組合わせを含
み、且つ粒状化剤と賦形剤の合計量は該成形し且つ圧縮
した二層組成物の持続放出層の重量の３分の１未満であ
ることを特徴としている。

別の好適な具体化においては、本発明は本発明による
持続放出組成物の一層以上の層を包含する多層の成形し
且つ圧縮した組成物を包含している。一層以上の即時放
出組成物層と一層以上の持続放出組成物層から成る多層
組成物もまた本発明の目的の一つである。

図面の簡単な説明 図面は12時間にわたつての被験者の血漿中のイブプロ
フエンの濃度を表わすグラフである。

本発明の好適具体化の詳細な説明 本発明の持続放出マトリクス医薬錠剤は、作用薬物と
非作用賦形剤の乾燥粉末状混合物に造粒流体を添加して
湿つた顆粒を形成させ、次いでそれを乾燥し且つ、たと
えば、ボールミルにかけて粉末状とすることによつて細
かく粉砕したのち、追加の非作用粉末状賦形剤と混合し
且つ圧縮して錠剤とすることによつて製造する。それら
は通常の錠剤製造装置を用いて容易に製造することがで
きる。

本発明の錠剤は多くの有利な特色を有している。それ
らは、のみ下すときに生侵食性であつて、排泄すなわち
体内から除去すべき不溶性錠剤成形物を残すことはな
い。持続放出マトリツクスは、持続放出効果を取得する
ためのマトリツクス結合剤としてエチルセルロース（エ
チルセルロースNF）とポビドン（ポビドンUSP、たとえ
ばプラスドンK29/32）の使用する。本発明において使用
する相対的比率及び方式における、二つの比較的安価
で、薬剤において許容できる重合体のこの独特の組合わ
せは、本発明の大きな新しい特色である。本発明のもつ
とも好適な具体化においては、使用するエチルセルロー
スの量は、大体において、医薬作用物質の量の２％以下
の程度であり、一方、ポビドンの量は、大体において、
使用する医薬作用物質の量の４％以下の程度である。こ
のことは、本発明の持続放出マトリツクスが、きわめて
高い薬物／マトリツクス結合剤比を有する投与適量形態
を与えることができるということを意味する。

本発明の方法及び組成物は、驚くほど低いかさの形態
において作用成分を概して一定の侵食と放出の速度をも
つ持続放出錠剤を提供する。本発明は、もつとも取扱い
やすく且つのみ下しやすい大きさの、効能の大きい錠剤
を提供する高い薬物対結合マトリツクスの比をもつ持続
放出錠剤を提供する。それ故、容易にのみ下すことがで
きる単一の持続放出錠剤中に800mgに至るまでの作用成
分を含有させることがここに可能となる。比較的僅かな
服用量の薬物を１日に３〜６回服用することによつて得
られるものと同様であるか又はそれよりもすぐれている
血液中の作用成分のプロフイルを提供することができ
る、一日に１回だけ服用する単一の錠剤の利点は、きわ
めて大きい。経済的には、病弱者、幼児などへの衛生職
業者による錠剤の投写を１日に３〜６回から１日に１回
に切り下げることができる。老人の治療において１日に
３〜６錠剤というような多数回の服用を行なうよりも１
日に１錠剤の服用は、取扱いと記憶の点でより容易であ
るという一層の利点も存在する。さらに、人間の本性と
して１日にあまり多くの丸剤のあまり多くの回数の服用
を指示されることをきらうものと思われるが、本発明の
持続放出丸剤は、多過ぎる丸済の服用を望まない患者の
問題を軽減し、かくして正確な１日の薬物治療用の投写
に寄与する。

本発明は、緩徐（大きい用量／時間）であるが連続的
な様式で体によつて具合よく吸収されるという医薬作用
物質の投写のための治療上の利益をも提供する。低い用
量／時間で与えることが最良である薬剤の例は、血漿中
濃度が許容安全水準を超えるときには毒性であるおそれ
があるもの、たとえば、アミノフイリン、テオフイリ
ン、である。

本発明の方法の利点は、単に、エチルセルロース及び
ポビドン（PVP）以外の、他の賦形剤の濃度を変えるこ
とによつて、マトリスクスの持続放出効果の程度及び／
又長さを容易に変化させることができるように、錠剤を
のみ下すときのマトリツクスの侵食の速度を変えること
ができるということである。かくして、血流中への吸収
のための錠剤からの医薬作用物質の放出の速度を、ウイ
ツキング剤及び／又は侵食促進剤の相対的な量を増大さ
せて時間当りの放出を増大させることにより又はこれら
の成分の相対的な量を低下させて放出の速度を低下させ
ることによつて、望ましい血漿濃度対時間プロフイルに
調和するように変更することができる。逆に、作用成分
の放出の速度は結合剤マトリツクス中のエチルセルロー
ス及び／又はPVPの相対的な量を低下させることによつ
て増大させることができ、あるいは、エチルセルロース
及び／又はPVPの相対的な量を増大させることによつ
て、その速度を低下させることができる。

本発明の持続放出マトリツクスはpHに依存しない。胃
腸管中の液体によるマトリツクスの水和はマトリツクス
を生侵食させ、それによつて医薬作用物質の露出を生じ
させる。侵食の速度、従つて溶解の速度は、医薬作用物
質の吸収及びそれに伴なう血漿濃度対時間プロフイルを
制御する。単に、侵食促進のために使用する成分のいず
れかの量を変えることにより、最終錠剤の侵食の速度の
変化を達成することができる。

患者の体内におけるマトリツクス侵食の速度、従つて
医薬作用物質の有効放出時間は、広い時間の範囲にわた
つて調整することができる。作用物質に対する完全放出
時間は30分又はそれ以下から12時間以上に至るまでとす
ることができる。完全放出時間は、指定される望ましい
化学療法用量／時間処置に従つて調整するべきである。
一般に、12時間を超える時間は好ましくないが、それは
マトリツクスの非溶解部分が12時間を超える時間にわた
つて正常な人体代謝機能により体内から排泄される可能
性があるからである。本発明の持続放出マトリツクス
は、錠剤（又はカプセル状の形をした錠剤であるカプレ
ツト）として単独に、又は多層錠剤の一部として、使用
することができる。場合によつては、錠剤の持続放出部
分が効果を発揮し始めることができるようになるまでに
比較的迅速に医薬作用物質の血中濃度を高め始めるため
に、即時又は急速放出層をもつ多層錠剤を有することが
望ましいこともある。たとえば、本発明を使用して、同
一成分又は、薬物の組合わせを望む場合には、異なる成
分の、それぞれ、著るしく異なる放出速度をもつている
二層以上の層を有する錠剤を調製することができる。

本発明に従つて使用することができる医薬作用物質
は、漸進的及び／又は持続的な放出方式で投与すること
が有利な、すべての物質を包含する。このような化学療
法剤は鎮痛剤（たとえば、イブプロフエン、コデイ
ン）、抗うつ病剤（たとえば、アミトリチリン）、食欲
抑制剤（たとえば、フエニルプロパノールアミン）、抗
関節炎剤（たとえば、ナプロキセン、インドメタシ
ン）、抗ヒスタミン剤（たとえばクロロフエニルアミン
マレエート）、抗炎症剤（たとえばトルメチン）、抗潰
瘍剤（たとえばシメチジン）、鎮咳剤（たとえばデキス
トロメトルパン）、充血緩和剤（たとえばプソイドエフ
エドリン）、抗喘息剤（たとえば、アミノフイリン）、
抗狭心症剤（たとえばイソソルバイド二硝酸塩）、抗生
物質（たとえば、アンピシリン）、精神病治療薬（たと
えばチオリダジン）及びそれらの医薬として許容できる
塩類を包含するが、これらに限定されることはない。

マトリツクス結合剤である上記のエチルセルロース及
びPVP重合体に加えて、医薬作用物質と共に造粒する一
般的に用いられる賦形剤は、たとえばミクロクリスタリ
ンワツクスのようなウイツキング剤（液体をマトリツク
ス中に吸い込む）及び、たとえばプリゼラチン化殿粉の
ような“侵食促進剤”をも包含する。ウイツキング剤と
侵食促進剤は協動して固体マトリツクスの侵食及びその
中に分散した医薬活性物質の放出を促進するために働ら
く。粒状化し且つ乾燥した成分に加える付加的な成分
は、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤及びコロ
イド状二酸化けい素のような滑剤を包含する。潤滑剤と
滑剤は場合によつては省くことができるが、一般には成
形し且つ圧縮した錠剤組成物の形成プロセスにおいて有
用な好適成分である。

一般に、好適な具体化においては、本発明の持続放出
錠剤のマトリツクスは約1.4％のエチルセルロースと約
2.8％のPVPを含有し、その残部は種々の医薬として許容
できる一般的な賦形剤から成つている。本発明の錠剤は
重量で少なくとも2:1の程度の医薬作用物質の賦形剤に
対する比、好ましくは重量で少なくとも5:1で10:1以上
に至るまでの医薬作用物質対賦形剤の比という、きわめ
て高い薬物：賦形剤比を有している。好適な比は、異な
る錠剤化性質を有する異なる医薬作用物質に対して、あ
るいは、たとえば、テオフイリンのような僅かな投写量
を必要とするのみの、きわめて強力な医薬作用物質に対
して、それぞれ異なる。これらの比は特定の用量／時間
プロフイルをもつ組成物の調製に対して前記のように調
整することができる。

本発明の持続放出マトリツクスにおいて使用する各成
分に対しては、医薬作用物質、エチルセルロース及びPV
Pは別にして、その立場で使用することができる比較的
好ましくない別の物質又は同効の物質が存在する。下記
第１表中に、各種好適成分、成分の目的、好適成分の好
適使用可能重量範囲、好適成分の代りに用いることがで
きる好適度の低いその他の代替物又は同効物及び440mg
の医薬作用物質を含有する持続放出層に対するかかる代
替成分の好適使用可能重量範囲を示す。それよりも高い
か又は低い医薬作用物質の濃度に対しては、成分の望ま
しい重量範囲又は量を適切に増大又は減少させる。

第１表中で各成分を、部分Ｉ下に賦形剤、部分II下に
粒状化剤、部分III下に賦形剤という順で示したが、そ
の理由は本発明の錠剤の製造に用いる好適方法において
は、このようにして使用するからである。

もつとも好適な本発明の持続放出マトリツクスを形成
させるために用いる好適方法は、乾燥した粉末状の作用
薬剤、乾燥した粉末のマトリツクス結合重合体、エチル
セルロース、及び乾燥した粉末状の賦形剤、ミクロクリ
スタリンセルロース及びプリゼラチン化澱粉、を混合／
造粒機中で混合する方法である。粒状化剤（液体又は溶
液）は、アルコール（エタノール）と水を混合して1:1
の混合物とし、その中に12.25％（重量／重量）の溶液
となるようにポビドンを溶解することによつて形成させ
る。このようにして得た粒状化剤を前記の混合した粉末
上に噴霧しながらそれらを混合／造粒機中で混合するこ
とによつて、湿つた顆粒を形成させる。このようにして
取得した顆粒を乾燥したのち粉砕する。この時点で、少
量の、たとえばプリゼラチン化澱粉、ミクロクリスタリ
ンセルロース、ステアリン酸マグネシウム及びコロイド
状二酸化けい素のような乾燥粉末状賦形剤を添加して、
粉砕した顆粒と混合し、そののちにそれらを圧縮するこ
とによつて持続放出マトリツクスを形成させる。

所望するならば、薬剤学的に許容できる着色剤を錠剤
の一層以上の層に添加することができる。それを行なう
一方法は、乾燥した粉末状顔料を持続放出錠剤の部分II
Iに添加する方法である。

所望するならば、圧縮した錠剤を薬剤学的に許容でき
る重合体、ゼラチン又は糖剤皮によつて被覆することも
できる。カフエイン又はその他の適応する添加剤を錠剤
マトリツクス中に包含させることもできる。

本明細書及び特許請求の範囲内に挙げる種々の成分は
“USP"（米国薬局方）又は“NF"（国民医薬品集）の接
尾辞を有しているが、これは成分又はその純度のより良
い同定のためであるにすぎず、たとえば外国において、
同一の物質が他の指定下に入手可能であるから、本発明
を何らこのように表示した成分の使用に制限しようとす
るものではない。

以下の実施例は本発明のもつとも好適な具体化の例証
である。望むならば、第１表中に示した代替又は同効成
分のいずれをも、代わりとして使用することができる。

実施例 実施例１−イブプロフエン持続放出二層錠剤 この実施例は即時放出層と持続放出層の両方が存在し
ている二層錠剤を例証する。即時放出層は、実施例中の
この層のイブプロフエンの量が200mgではなくて160mgで
ある以外は、現在入手することができる市販のイブプロ
フエン非持続放出層に対する組成と製造方法の点で同一
である。本発明のマトリツクスを使用しているものは持
続放出層である。

この二層錠剤は下記の成分を使用する：成 分 mg/錠 A.即時放出層 部分Ｉ 作用物質及び賦形剤 イブプロフエンUSP 160.0mg ミクロクリスタリンセルロースNF （アビセルPH101、FMC社製） 32.0mg 澱粉NF 32.0mg プリゼラチン化澱粉NF （澱粉1500、Colorcon社製） 16.0mg 澱粉グリコール酸ナトリウムNF 6.4mg 部分II 粒状化剤 ヒドロキシプロピルメチルロース2910USP （メトセルＥ−５、ダウケミカル社製） 1.6mg 純水USP 十分量 部分III 賦形剤 澱粉グリコール酸ナトリウムNF （エキシプロタブ、Edward Mendell社製） 1.6mg コロイド状二酸化けい素NF 0.8mg 合計 250.4mg B.持続放出層 部分Ｉ 作用物質及び賦形剤 イブプロフエンUSP 440.0mg エチルセルロースNF（エトセルＮ−10） 7.3mg ミクロクリスタリンセルロースNF （アビセルPH101） 22.0mg プリゼラチン化澱粉NF（澱粉1500） 14.0mg 部分II 粒状化剤 ポビドンUSP（プラスドンK29/32GAF社製） 14.7mg アルコールUSP＋純水、1:1混合物 十分量 部分III プリゼラチン化澱粉NF（澱粉1500LM） 8.0mg ミクロクリスタリンセルロースNF （アビセルPH101） 7.3mg ステアリン酸マグネシウムNF 5.0mg コロイド状二酸化けい素NF （キヤブ−０−シル） 5.0mg 合計 523.3mg 全錠剤重量 773.7mg 下記の作業手順に従う二層錠剤の製造のために上記の
成分を用いる。

作業手順 A.即時放出層 1.部分Ｉの成分を秤量して、高せん断混合機（フイール
ダー：約118回転／分の羽根車速度で３分）中で、それ
らを予備混合する。

2.ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910USPを純水U
SP中に溶解することによつて粒状化剤（部分II）を調製
する（3.2gのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対
して200gの水の比）。

3.高せん断混合機中で粒状化剤を部分Ｉの粉末中に入れ
る。

4.高せん断混合機から完全に湿つた顆粒を取り出して流
動床装置（たとえばエーロマチツク又はグラツト）の製
品ボール中に入れる。約60℃の導入空気温度を用いて、
乾燥による重量損失によつて測定するときに0.5〜1.1％
の水分（たとえばコンピユートラツク）となるまで乾燥
する。湿つた顆粒は乾燥オーブン中のトイレ上で乾燥す
ることもできる。

5.乾燥した顆粒をふるいかける（たとえば、グラツトク
イツクふるい：セテーターNo.3、ふるい、No.1.5mm、10
00回転／分）。たとえば、フイツツパトリツク粉砕ミル
を用いることができる。

6.ふるいにかけ且つ乾燥した顆粒をたとえば二重殻、リ
ボン又は遊星混合機のような適当な混合機を用いて部分
IIIの粉末と混合する。

B.持続放出層 1.部分Ｉの成分を秤量して、それらを高せん断混合機
（フイールダー：約250回転／分の羽根車速度で１分
間）中で再混合する。

2.アルコールUSPと純水USPの1:1混合物中にポピドンUSP
を溶解することによつて粒状化剤（部分II）を調製する
（12.25gのポビドンに対して100gのアルコール／水の
比）。

3.高せん断混合機中で粒状化剤を600ml/分の速度で部分
Ｉ上に噴霧する。

4.完全に湿つた顆粒を高せん断合機から取り出して、そ
れを流動床装置の製品ボール（たとえば、エーロチツク
又はグラツト）中に入れる。約60℃の導入空気温度を用
いて、乾燥による重量損失によつて測定するときに0.3
〜0.8％の水分（たとえばコンピユータツク）となるま
で乾燥する。湿つた顆粒は乾燥オーブン中のトイレ上で
も乾燥することができる。

5.乾燥した顆粒をふるいにかける（フイツツパトリツク
粉砕ミル、D6型：中速度、ナイフ前進、0.093ふる
い）。たとえばグラツトクイツクふるいのような他の機
械をもちいることもできる。

．ふるいにかけ且つ乾燥した顆粒を、たとえば二殻、
リボン又は遊星混合機を用いて混合する。

C.錠剤又はカプレツトの圧縮 1.即時放出層の顆粒を二層錠剤機（たとえば、ストーク
スバーサプレス）の第一のホツパー中に、持続放出層の
顆粒を第二のホツパー中に入れる。0.749×0.281×0.06
0の余分の深さのくぼんだカプセル成形型押し機を用い
て錠剤を圧縮する（たとえば長円又は円形のような他の
形態の錠剤型をも用いることができる）。持続放出層は
523.3mgの目標重量を有し且つ即時放出層は250.4mgの目
標重量を有している。圧縮直後の理想的な錠剤硬度は11
〜12Kpである。

実施例１の錠剤を12人の成人男子被験者において試験
して、クロスオーバー設計で非持続放出（即時放出の
み）錠剤と比較した。600mgのイブプロフエンを含有す
る、１錠の実施例１の錠剤を時間＝０において投与し
た。それぞれ200mgのイブプロフエンを含有する非持続
錠剤を時間＝0,4及び８時間に投与した。第一の投与前
８時間は被験者を絶食させた。両投与方式の各被験者か
ら血液試料を０、１、1.5、２、３、４、５、5.5、６、
８、９、9.5、10、12、16及び24時間に採取した。血液
から血漿を分離し、各試料中のイブプロフエン濃度を定
量した。その結果を数値的に第2a及び2b表中に示し、ま
たグラフとして図面に示す。これらの結果は実施例１の
１個の二層錠剤は、それぞれ200mgのイブプロフエンを
含有する３個の非持続放出錠剤と比較して、血漿中濃度
と時間の関係における山と谷の数を低下させ且つ同等の
曲線下面積（AUC）を提供することを示している。

実施例２−全体で800mgのイブプロフエンを含有するイ
ブプロフエン持続放出二層錠剤 この実施例は、１錠当りの成分の全量及び錠剤の最終
重量が実施例１の量及び最終重量の3/4倍であることを
除けば、実施例１に記した錠剤と同様である。即時放出
層と持続放出層に対する作業手順は実施例１に記した作
業手順と同様である。錠剤をカプセル、卵形、円形又は
その他の適当な成形型押し機を用いて圧縮することがで
きる。持続放出層は697.8mgの目標重量を有し且つ即時
放出層は333.8mgの目標重量を有している。成 分 mg/錠 A.即時放出層 部分Ｉ 作用物質及び賦形剤 イブプロフエンUSP 213.3 ミクロクリスタリンセルロースNF （アビセルPH101） 42.7 澱粉NF 42.7 プリゼラチン化澱粉NF（澱粉1500） 21.3 澱粉グリコール酸ナトリウム（エキスプロタブ） 8.5 部分II 粒状化剤 ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910USP 2.1 純水USP 十分量 部分III 賦形剤 澱粉グリコール酸ナトリウムNF（エキスプタブ） 2.1 コロイド状二酸化けい素NF 1.1 B.持続放出層 部分Ｉ 作用物質及び賦形剤 イブプロフエンUSP 586.7 エチルセルロースNF（エトセトルＮ−10） 9.7 ミクロクリスタリンセルロースNF （アビセルPH101） 29.3 プリゼラチン化澱粉NF（澱粉1500） 18.7 部分II 粒状化剤 ポビドンUSP（プラスドンK29/32） 19.6 アルコールUSP（エタルール）＋純水USP1:1混合物 十分量 部分III 賦形剤 プリゼラチン化澱粉NF（澱粉1500） 10.7 ミクロクリスタリンセルロースNF （アビセルPH101） 9.7 ステアリン酸マグネシウムNF 6.7 コロイド状二酸化けい素NF （キヤブ−０−シル） 6.7 合計 697.8 全錠剤重量 1031.6 実施例３−マトリツクス形態中に600mgのイブプロフエ
ンを含有するイブプロフェン持続放出錠剤 この実施例は持続放出層のみが存在している単層（全
マトリツクス）錠剤を例証する。作業手順は最終錠剤が
600mgのイブプロフエンを含有するように全成分の量を
比例して増大させる以外は実施例１において記した持続
放出層に対する作業手順と同様である。錠剤はカプセ
ル、卵形、円形又はその他の適当な成形型押し機を用い
て圧縮することができる。圧縮した錠剤の最終目標重量
は713.6mgである。成 分 mg/錠 部分Ｉ 作用物質及び賦形剤 イブプロフエンUSP 600 エチルセルロースNF（エトセルＮ−100） 10 ミクロクリスタリンセルロースNF （アビセルPH101） 30 プリゼラチン化澱粉NF（澱粉1500） 19.1 部分II 粒状化剤 ポビドンUSP（プラスドンK29/32） 20 エタノールUSP＋純水USP1:1混合物 十分量 部分III 賦形剤 プリゼラチン化澱粉（澱粉1500） 10.9 ミクロクリスタリンセルロースNF （アビセルPH100） 10 ステアリン酸マグネシウムNF 6.8 コロイド状二酸化けい素NF（キヤブ−Ｏ−シル） 6.8 全錠剤重量 713.6 実施例４−マトリツクス形態中に800mgのイブプロフエ
ンを含有するイブプロフエン持続放出錠剤 この実施例は持続放出層が存在するのみの単層（全マ
トリツクス）錠剤を例証する。作業手順は最終錠剤が80
0mgのイブプロフエンを含有するように全成分の量を比
例して増大させる以外は実施例１において記した持続放
出層に対する作業手順と同様である。錠剤はカプセル、
卵形、円形又はその他の適当な成形型押し機を用いて圧
縮することができる。

圧縮錠剤の全錠剤重量は951.5mgである。成 分 mg/錠 部分Ｉ 作用物質及び賦形剤 イブプロフエンUSP 800 エチルセルロースNF（エトセルＮ−10） 13.3 ミクロクリスタリンセルロースNF （アビセルPH101） 40 プリゼラチン化澱粉NF（澱粉1500） 25.5 部分II 粒状化剤 ポビドンUSP（プラスドンK29/32） 26.7 アルコールUSP＋純水USP1:1混合物 十分量 部分III 賦形剤 プリゼラチン化澱粉NF（澱粉1500） 14.5 ミクロクリスタリンセルロースNF （アビセルPH101） 13.3 ステアリン酸マグネシウムNF 9.1 コロイド状二酸化けい素NF（キヤブ−Ｏ−シル） 9.1 全錠剤重量 951.5 実施例５〜12 実施例５〜12は下記の成分の組み合わせを用いる以外
は実施例１において記すような作業手順に従つて調製す
る。

本発明の範囲は、本明細書中の説明、実施例及び示唆
した用途によつて制限を受けることはなく、本発明の精
神から逸脱することなく変更を行なうことができる。本
発明のマトリツクスは、ほどんどすべての医薬作用物質
又はそれの組み合わせにおいて使用することができる。
香味剤又は錠剤の美的外観を向上させ、あるいはその他
の望ましい性質を錠剤に付与することができるその他の
添加剤のような、他の添加剤を本発明の持続放出マトリ
ツクス組成物中に包含させることができる。

本発明の組成物及び方法並びにそれによつて製造した
製品の適用は、この分野の専門家には現状において且つ
将来的に公知であり且つ認識することができる種々の分
野に対して行なうことができる。医療用途への本発明の
製品の適用は、たとえば化学療法の分野における習熟者
には公知であるもののような、任意の適当な治療方法に
よつて達成することができる。かくして、本発明は、請
求の範囲及びその同効物の範囲内に入るものである限り
は、本発明の修飾及び変更を包含するものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 グリネツケ，ロバート アメリカ合衆国ペンシルベニア州19038 グレンサイド・メイプルアベニユー 344 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 9/20 - 9/26 A61K 9/14,9/16 A61K 47/30 - 47/38

Claims (20)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記段階： Ａ）錠剤の全非作用成分の重量で５〜30部のポビドンを
   アルコール又はアルコール−水混合物中に溶解すること
   によつて粒状化剤を形成させ； Ｂ）乾燥粉末形態にある下記成分：全錠剤組成物の重量
   で約66〜96パーセントを占めるために十分である有効量
   の医薬作用物質；及び錠剤の全非作用成分の重量による
   部数の範囲で示した下記範囲の量の非作用物質成分 成分 重量部 エチルセルロース ３〜12 ウイツキング剤 10〜35 侵食促進剤 ５〜25 を混合し； Ｃ）段階Ａからの粒状化剤を段階Ｂ）からの混合した粉
   末に対して添加して、湿つた顆粒を形成させ Ｄ）段階Ｃの湿った顆粒を乾燥し； Ｅ）段階Ｄからの乾燥した顆粒を粉砕し； Ｆ）段階Ｅからの粉砕した乾燥顆粒を乾燥粉末形態にあ
   る下記成分： 成分 重量部 侵食促進剤 １〜20 ウイツキング剤 ３〜20 潤滑剤 ０〜10 滑剤 ０〜10 と十分に混合し；且つ Ｇ）段階Ｆからの最終顆粒を錠剤又は錠剤層として圧縮
   し、ここで作用物質対非作用物質の比は少なくとも約2:
   1とする、 から成る、投写の際の医薬作用物質の長く持続する緩徐
   で且つ比較的規則的な増進的放出を特徴とする、医薬作
   用物質を持続放出する成形し且つ圧縮した均質錠剤又は
   錠剤層の製造方法。
2. 【請求項２】段階Ａにおいて使用するアルコールはアル
   コールUSP、無水アルコールUSP、及びメチルアルコール
   USP、並びにイソプロピルアルコールUSPから成るグルー
   プから選択し； 段階Ｂにおいて使用するウイツキング剤はミクロクリス
   タリンセルロース又は粉末状セルロースであり且つ使用
   する侵食促進剤はプリゼラチン化殿粉又は殿粉NFあるい
   は米殿粉であり；且つ 段階Ｃにおいて湿った顆粒は高せん断造粒機中の混合に
   よつて形成させ；且つ 段階Ｆにおいて使用する侵食促進剤は重量で３〜20部の
   プリゼラチン化殿粉又は殿粉NFあるいは米殿粉のいずれ
   かであり又は重量で１〜15部の殿粉グリコール酸ナトリ
   ウム又はクロスカルメロースナトリウムあるいはクロス
   ポビドンであり；使用する潤滑剤はステアリン酸マグネ
   シウム又はステアリン酸であり；且つ使用する滑剤はコ
   ロイド状二酸化けい素又は煙霧法二酸化けい素である特
   許請求の範囲第１項記載の方法。
3. 【請求項３】段階Ａにおいて、使用するアルコールはア
   ルコールUSPであり； 段階Ｂにおいて、使用するウイツキング剤はミクロスタ
   リンセルロースであり；使用する侵食促進剤はプリゼラ
   チン化殿粉であり；使用する段階Ｆにおいて使用する侵
   食促進剤はプリゼラチン化殿粉であり；使用する潤滑剤
   はステアリン酸マグネシウムであり；且つ使用する滑剤
   はコロイド状二酸化けい素である、特許請求の範囲第２
   項記載の方法。
4. 【請求項４】使用する特定の成分及び量は である特許請求の範囲第３項記載の方法。
5. 【請求項５】医薬作用物質は鎮痛剤、抗関節炎剤、抗喘
   息剤、抗うつ病剤、食欲抑制剤、抗ヒスタミン剤、抗生
   物質、精神病治療薬、抗潰瘍剤、抗炎症剤、鎮咳剤、抗
   狭心症剤、充血緩和剤及びそれらの組合わせから成るグ
   ループから選択する特許請求の範囲第１項記載の方法。
6. 【請求項６】医薬作用物質はコデイン、アミトリプチリ
   ン、フエニルプロパノールアミン、クロルフエニラミン
   マレエート、ナプロキセン、インドメタシン、アンピシ
   リン、チオリダジン、シメチジン、テオフイリン、アミ
   ノフイリン、イソソルビド二硝酸塩、トルメチン、プソ
   イドエフエドリン、デストロメトルフアン、イブプロフ
   エン及びカフエイン、及びそれらの組合わせから成るグ
   ループから選択する特許請求の範囲第１項記載の方法。
7. 【請求項７】特許請求の範囲第１項記載の方法により製
   造された均質な持続放出錠剤層を医薬作用物質成分を包
   含する少なくとも一層の追加の層と組合わせて成形し且
   つ圧縮することを含んでなる多層錠剤を製造する方法。
8. 【請求項８】粒状化剤及び賦形剤は二つの重合体、エチ
   ルセルロース及びポビドン、の組合わせを包含し、粒状
   化剤及び賦形剤の合計量は作用物質を含む堅固なマトリ
   ツクスを形成するために有効な量であり且つ成形且つ圧
   縮した組成物の重量の33％未満であり、投写の際の医薬
   作用物質の長く持続する緩徐な且つ比較的規則的な増進
   的放出を特徴とする、マトリツクスとして組合わせた有
   効量の医薬作用物質及び粒状化剤並びに賦形剤を包含す
   る成形し且つ圧縮した持続放出医薬作用組成物。
9. 【請求項９】粒状化剤及び賦形剤の合計量は該成形し且
   つ圧縮した組成物の重量の20パーセント未満である、特
   徴請求の範囲第８記載の組成物。
10. 【請求項１０】粒状化剤及び賦形剤の合計量は該成形し
    且つ圧縮した組成物の重量の10〜20パーセントの範囲に
    ある特許請求の範囲第８項記載の組成物。
11. 【請求項１１】粒状化剤及び賦形剤の合計量は該成形し
    且つ圧縮した組成物の重量の５〜33パーセントの範囲に
    ある特許請求の範囲第８項記載の組成物。
12. 【請求項１２】部分Ｉの医薬作用物質及び賦形剤を部分
    IIの粒状化剤を用いて湿式造粒し、それによつて生じる
    顆粒を乾燥し且つ粉砕し、次いで部分IIIの賦形剤と混
    合し且つ錠剤として圧縮することによつて製造し、医薬
    作用物質は部分Ｉ中に加え且つ錠剤の全重量の少なくと
    も66パーセントを占め、且つ部分Ｉ、II及びIIIの非作
    用成分は下記： から成ることを特徴とする、成形し且つ圧縮した医薬作
    用物質持続放出錠剤。
13. 【請求項１３】粒状化剤及び賦形剤は二つの重合体、エ
    チルセルロース及びポビドン、の組合わせを包含し、且
    つ粒状化剤及び賦形剤の合計量は成形し且つ圧縮した二
    層組成物の持続放出層の重量の33パーセント未満であ
    る、投写の際の医薬作用物質の長く持続する緩徐で且つ
    比較的規則的な増進的放出を特徴とする、二層中に医薬
    作用物質を包含し、その中の即時放出層は医薬作用物質
    及び製薬学的に許容できる賦形剤を包含し且つ持続放出
    層はマトリツクスとして組合わせた粒状化剤及び賦形剤
    を包含する、成形し、且つ圧縮した二層即時放出及び持
    続放出医薬組成物。
14. 【請求項１４】即時放出層は医薬作用物質；ミクロクリ
    スタリンセルロース；殿粉；殿粉グリコール酸ナトリウ
    ム；及び粒状化剤から成る請求の範囲第13項記載の組成
    物。
15. 【請求項１５】両層中の医薬作用物質は同一又は異種で
    あり且つ鎮痛剤、抗関節炎剤、抗喘息剤、抗うつ病剤、
    食欲抑制剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質、精神病治療
    薬、抗潰瘍剤、抗炎症剤、鎮咳剤、抗狭心症剤、充血緩
    和剤及びそれらの組合わせから成るグループから選択す
    る特許請求の範囲第14項記載の組成物。
16. 【請求項１６】両相中の医薬作用物質は同一である特許
    請求の範囲第13項記載の成形し且つ圧縮した二層組成
    物。
17. 【請求項１７】各層中の医薬作用物質は異種である、特
    許請求の範囲第13項記載の持続放出組成物の少なくとも
    二層を包含する成形し且つ圧縮した多層の医薬組成物。
18. 【請求項１８】医薬作用物質及び製薬学的に許容できる
    賦形剤から成る即時放出層を、部分IIの作用物質及び賦
    形剤を湿式造粒し、それによつて生じた顆粒を乾燥し且
    つ粉砕し、次いで部分IIIの賦形剤と混合することによ
    つて製造した持続放出層と合わせ且つ両層を錠剤として
    圧縮することによつて製造し、ここで部分Ｉ、II及びII
    Iの成分は下記： から成ることを特徴とする成形し且つ圧縮した二層即時
    放出及び持続放出医薬作用錠剤。
19. 【請求項１９】医薬作用物質を包含する少なくとも一層
    の追加の即時放出組成物を包含し、その中で医薬作用物
    質は持続放出層中の医薬作用物質と同一又は異種であ
    る、請求の範囲第17項記載の多層組成物。
20. 【請求項２０】少なくとも一層はカフエインを包含する
    請求の範囲第18項記載の二層錠剤。