NO176203B

NO176203B - Fremgangsmåte for fremstilling av ibuprofentabletter med forsinket frigjöring

Info

Publication number: NO176203B
Application number: NO881732A
Authority: NO
Inventors: Galen Wesley Radebaugh; Thomas Nicholas Julian; Robert Glineche
Original assignee: Mcneilab Inc
Priority date: 1987-04-22
Filing date: 1988-04-21
Publication date: 1994-11-14
Also published as: IE62786B1; PT87285B; NO881732D0; AU1477488A; ES2039277T3; JPS63280021A; AU1719788A; IN165929B; NO176203C; HK22892A; DE3865077D1; JP2776856B2; SG104091G; EP0312581A1; NZ224278A; JPH01503070A; AU604110B2; CA1310272C; US4806359A; NO881732L

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en ibuprofen tablett som gir en langvarig, sakte og relativt jevnt økende frigjøring av ibuprofen ved administrering.

lbuprofen er et velkjent antiinflammatorisk og smerte-stillende medikament. I USA er det tilgjengelig i doseringsformer på 400 mg, 600 mg og 800 mg tabletter. Med resept, og som tabletter på 200 mg når det gjelder uten resept. Når det gjelder behandling med ibuprofen over en lengre tidsperiode, f.eks. over 12 timer, må pasienten vanligvis ta en 200 mg

tablett eller kapsel, og en til fire timer senere, og en tredje fire timer deretter. På denne måten, vil ibuprofen-nivåene i blodplasma nå toppnivåer kort tid etter at ibuprofentablettene er blitt tatt, og deretter vil plasma-nivåene avta ganske raskt. Det ville være bedre å redusere antall topper og daler for å tilveiebringe en mer regelmessig frigjøringshastighet av ibuprofen i blodplasma som medfører en mer regelmessig eller konstant konsentrasjon av ibuprofen i plasma. En måte å gjøre dette på er nå blitt funnet, ved bruk av foreliggende oppfinnelse, hvorpå en enkelt 600 mg tablett eller kapsel kan bli formulert med en kontrollert frigjøringshastighet som resulterer i mye jevnere plasma-nivåer i løpet av 12 timer, i motsetning til tre 200 mg tabletter eller kapletter. I tillegg kan kvantiteten av matrisen bli justert opp eller ned for å fremstille tabletter for vedvarende frigjøring som har mer enn eller mindre enn 600 mg ibuprofen. F.eks. kan en tablett inneholdende 800 mg ibuprofen bli fremstilt fra samme formulering ved bare å øke størrelsen og vekten av den endelige tabletten med et multiplum av 4/3. Foreliggende oppfinnelse kan bli benyttet for å tilveiebringe hvilke som helst ønskede ibuprofen-tabletter med forsinket frigjøring med forskjellige doseringer, f.eks. en tablett inneholdende 800 mg som resulterer i høyere blodplasmanivåer i løpet av 12 timer, enn med tablettene på 600 mg, lengre eller kortere tidsperiode, f.eks. 8 timer er mulig. Av praktiske grunner kan 12 timer

være det mest ønskelige intervallet. Matrisen kan bli benyttet for å fremstille farmasøytiske preparateri sammenpresset tablettform av ibuprofen med forsinket frigjøring. Matrisematerialene som blir brukt blir sammenpresset i

tablettform. Betegnelsen "tablett" omfatter tabletter med en hvilken som helst form, også kapletter som er tabletter som har kapselform.

Både etylcellulose og polyvinylpyrrolidon er blitt brukt i farmasøytiske formulinger, såsom tabletter, * innbefattet formuleringer med forsinket frigjøring. Etylcellulose blir ofte brukt som et belegg for partikler eller sammen med en annen polymer. Etylcellulose og PVP har til og med blitt brukt sammen f.eks., i tysk patent DE 3331262A1, publisert 1. mars 1984, som omhandler et næringstillegg som inneholder i tillegg til forskjellige aminosyrer og andre ingredienser både PVP og etylcellulose. PVP og etylcellulose blir der brukt i forskjellige mengder med forskjellige andre materi-aler for tilveiebringelse av et sluttprodukt av en helt annen type enn i foreliggende oppfinnelse. ;Formuleringer av ibuprofen med kontrollert frigjøring er kjent. Dunn et al., US patent nr. 4 308 251 (eksempel 38) beskriver ibuprofen tabletter med kontrollert frigjøring som inneholder i nøye kontrollerte mengder, både et nedbrytings-fremmende middel, spesielt maisstivelse og et frigjørings-kontrollerende middel, spesielt celluloseacetatftalat. Fremgangsmåten som er beskrevet omfatter blanding av ibuprofen med maisstivelse, og å tilsette til dette en oppløsning bestående av etanol og metylenklorid inneholdende celluloseacetatftalat for dannelsen av granuler, som blir tørket, blandet med kolloidal silikondioksyd, og komprimert til tabletter. Dunn et al.-patentet foreslår i kolonne 5 at (1) mens det foretrukne frigjørende og kontrollerende middel er celluloseacetatftalat, kan forskjellige andre egnede midler bli brukt, innbefattet etylcellulose, og (2) mens det foretrukne nedbrytings-fremmende middel er maisstivelse, kan forskjellige andre egnede midler bli benyttet omfattende forskjellige vegetabilske stivelser, cellulosederivater og kryssbundet polyvinylpyrrolidon. Foreliggende oppfinnelse benytter noen av disse foreslåtte alternative ingredienser på en annen måte, (i foreliggende oppfinnelse blir etylcellulose blandet med ibuprofen som et tørt pulver, mens polyvinylpyrrolidon [som er et ikke-kryssbundet PVP, og som er et fullstendig annet stoff med andre egenskaper enn Dunn et al. sitt stoff] blir løst opp i alkohol, som er det motsatte av hva Dunn et al. beskriver) og i forskjellige proporsjoner for å lage en kontrollert f rigjøringstablett av en helt annen type enn Dunn et al. ;Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av en ibuprofen tablett som gir en langvarig, sakte og relativt jevnt økende frigjøring av ibuprofen ved administrering, kjennetegnet ved at man: A) fremstiller et granulerende middel ved oppløsning av 5-30 vekt-deler av den totale sammensetningen av polyvinylpyrrolidon i alkohol eller en alkohol-vannblanding; B) blander sammen følgende vekt-deler av den totale sammensetningen av ingrediensene med tilstrekkelig ibuprofen for å omfatte 73 til 93 vekt-# av den totale sammensetningen i tørr pulverform: C) tilsetter det granulerende middelet fra trinn A til de blandede pulverne fra trinn B, og danner et våtgranulat; D) tørker det våte granulat fra trinn C; E) maler det tørkede granulat fra trinn D; F) blander det malte tørkede granulat fra trinn E grundig med følgende vekt-deler av den totale sammensetningen av ingredienser i tørr pulverform; ;G) sammenpresser sluttgranulatet fra trinn F til en tablett ;eller et tablettlag. ;Ibuprofen tabletter med forsinket frigjøring som blir fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse blir følgelig fremstilt ved tilsetning av granuleringsvæske til en tørr pulverblanding av aktivt medikament og ikke-aktive eksipienser for dannelsen av våte granuler, som deretter blir tørket og delt. F.eks., ved maling til pulverform og deretter blandet med flere ikke-aktive pulvereksipienser og sammenpresset til * tabletter. De kan lett fremstilles ved bruk av konvensjonelle tablettmaskiner.

Tablettene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har mange fordelaktige trekk. De er bionedbrytbare når de svelges, og etterlater ikke noen tablettdeler som må skylles ut eller fjernes fra kroppen. Ibuprofen med forsinket fri-gjøring bruker etylcellulose (Ethylcellulose NF) og povidon (Povidone USP) ("Plasdone" K29/32) som matrisebindingsmidler for tilveiebringelse av den forsinkede frigjørende effekten. Denne kombinasjon av to velkjente relativt billige, farmasøy-tisk akseptable polymerer, i de relative proporsjonene som blir brukt heri og på den måten som de blir brukt heri er ment å være hovednyvinningen ifølge foreliggende oppfinnelse. I den mest foretrukne fremstillingen ifølge oppfinnelsen, er mengden av etylcellulose som blir brukt generelt på 2$ eller mindre av mengden av ibuprofen, mens mengden povidon generelt er på 4$ eller mindre av mengden av ibuprofen som blir brukt. Det er derfor mulig å fremstille doseringsformer som har et veldig høyt forhold mellom og medikament/matrise-bindende middel. Dette resulterer i en redusering av størrelsen eller antall tabletter som er nødvendig, og medfører at produktet er billigere og bedre for forbrukeren.

En fordel med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er at hastigheten av matrisenedbrytingen når tabletten blir svelget kan bli modifisert slik at graden og/eller varigheten av frigjøringen til matrisen lett kan modifiseres ved bare å forandre på nivåene av de andre eksipiensene, bortsett fra etylcellulose og povidon (PVP). På denne måten kan fri-gjør ingshastigheten av ibuprofen fra tabletten for absorpsjon til blodsystemet bli modifisert for å oppnå den ønskede blodplasmakonsentrasjon og tidsprofil.

Ibuprofen-tablettene med forsinket frigjøring som blir fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli brukt alene som en tablett (eller kaplett, som er en tablett formet som en kapsel), eller som en del av en flerlagstablett. Det er noen ganger ønskelig å ha en flerlagstablett med et hurtig frigjørende lag for å heve ibuprofen-blodnivået relativt raskt helt til den vedvarende frigjøringsdelen av tabletten kan begynne å ta over effekten. Man kan dermed bruke foreliggende oppfinnelse for fremstilling av to eller flere lag, hvor hver har en signifikant forskjellig frigjørings-hastighet av den samme komponenten eller forskjellige komponenter i de tilfeller hvor en kombinasjon av medika-menter er ønskelig.

I den foretrukne fremstillingen, inneholder ibuprofen-tablettene med forsinket frigjøring omtrent 1,4$ etylcellulose og omtrent 2,8$ PVP, med forskjellige farmasøytiske akseptable, vanlige eksipienser. Tablettene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har et veldig høyt forhold mellom medikament og eksipiens,- og er i størrelsesorden på minst 80$ ibuprofen til 20 vekt-# eksipiens. Dette resulterer i et forhold mellom medikament og total matrise-vektforhold på omtrent 1:1,2.

I tillegg til etylcellulose og PVP-polymeer beskrevet ovenfor som er matrisebindingsmidler, innbefatter eksipiensene som vanligvis blir brukt og som ble granulert med ibuprofen et sprengemiddel (suger væske inn i matrisen) såsom mikrokrystallinsk cellulose og en "nedbrytingsfremmer" såsom pregelatinisert stivelse. Andre eksipienser som blir tilsatt til de granulerte og tørkede ingrediensene innbefatter et sprengemiddel så som mikrokrystallinsk cellulose, en nedbrytingsfremmer såsom pregelatinisert stivelse, et smøre-middel såsom magnesiumstearat og et flyte fremmende middel såsom kolloidal siliciumdioksyd. Smøremidlet kan eventuelt bli sløyfet, men er for tiden en foretrukken ingrediens.

For hver av ingrediensene som blir brukt i matrisen bortsett fra ibuprofen, etylcellulose og povidon (PVP), eksisterer det mindre foretrukne alternative eller ekvivalente stoffer som kan bli brukt istedenfor disse. Tabell I angir hver av de forskjellige foretrukne ingredienser, hensikten med ingrediensen, den foretrukne vekt av en foretrukket ingrediens, det anvendelige vektområdet av den foretrukne ingrediensen, andre mindre foretrukne alternativer eller ekvivalenter som kan bli erstattet for de foretrukne ingredienser, foretrukket vekt av slike alternative ingredienser og det anvendelige vektområdet av slike alternative ingredienser for et lag med forsinket frigjørende inneholdende 440 mg ibuprofen. [Når det gjelder tabletter (kapletter) med et høyere eller lavere ibuprofen-nivå, må mengdene av ingrediensene og deres områder proporsjonalt økes eller minskes.]

Ingrediensene er betegnet i tabell I under del I aktive & eksipienser, del II; granulerende middel, del III eksipienser, siden de ble brukt på denne måten i fremgangsmåten hvorpå tablettene ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt.

Den foretrukne fremgangsmåten som blir benyttet for å fremstille ibuprofen med forsinket frigjøring er å blande sammen det aktive medikamentet i tørr pulverform, ibuprofen, matrisebindingspolymer i pulverform, etylcellulose, og eksipienser i tørr pulverform, mikrokrystallinsk cellulose og pregelatinisert stivelse i en blander/granulator. Et granulerende middel (væske eller oppløsning) blir dannet ved sammenblanding av alkohol (etanol) og vann for tilveiebringelse av en 1:1-blanding, hvori povidon blir løst opp for tilveiebringelse av en 12, 25% (vekt ved vekt) oppløsning. Det resulterende granulerende middel blir sprayet på de ovenfor sammenblandede pulverne, mens de blir blandet i en blander/- granulator for å danne et vått granulat. Det våte granulatet som blir tilveiebragt på denne måten blir tørket og malt. På dette tidspunktet blir en liten mengde av eksipienser i tørr pulverform såsom pregelatinisert stivelse, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat og kolloidal siliciumdioksyd tilsatt og blandet med det malte granulatet, og blir deretter sammenpresset. Dette danner den vedvarende frigjørings-matrisen. Matrisen er pH-avhengig. Hydrering av matrisen av væsker i mage- og tarmkanalen bioeroderer matrisen og medfører at ibuprofen blir eksponert gjennom bioerosjon. Erosjonshastigheten og dermed oppløsningshastigheten kontrollerer absorp-sjonen av ibuprofen og den resulterende plasmakonsentrasjonen versus tidsprofilen. Ved å forandre mengden av hvilke som helst av ingrediensene som blir brukt for tilveiebringelse av erosjonsfremmelse forandres erosjonshastigheten i den endelige tabletten.

Hvis det er ønskelig, så kan et farmasøytisk akseptabelt fargestoff bli satt til et eller flere av lagene i tabletten. En måte å gjøre dette på er å tilsette en tørr pulverlakk til del III.

Hvis ønskelig, kan den sammenpressede tabletten bli dekket med en farmasøytisk akseptabel polymer, gelatin eller sukkerbelegg.

De forskjellige ingrediensene som er beskrevet i spesifika-sjonen og kravene har indeksen "U.S.P." (United States Pharmacopia) eller "NF" (National Formulary), dette er ment til å bedre identifisere ingredienser, eller dets renhet, ikke for at man skal begrense seg til bare å bruke disse ingrediensene, siden identiske stoffer er tilgjengelige under andre betegnelser f.eks. i andre land.

Følgende eksempler er illustrative for de mest foretrukne fremstillingene ifølge foreliggende oppfinnelse. Hvilke som helst av de alternative eller ekvivalente ingrediensene vist i tabell I kan substitueres hvis ønskelig.

EKSEMPLER

Eksempel I Ibuprof en- tolagstablett med forsinket f rig. iøring

Dette eksemplet illustrerer en to-lagstablett hvori det både er et øyeblikkelig frigjørende lag og et lag med vedvarende frigjøring. Det øyeblikkelig frigjørende laget er analogt i sammensetning og fremstillingsmåte kommersielt tilgjengelige ibuprofen-tabletter uten forsinket frigjøring som selges uten resept, med unntagelse av at mengden av ibuprofen i dette laget i dette eksemplet er 160 mg istedenfor 200 mg. Laget, med vedvarende frigjøring er fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse.

To-lagstabletten inneholder følgende ingredienser: Del II - Granulerende middel

Del III- eksipienser

Ingrediensene ovenfor blir benyttet for å fremstille en to-lagstablett ved bruk av følgende arbeidsbeskrivelse:

ARBEIDSBESKRIVELSE

A. Øyeblikkelig frigjørende lag

1. Vei komponentene i del I og forbland dem i en blander med sterk effekt (Fielder: drivende hastighet på omtrentlig 118 RPM i 3 minutter). 2. Fremstil det granulerende middel (del II) ved oppløs-ning av hydroksypropylmetylcellulose 2910 USP i rent vann USP (et forhold på 3,2 g hydroksypropylmetylcellulose til 200 g vann). 3. Tilset det granulerende middel til pulverne i del I, i blanderen. Granuler blandingen i 20 minutter (Fielder:

drivende hastighet på omtrent 118 RPM).

4. Fjern det ferdige våte granulatet fra blanderen og tilfør det til produktbollen i et fluidapparat (f.eks. Aeromatic eller Glatt). Med en innstrømmende luft-temperatur på omtrent 60°C, tørk granulatet til en fuktighetsgrad på 0,5 til 1, 1% som bestemmes ved vekttap ved tørkingen (f.eks. Computrac). Det våte granulatet kan også bli tørket på brett i tørkeovner. 5. Sikt det tørkede granulatet (f.eks. Glatt Quick Sieve: Stator nr. 3, Screen nr. 1,5 mm, 1000 RPM). Andre maskiner såsom en Fitzpatrick Communition Mill kan også bli benyttet. 6. Bland de siktede og tørkede granuler med pulverne i del III ved bruk av en egnet blander såsom en twin-shell, ribbon- eller planetary-blander.

B. Vedvarende frigjørende lag

1. Vei komponentene i del I og forbland dem i en blander (Fielder: drivende hastighet på omtrentlig 250 RPM i 1 minutt). 2. Fremstill det granulerende middel (del II) ved oppløs-ning av povidon USP i en 1: l-blanding av alkohol USP og rent vann USP (et forhold på 12,25 g povidon til 100 g alkohol/vann). 3. Spray det granulerende middel i en hastighet på 600 ml/min. på del I i blanderen. Granuler blandingen i et minutt etter tilsetning av del II (Fielder: drivende hastighet på omtrentlig 250 RPM); 4. Fjern det ferdige våte granulatet fra mikseren og sett det til produktbollen i et fluidapparat (f.eks. Aeromatic eller Glatt). Med en innstrømmingsluft-temperatur på omtrent 60°C, tørk granulatet til et fuktighetsnivå på 0,3 til 0, 8% som bestemmes ved vekttap ved tørking (f.eks. Computrac). Det våte granulatet kan også tørkes på brett i tørkeovner. 5. Sikt det tørkede granulatet (Fitzpatrick Communition Mill, Modell D6: medium hastighet, kniver forover, 0,093 sikt). Andre maskiner såsom Glatt Quick Sieve kan også bli benyttet. 6. Bland det siktede og tørkede granulatet med pulverne i del III ved bruk av en egnet blander såsom Twin-shell-, ribbon- eller planet-blander.

C. Sammenpressing av tabletter eller kapletter

1. Last granulatet av øyeblikkelig frigjørende lag inn i en beholder og granulatet av vedvarende frigjørende lag inn i den andre beholderen til en tolags tablettmaskin (f.eks. Stokes Versapress). Sammenpress tablettene ved bruk av 0,749 x 0,281 x 0,060 ekstra dype konkave kapselformet preging. (Tablettpreging med andre former såsom oval eller rund kan også bli benyttet.) Det vedvarende frigjørende laget har en målvekt på 523,3 mg og det øyeblikkelig frigjørende laget har en målvekt på

250,4 mg. Ideell tabletthardhet rett etter sammen-pressingen er 11 til 12 Kp.

Tablettene ifølge eksempel I ble undersøkt på tolv voksne menn og sammenlignet med tabletter uten forsinket frigjøring i et overkryssingsopplegg. En enkelt tablett ifølge eksempel I, som inneholdt 600 mg ibuprofen, ble dosert ved tid = 0 time. Tablettene med rask frigjøring som hver inneholdt 200 mg ibuprofen, ble dosert ved tid = 0 timer, 4 timer og 8 timer. Individene fastet 8 timer før administreringen av den første dosen. Blodprøver ble tatt fra hvert individ, i hvert doseringsregime ved 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 5,5, 6, 8, 9, 9,5, 10, 12, 16 og 24 timer. Plasma ble separert fra blodet og konsentrasjonen av ibuprofen i hver prøve ble bestemt. Resultatene er vist numerisk i tabellene 2a og 2b, og grafisk på tegningen. Resultatene viser at en to-lagstablett ifølge eksempel I reduserer antallet topper og daler av plasmakonsentrasjonen versus tidsprofilen og tilveiebringer ekvivalent areal under kurven (AUC) når man sammenligner med tre tabletter med rask frigjøring som hver inneholder 200 mg ibuprofen.

Eksempel II - Ibuprofen to-lagstablett med forsinket frigjøring inneholdende totalt 800 mg

ibuprofen

Dette eksemplet illustrerer en to-lagstablett som er analog til tabletten beskrevet i eksempel I, med unntagelse av at mengdene av ingrediensene pr. tablett og den endelige vekten av tabletten er 4/3 ganger mengdene og endelig vekt ifølge eksempel I. Arbeidsbeskrivelsen for det øyeblikkelig frigjørende lag er analog til arbeidsbeskrivelsen beskrevet i eksempel I. Tablettene kan bli sammenpresset ved bruk av kapsel formet ovalt, rundt eller annet hensiktsmessig formet utstyr. Det vedvarende frigjørende laget har en målvekt på 697,8 mg og det øyeblikkelig frigjørende laget har en målvekt på 333,8 mg.

Eksempel III - Ibuprofen tablett med forsinket frigjøring

inneholdende 600 mg ibuprofen i matriseform

Dette eksemplet illustrerer en ett-lags (hele matrise)-tablett hvori det bare er et ; vedvarende frigjørende lag. Arbeidsbeskrivelsen er analoge til arbeidsbeskrivelsen for det vedvarende frigjørende lag beskrevet i eksempel I med unntagelse av at mengden av alle ingrediensene er proporsjonalt forøket slik at den endelige tabletten inneholder 600 mg ibuprofen. Tablettene kan bli sammenpresset ved bruk av kapselformet, ovalt, rundt eller annet hensiktsmessig formet utstyr. Den endelige målvekten av den sammenpressede

tabletten er 713,6 mg.

Eksempel IV - Ibuprofen tablett med forsinket frigjøring

inneholdende 800 mg ibuprofen i matriseform Dette eksemplet illustrerer en ettlags (hele matrisen)-tablett hvori det bare er et forsinket frigjørende lag.

Arbeidsbeskrivelsene er analogene til arbeidsbeskrivelsene for det forsinket frigjørende lag beskrevet i eksempel I med unntagelse av at mengdene av alle ingrediensene er proporsjonalt forøkte slik at den endelige tabletten inneholder 800 mg ibuprofen. Tablettene kan bli komprimert ved bruk av kapselformet ovalt, rundt eller annet hensiktsmessig formet utstyr. Den totale tablettvekten av den sammenpressede

tabletten er 951,5 mg.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en ibuprofen tablett som gir en langvarig, sakte og relativt jevnt økende frigjøring av ibuprofen ved administrering, karakterisert ved at man: A) fremstiller et granulerende middel ved oppløsning av 5-30 vekt-deler av den totale sammensetningen av polyvinylpyrrolidon i alkohol eller en alkohol-vannblanding; B) blander sammen følgende vekt-deler av den totale sammensetningen av ingrediensene med tilstrekkelig ibuprofen for å omfatte 73 til 93 vekt-# av den totale sammensetningen i tørr pulverform: C) tilsetter det granulerende middelet fra trinn A til de blandede pulverne fra trinn B, og danner et våtgranulat; D) tørker det våte granulat fra trinn C; E) maler det tørkede granulat fra trinn D; F) blander det malte tørkede granulat fra trinn E grundig med følgende vekt-deler av den totale sammensetningen av ingredienser i tørr pulverform; G) sammenpresser sluttgranulatet fra trinn F til en tablett eller et tablettlag.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man i trinn A for alkoholen anvender etanol eller dehydrert etanol eller metanol eller isopropanol; for sprengemiddel anvendes mikrokrystallinsk cellulose eller pulvercellulose og som erosjonsfremmer anvendes pregelatinisert stivelse eller risstivelse; i trinn C blir våtgranuleringen dannet ved blanding i en granulator med høy skjærkraft; og i i trinn F er den anvendte erosjonsfremmeren 3-20 vekt-deler av enten pregelatinisert stivelse eller risstivelse eller 1-15 vekt-deler av natriumstivelsesglykolat eller croscarmel-lose-natrium- eller crospovidon; som smøremiddel benyttes magnesiumstearat eller stearinsyre; og som flytefremmende middel anvendes kolloidal siliciumdioksyd eller damputfelt s i 1 i s iumd i oksyd.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at i trinn A anvendes etanol; trinn B anvendes som sprengemiddel mikrokrystallinsk cellulose, erosjonsfremmeren som ^anvendes er pregelatinisert stivelse; anvendt smøremiddel er magnesiumstearat og flytefremmende middel som anvendes er kolloidal siliciumdioksyd .