JP2519296B2 - イブプロフェン除放性錠剤及びその製造方法 - Google Patents

イブプロフェン除放性錠剤及びその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はイブプロフエン（ibuprofen）の徐放（susta
ined release）形に関し、そして更に殊に造粒液として
ポビドン（Povidone）U.S.P.（ポリビニルピロリドン−
PVP）の水性−アルコール溶液を用いる不活性粉末状賦
形剤＋エチルセルロースと混合されたイブプロフエンの
顆粒から生成され、その際に顆粒を乾燥し、粉砕し（mi
ll）、追加の不活性粉末状賦形剤と配合し、次に錠剤に
圧縮することからなるイブプロフエン含有マトリツク
ス、及びイブプロフエンの放出の速度を容易に変える
か、または調節し得るイブプロフエン含有マトリツクス
の製造方法に関するものである。
イブプロフエンは極めて十分公知な抗炎症及び鎮痛薬
である。米国において、処方箋によつて400mg、600mg及
び800mg錠剤の投与形態で、そして処方箋によらない店
頭での販売（over-the-counter sales）に対する200mg
錠剤として入手し得る。長時間例えば12時間以上にわた
つてのイブプロフエンを用いる処置に対して、患者は現
在代表的には更に４時間後に、そしてその後３回目の４
時間後に１個の200mg錠剤またはカプレツト（caplet）
を飲まなければならない。その際に、血漿中のイブプロ
フエンの濃度はイブプロフエン錠剤を飲んだ直後にピー
ク値に達し、次に血漿中の濃度はかなり早く減少する。
血漿中のイブプロフエンのより均一であるか、または一
定の濃度になるように血漿中へのイブプロフエンの放出
のより均一な速度を有するように極大及び極小の回数を
減少することが明らかにより良好である。このことを行
う方法は本発明を用いることにより、より便利な方法が
見い出され、その際に３個の200mg錠剤またはカプレツ
トに対して、12時間にわたつてより平坦な血漿濃度を生
じさせる抑制された放出の速度を有する単一の600mg錠
剤またはカプレツトを調製することができる。加えて、
600mg以上または以下のイブプロフエンを有する徐放性
の錠剤を生成させるためにマトリツクスの量を上下に調
整し得る。例えば、イブプロフエン800mgを含む錠剤は
単に最終錠剤の大きさ及び重量を4/3倍増加させること
により同じ組成物から製造し得る。本発明は異なつた投
与量のいずれかの所望の徐放性イブプロフエン錠剤を得
るために用いることができ、例えば600mg錠剤よりは高
い血漿濃度を12時間にわたつて生じさせる800mgの徐放
性錠剤が可能であり、必要に応じて８時間より長いか、
または短かい時間のものも可能である。実際的観点か
ら、12時間が最も所望の期間であろう。本発明のマトリ
ツクスは圧縮された錠剤の形態でのイブプロフエン徐放
性の製薬学的調製物を製造する際に使用し得る。用いる
マトリツクス物質は成形された錠剤形に圧縮される。本
明細書に用いる「錠剤」なる用語はいずれかの形状の錠
剤を含み、そしてカプセル形状を有する錠剤であるカプ
レツトを含む。
エチルセルロース及びポリビニルピロリドンは製薬学
的組成物例えば徐放性組成物を含んだ錠剤に用いられて
いる。エチルセルロースはしばしば粒子に対する被覆物
としてか、または他の重合体と組み合わせて用いる。エ
チルセルロース及びPVPは一緒に用いられ、種々のアミ
ノ酸及び他の成分に加えてPVP及びエチルセルロースを
共に含む食料品に関する1984年３月１日付けドイツ国特
許出願公開第3,331,262A1号に記載される。ここにPVP及
びエチルセルロースは本発明とは完全に異なつたタイプ
の最終生成物を製造するために異なつた他の物質と共に
異なつた量で用いられる。
イブプロフエンの調節された放出性の調製物は公知で
ある。デユン（Dunn）らによる米国特許第4,308,251号
（実施例38）に注意して調節された量の侵食（erosio
n）促進剤、特にトウモロコシ殿粉及び放出調節剤、特
に酢酸フタル酸セルロースの両方を含む調節されたイブ
プロフエン放出性の錠剤が開示されている。開示された
方法はイブプロフエンをトウモロコシ殿粉と十分に混合
し、そしてこのものに酢酸フタル酸セルロースを含むエ
タノール＋塩化メチレンの溶液を加えて顆粒を生成さ
せ、このものを乾燥し、コロイド状二酸化ケイ素と配合
し、そして錠剤に圧縮することからなる。デユン等の特
許の第５欄で（１）好適な放出調節剤は酢酸フタル酸セ
ルロースであるが、エチルセルロースを含めた種々の他
の適当な試薬を用いることができ、そして（２）好適な
侵食促進剤はトウモロコシ殿粉であるが、種々の植物性
殿粉、セルロース誘導体及び交叉結合されたポリビニル
ピロリドンを含めた種々の他の適当な試薬を使用し得る
ことが示唆されている。本発明はこれらの示唆された代
りの成分のあるものを異なつた方法で［本発明において
エチルセルロースを乾燥粉末としてイブプロフエンと混
合し、一方ポリビニルピロリドン（非交叉結合性PVPで
あり、そしてデユンらの物質とは異なつた特性を有する
完全に異なる）をアルコールに溶解し、これはデユンら
のものとは逆である］、そして異なつた比で用いるデユ
ンらのものとは異なつたタイプの調節された放出性の錠
剤を製造する。
本発明のイブプロフエン徐放性マトリツクスの製薬学
的錠剤は造粒液を活性薬及び不活性賦形剤の乾燥粉末配
合物に加え、次にこのものを乾燥し、そして例えば粉末
状に粉砕（mill）することにより細かく分割し、次に追
加の不活性の粉末状の賦形剤と配合し、そして錠剤に圧
縮することにより製造する。これらのものは通常の錠剤
成形装置を用いて容易に製造し得る。
本発明の錠剤は多くの有利な特徴を有する。これらの
ものは飲んだ場合に生物侵食性であり、体から排出され
るか、または除去される不溶性の錠剤成形物を残さな
い。イブプロフエン徐放性マトリツクスは徐放効果を得
るためのマトリツクス結合剤としてエチルセルロース
（エチルセルロースNF）及びポビドン（ポビドンUSP）
を用いる。ここに相対比で用い、そしてこのように用い
られる２種の十分公知の、比較的安価で、製薬学的に許
容し得る重合体の組合せは本発明の大きな新規な特徴で
あると考えられる。本発明の最も好適な具体例におい
て、用いるエチルセルロースの量は一般的にイブプロフ
エンの量の２％またはそれ以上の程度であり、一方ポビ
ドンの量は一般的に用いるイブプロフエンの量の４％ま
たはそれ以下の程度である。このことは本発明のイブプ
ロフエン徐放性マトリツクスは極めて高い薬剤／マトリ
ツクス結合剤比を有する投与形態を生成し得ることを意
味する。このことは必要とする錠剤の大きさまたは回数
を減少させ、生成物をより安価にし、そして消費者によ
り望ましいものとする。
本発明の方法の利点は錠剤を飲んだ場合にマトリツク
スの侵食の速度を変えることができ、従つてマトリツク
スの徐放効果の程度及び／または長さをエチルセルロー
ス及びポビドン（PVP）とは別の他の賦形剤の濃度を単
に変えることにより容易に変え得ることにある。かく
て、血流中への吸収に際しての錠剤からのイブプロフエ
ンの放出の速度は所望の血漿濃度対時間のプロフイルに
合わせるように変え得る。
本発明のイブプロフエン徐放性マトリツクスを錠剤
（またはカプセルに似た形状の錠剤であるカプレツト）
として単独でか、または多層錠剤の一部として使用し得
る。しばしば錠剤の徐放性部分が効力を発揮し始めるま
で比較的迅速にイブプロフエンの血液濃度を上昇させ始
めるための直接的か、または迅速放出性の層を有する多
層の錠剤を有することが望ましい。かくて、薬剤の組合
せが望まれる場合に各々同一成分または異なつた成分の
かなり異なつた放出速度を有する２またはそれ以上の層
を有する本発明の方法を使用し得る。
我々の現在の好適な具体例において、本発明のイブプ
ロフエン徐放性マトリツクス錠剤はエチルセルロース約
1.4％及びPVP約2.8％を含み、残りは種々の製薬学的に
許容し得る通常の賦形剤からなる。本発明の錠剤は少な
くとも80重量％のイブプロフエン対20重量％程度の極め
て高い薬剤対賦形剤比を有する。これにより約1:1.2の
全マトリツクス重量比に対する薬剤が生じる。
マトリツクス結合剤である上記のエチルセルロース及
びPVP重合体に加えて、イブプロフエンと共に造粒され
る通常用いられる賦形剤はウイツキング（wicking）剤
（液体をマトリツクス中にウイツキングする）例えば微
結晶性セルロース及び「侵食促進剤」例えば予備ゲル化
（pregelatinized）殿粉を含む。造粒され、そして乾燥
された成分に加えられる追加の賦形剤はウイツキング剤
例えば微結晶性セルロース、侵食促進剤例えば予備ゲル
化殿粉、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム及びす
べり剤（glidant）例えばコロイド状二酸化ケイ素を含
む。潤滑剤は場合によつては省略し得るが、現在は好適
な成分である。
イブプロフエン並びにエチルセルロース及びポビドン
（PVP）以外に本発明の徐放性マトリツクス中に用いら
れる各々の成分に対して、その代りに使用し得るより好
ましい代替物または等価物質は存在しない。次の第Ｉ表
は各々の種々の好適な成分、成分の目的、かかる好適な
成分の好適な重量、好適な成分の使用可能な重量範囲、
好適な成分に代え得る他のより好ましくない代替物また
は等価物、かかる代替成分の好適な重量及びイブプロフ
エン440mgを含む徐放層に対するかかる代替成分の使用
可能な重量範囲を示す。［高または低濃度のイブプロフ
エンの錠剤（カプレツト）に対して、成分の量及びその
範囲は比例して増加または減少させる］。
成分は第Ｉ表における部Ｉの活性及び賦形剤、部IIの
造粒剤、部IIIの賦形剤のもとに示し、その理由はこれ
らのものがこの方法において本発明の錠剤が製造される
方法で用いられるからである。
最も好適な本発明のイブプロフエン徐放性マトリツク
スを生成させる際に用いる好適な方法は乾燥粉末状活性
薬剤、イブプロフエン、乾燥粉末状マトリツクス結合重
合体、エチルセルロース、並びに乾燥賦形剤、微結晶性
セルロース及び予備ゲル化殿粉を混合機／造粒機中で一
緒に混合するものである。造粒剤（液体または溶液）は
アルコール（エタノール）及び水を混合して1:1混合物
を得ることにより生成させ、このものにポビドンを溶解
して、12.25％（重量／重量）の溶液を得る。生じる造
粒剤を湿潤顆粒を生成させるように混合機／造粒機中で
混合しながら上記の混合された粉末上に噴霧する。かく
て得られる湿潤顆粒を乾燥し、そして粉砕する。この時
点で少量の乾燥粉末状の賦形剤例えば予備ゲル化殿粉、
微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム及びコ
ロイド状二酸化ケイ素を加え、そして粉砕された顆粒と
混合し、その後これらのものを圧縮し、これにより徐放
性マトリツクスを生成させる。
本発明の徐放性マトリツクスはpH独立性である、胃腸
管中での体液によるマトリツクスの水和はマトリツクス
を生物侵食し、生物侵食を通してイブプロフエンを暴露
する。侵食の速度、従つて溶解の速度はイブプロフエン
吸収及び生じる血漿濃度対時間プロフイルを調節する。
侵食促進の目的で用いられる成分のいずれかの量を単に
変えることは最終錠剤の侵食の速度の変化を生じさせ
る。
必要に応じて、製薬学的に許容し得る着色剤を錠剤の
層の１つまたはそれ以上に加え得る。このことを行う１
つの方法には乾燥粉末状レーキ顔料を徐放性イブプロフ
エンの部IIIに加えることがある。
必要に応じて、圧縮錠剤を製薬学的に許容し得る重合
体、ゼラチンまたは糖被覆物で被覆し得る。
本明細書及び特許請求の範囲に示される種々の成物は
「U.S.P.」（米国薬局方）または「NF」（国民医薬品処
方集）なる接尾語を有するが、このものは成分またはそ
の純度を良好に定義するためのみのものであり、かく標
記された成分の使用を限定するものでは全くなく、その
理由は例えば外国において同一の物質が他の名称下で入
手できるからである。
次の実施例は本発明の最も好適な具体例の説明であ
る。必要に応じて第Ｉ表に示されるいずれかの代替物ま
たは等価成分に代えることができた。
実施例１ イブプロフエン徐放性二重層錠剤 本実施例は直接（immediate）放出層及び徐放層の両
方が存在する二重層錠剤を説明する。直接放出層は本実
施例のこの層中のイブプロフエンの量が200mgの代りに1
60mgであること以外は組成及び製造方法において現在店
頭で入手できるイブプロフエン非徐放性錠剤と同様のも
のである。本発明のマトリツクスを用いるものは徐放層
である。
二重層錠剤は次の成分を用いる：成分 mg/錠剤 A.直接放出層 部Ｉ活性及び賦形剤 イブプロフエン 160.0mg 微結晶性セルロースNF 32.0mg （Avicel PH 101） 殿粉NF 32.0mg 予備ゲル化殿粉NF 16.0mg （殿粉1500） ナトリウム殿粉グリコラートNF 6.4mg 部II造粒剤 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 1.6mg 2910 USP（Methocel E−５） 純水USP q.s. 部III賦形剤 ナトリウム殿粉グリコラート 1.6mg （Explotab） コロイド状二酸化ケイ素NF 0.8mg 合計250.4mg成分 mg/錠剤 B.徐放層 部Ｉ活性及び賦形剤 イブプロフエンUSP 440.0mg エチルセルロースNF 7.3mg （Ethocel N-10） 微結晶性セルロースNF 22.0mg （Avicel PH 101） 予備ゲル化殿粉NF 14.0mg （殿粉1500） 部II造粒剤 ポビドンUSP 14.7mg （Plasdone K29/32 アルコールUSP）1:1混合物 q.s. 純水USP） 部IIIランニング（running）粉末 予備ゲル化殿粉NF 8.0mg （殿粉1500LM） 微結晶性セルロースNF 7.3mg （Avicel PH 101） ステアリン酸マグネシウムNF 5.0mg コロイド状二酸化ケイ素NF 5.0mg （Cab-O-Sil） 合計523.3mg 全錠剤重量773.7mg 次の処理方法により上記成分を二重層錠剤を製造する
ために用いた： 処理方法 A.直接放出層 1.部Ｉの成分を秤量し、そしてこれらを高剪断混合機
［フイールダー（Fielder）：約118RPMの翼速度で３分
間］中で予備配合した。
2.ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910USPを純粋U
SP中に溶解することにより（ヒドロキシプロピルメチル
セルロース3.2g対水200gの比）造粒剤（部II）を調製し
た。
3.高剪断混合機中で造粒剤を部Ｉの粉末に分配した。混
合物を20分間造粒した（フイールダー：約118RPMの翼速
度）。
4.完了した湿潤顆粒を高剪断混合機から除去し、流動床
装置［例えばエアロマチツク（Aeromatic）またはグラ
ツト（Glatt）］の生成物ボール（bowl）中に加えた。
約60℃の入口空気温度で顆粒を、乾燥損失により測定し
た際に［例えばコンプトラツク（Computrac）］0.5〜1.
1％の水分量に乾燥した。また湿潤顆粒を乾燥器中にて
乾燥皿上で乾燥することができた。
5.乾燥顆粒をふるつた［例えばグラツト・クイツク・シ
ーブ（Glatt Quick Sieve）：ステーターNo.3、ふるいN
o.1.5mm、1000 RPM］。フイツツパトリツク粉砕ミル（F
itzpatrick Communition Mill）の如き他の機械を用い
ることができた。
6.ふるわれ、そして乾燥した顆粒をツウイン−シエル
（twin-shell）、リボンまたはプラネタリー（planetar
y）混合機の如き適当な混合機を用いて部IIの粉末と配
合した。
B.徐放層 1.部Ｉの成分を秤量し、そしてこれらのものを高剪断混
合機（フイールダー：約250RPMの翼速度で１分間）中で
予備配合した。
2.ポビドンUSPをアルコールUSP及び純水USPの1:1混合物
中に溶解することにより（ポビドン12.25g対アルコール
／水100gの比）造粒剤（部II）を調製した。
3.高剪断混合機中にて造粒剤を600ml/分の速度で部Ｉ上
に噴霧した。部IIの添加後に混合物を１分間造粒した
（フイールダー：約250RPMの翼速度）。
4.完了した湿潤顆粒を高剪断混合機から除去し、そして
このものを流動床装置（例えばエアロマチツクまたはグ
ラツト）の生成物ボール中に加えた。約60℃の入口空気
温度で顆粒を、乾燥損失により測定した際に（例えばコ
ンプトラツク）0.3〜0.8％の水分量に乾燥した。また湿
潤顆粒を乾燥器中の乾燥皿上で乾燥することができた。
5.乾燥顆粒をふるつた（フイツツパトリツク粉砕ミル、
D6型：中速、ナイフ前進、0.093ふるい）。またグラツ
ト・クイツク・シーブの如き他の機械を用いることがで
きた。
6.ツイン−シエル、リボンまたはプラネタリー混合機の
如き適当な混合機を用いてふるわれ、そして乾燥した顆
粒を部IIIの粉末と配合した。
C.錠剤またはカプレツトの圧縮 1.直接放出層の顆粒を二重層錠剤成形機［例えばストー
クス・バーサプレス（Stokes Versapress）］第一のホ
ツパー中に、そして徐放層の顆粒を第二のホツパー中に
加えた。0.749×0.281×0.060の特別に深い凹形カプセ
ル状の器具を用いて錠剤を圧縮した。（また楕円形また
は円形の如き他の形状の錠剤器具を用いることができ
た）。徐放層は523.3mgの目標重量を有し、そして直接
放出層は250.4mgの目標重量を有していた。圧縮直後の
理想的な錠剤硬さは11〜12kpである。
実施例１の錠剤を12人の成人男子被験者に試験し、そ
して交叉方式（cross-over design）で非徐放性（直接
放出のみ）錠剤と比較した。600mgのイブプロフエンを
含む実施例１の単一錠剤を時間＝０時間で投与した。各
々200mgのイブプロフエンを含む非徐放性錠剤を時間＝
０時間、４時間及び８時間で投与した。被験者は最初の
投与前８時間は断食させた。各々の投与規定（dosing r
egimen）において、０、１、1.5、２、３、４、5.5、
６、８、９、9.5、10、12、16及び24時間で各々の被験
者から血液試料を採取した。血漿を血液から分離し、そ
して各々の試料中のイブプロフエンの濃度を測定した。
その結果を第2a及び2b表に数値で、そして図で示す。そ
の結果、実施例１のある二重層錠剤は血漿濃度対時間プ
ロフイルのピーク及び谷の数を減少させ、そして各々20
0mgのイブプロフエンを含む３種の非徐放性錠剤と比較
した場合に等価の曲線下面積（AUC）を与えることが示
された。
実施例２ 全体で800mgのイブプロフエンを含むイブプロフエン
徐放性二重層錠剤 本実施例は錠剤１個当りの成分の全量及び錠剤の最終
重量が実施例１の量及び最終重量の4/3倍である以外
は、実施例１に記載される錠剤と同様の二重層錠剤を説
明する。直接放出層及び徐放層は実施例１に記載の処理
方法と同様である。カプセル、楕円、円または他の適当
な形状の器具を用いて錠剤を圧縮することができた。徐
放層は697.8mgの目標重量を有し、そして直接放出層は3
33.8mgの目標重量を有していた。成分 mg/錠剤 A.直接放出層 部Ｉ活性及び賦形剤 イブプロフエンUSP 23.3 微結晶性セルロースNF 42.7 （Avicel PH 101） 殿粉NF 42.7 予備ゲル化殿粉NF 21.3 （殿粉1500） ナトリウム殿粉グリコラートNF 8.5 （Explotab） 部II造粒剤 ヒドロキシプロピルメチルセル 2.1 ロース2910USP 純水USP 部III賦形剤 ナトリウム殿粉グリコラートNF 2.1 （Explotab） コロイド状二酸化ケイ素NF 1.1 B.徐放層 部Ｉ活性及び賦形剤 イブプロフエンUSP 586.7 エチルセルロースNF 9.7 （Ethocel N-10） 微結晶性セルロースNF 29.3 （Avicel PH 101） 予備ゲル化殿粉NF 18.7 （殿粉1500） 部II造粒剤 ポビドンUSP 19.6 （Plasdone K29/32） アルコールUSP（エタノール）1:1混合物 q.s. 純水USP 部III賦形剤 予備ゲル化殿粉NF 10.7 （殿粉1500） 微結晶性セルロースNF 9.7 （Avicel PH 101） ステアリン酸マグネシウムNF 6.7 コロイド状二酸化ケイ素NF 6.7 （Cab-O-Sil） 合計697.8 全錠剤重量1031.6 実施例３ マトリツクス形態中にイブプロフエン600mgを含むイ
ブプロフエン徐放性錠剤 本実施例は徐放層のみが存在する単一層（全マトリツ
クス）錠剤を説明する。処理方法は最終錠剤がイブプロ
フエン600mgを含むように全成分の量を比例して増加さ
せる以外は実施例１に記載される徐放層に対する処理方
法と同様である。カプセル、楕円、円または他の適当な
形状の器具を用いて錠剤を圧縮することができた。圧縮
錠剤の最終目標重量は713.6mgであつた。成分 mg/錠剤 部Ｉ活性及び賦形剤 イブプロフエンUSP 600 エチルセルロースNF 10 （Ethocel N-10） 微結晶性セルロースNF 30 （Avicel PH 101） 予備ゲル化殿粉NF 19.1 （殿粉1500） 部II造粒剤 ポビドンUSP 20 （Plasdone K29/32） エタノールUSP 純水USP 部III賦形剤 予備ゲル化殿粉NF 10.9 （殿粉1500） 微結晶性セルロースNF 10 （Avicel PH 101）1:1混合物 ステアリン酸マグネシウムNF 6.8 コロイド状二酸化ケイ素NF 6.8 （Cab-O-Sil） 全錠剤重量713.6 実施例４ マトリツクス形態中にイブプロフエン800mgを含むイ
ブプロフエン徐放性錠剤 本実施例は徐放層のみが存在する単一層（全マトリツ
クス）錠剤を説明する。処理方法は最終錠剤がイブプロ
フエン800mgを含むように全成分の量を比例的に増加さ
せる以外は実施例１に記載の徐放層に対する処理方法と
同様である。カプセル、楕円、円または他の適当な形状
の器具を用いて錠剤を圧縮することができた。圧縮錠剤
の全錠剤重量は951.5mgである。成分 mg/錠剤 部Ｉ活性及び賦形剤 イブプロフエンUSP 800 エチルセルロースNF 13.3 （Ethocel N-10） 微結晶性セルロースNF 40 （Avicel PH 101） 予備ゲル化殿粉NF 25.5 （殿粉1500） 部II造粒剤 ポビドンUSP 26.7 （Plasdone K29/32） アルコールUSP）1:1混合物 q.s. 純水USP） 部III賦形剤 予備ゲル化殿粉NF 14.5 （殿粉1500） 微結晶性セルロースNF 13.3 （Avicel PH 101） ステアリン酸マグネシウムNF 9.1 コロイド状二酸化ケイ素NF 9.1 （Cab-O-Sil） 全錠剤重量951.5 本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
1.投与の際にイブプロフエンを長期間徐々に、そして比
較的規則的に増加して放出することを特徴とするイブプ
ロフエン徐放性成形及び圧縮錠剤を製造する際に、 Ａ）ポビドン５〜30重量部をアルコールまたはアルコー
ル−水混合物に溶解することにより造粒剤を生成させ； Ｂ）次の成分を乾燥粉末状態で一緒に配合し； 成分 重量部 イブプロフエン 440 エチルセルロース ３〜12 ウイツキング剤 10〜35 侵食促進剤 ５〜25 Ｃ）工程Ａからの造粒剤を工程Ｂからの配合粉末に加
え、そして高剪断造粒機中で混合して湿潤顆粒を生成さ
せ； Ｄ）工程Ｃからの湿潤顆粒を乾燥し； Ｅ）工程Ｄからの乾燥顆粒を粉砕し； Ｆ）工程Ｅからの粉砕された乾燥顆粒を乾燥粉末状態の
次の成分と十分に配合し； 成分 重量部 侵食促進剤 １〜20 ウイツキング剤 ３〜20 潤滑油 ０〜10 すべり剤 ２〜10 Ｇ）工程Ｆからの最終顆粒を錠剤または錠剤層に圧縮す
る工程からなる、イブプロフエン徐放性成形及び圧縮錠
剤の製造方法。
2.工程Ａにおいて、用いるアルコールがアルコールUSP
もしくは脱水されたアルコールUSP或いはメチルアルコ
ールUSPまたはイソプロピルアルコールUSPであり；工程
Ｂにおいて用いるウイツキング剤が微結晶性セルロース
または粉末セルロースであり、そして用いる侵食促進剤
が予備ゲル化殿粉、殿粉NFまたは米殿粉であり；工程Ｆ
において、用いる侵食促進剤が予備ゲル化殿粉、殿粉NF
または米殿粉のいずれかの３〜20重量部であるか、また
はナトリウム殿粉グリコラート、クロスカルメロースナ
トリウムまたはクロスポビドンの１〜15重量部であり；
用いる潤滑剤がステアリン酸マグネシウムまたはステア
リン酸であり；そして用いるすべり剤がコロイド状二酸
化ケイ素または煙霧二酸化ケイ素である、上記１に記載
の方法。
3.工程Ａにおいて、用いるアルコールがアルコールUSP
であり；工程Ｂにおいて、用いるウイツキング剤が微結
晶性セルロースであり、用いる侵食促進剤が予備ゲル化
殿粉であり；工程Ｆにおいて、用いる侵食促進剤が予備
ゲル化殿粉であり；用いる潤滑剤がステアリン酸マグネ
シウムであり；そして用いるすべり剤がコロイド状二酸
化ケイ素である、上記２に記載の方法。
4.用いる特定の成分及び量が である、上記３に記載の方法。
5.示される重量部が錠剤１個当りのmgを表わす、上記４
に記載の方法。
6.投与の際にイブプロフエン薬剤を長期間徐々に、そし
て比較的規則的に増加して放出することを特徴とする、
治療的に活性な薬剤としてのイブプロフエン並びにマト
リツクス中に配合される造粒剤及び賦形剤を含有してな
る成形及び圧縮された徐放性治療組成物であつて、造粒
形及び賦形剤が２種の重合体、エチルセルロース及びポ
ビドン、の組合せを含み、そして造粒剤及び賦形剤の全
量が該成形及び圧縮組成物の20重量％より少ない、成形
及び圧縮された該徐放性治療組成物。
7.部Ｉの活性及び賦形剤成分を部IIの造粒剤で潤滑造粒
し、生じる顆粒を乾燥し、そして粉砕し、次に部IIIの
賦形剤と配合し、そして錠剤に圧縮することにより製造
し、その際に部Ｉ、II及びIIIの成分が 成分 錠剤の重量部範囲 部Ｉ 活性及び賦形剤 イブプロフエン 440 エチルセルロース ３〜12 微結晶性セルロース 10〜35 予備ゲル化殿粉 ５〜25 部II 造粒剤 ポビドン ５〜30 アルコールまたは アルコール−水 部III 賦形剤 予備ゲル化殿粉 ３〜20 微結晶性セルロース ２〜10 ステアリン酸マグネシウム ２〜10 コロイド状二酸化ケイ素 ２〜10 を含有してなる、成形及び圧縮イブプロフエン徐放性錠
剤。
8.重量部が錠剤１個当りのmgを表わし、そして成分を示
された重量またはかかる重量に適当な係数を掛けた量の
いずれかで存在させる、上記７に記載の錠剤。
【図面の簡単な説明】
図はイブプロフエンの血漿中の濃度を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 Ｂ Ｃ 47/36 47/36 Ｂ 47/38 47/38 Ｂ Ｃ (72)発明者 ロバート・グリネツク アメリカ合衆国ペンシルベニア州19038 グレンサイド・メイプルアベニユー 344 (56)参考文献 特開 昭56−103110（ＪＰ，Ａ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】投与の際にイブプロフエンを長期間徐々
    に、そして比較的規則的に増加して放出することを特徴
    とするイブプロフエン徐放性成形及び圧縮錠剤を製造す
    る際に、 Ａ）ポビドン５〜30重量部をアルコールまたはアルコー
    ル−水混合物に溶解することにより造粒剤を生成させ； Ｂ）次の成分を乾燥粉末状態で一緒に配合し； 成分 重量部 イブプロフエン 440 エチルセルロース ３〜12 ウイツキング剤 10〜35 侵食促進剤 ５〜25 Ｃ）工程Ａからの造粒剤を工程Ｂからの配合粉末に加
    え、そして高剪断造粒機中で混合して湿潤顆粒を生成さ
    せ； Ｄ）工程Ｃからの湿潤顆粒を乾燥し； Ｅ）工程Ｄからの乾燥顆粒を粉砕し； Ｆ）工程Ｅからの粉砕された乾燥顆粒を乾燥粉末状態の
    次の成分と十分に配合し； 成分 重量部 侵食促進剤 １〜20 ウイツキング剤 ３〜20 潤滑油 ０〜10 すべり剤 ２〜10 Ｇ）工程Ｆからの最終顆粒を錠剤または錠剤層に圧縮す
    る工程からなる、成形及び圧縮されたイブプロフエン徐
    放性錠剤の製造方法。
  2. 【請求項２】投与の際にイブプロフエン薬剤を長期間徐
    々に、そして比較的規則的に増加して放出することを特
    徴とする、治療的に活性な薬剤としてのイブプロフエン
    並びにマトリツクス中に配合される造粒剤及び賦形剤を
    含有してなる成形及び圧縮されたイブプロフエン徐放性
    錠剤であつて、造粒剤及び賦形剤が２種の重合体、エチ
    ルセルロース及びポビドン、の組み合せを含み、そして
    造粒剤及び賦形剤の全量が該成形及び圧縮された錠剤の
    20重量％より少ない、成形及び圧縮されたイブプロフエ
    ン徐放性錠剤。
  3. 【請求項３】部Ｉの活性及び賦形剤成分を部IIの造粒剤
    で潤滑造粒し、生じる顆粒を乾燥し、そして粉砕し、次
    に部IIIの賦形剤と配合し、そして錠剤に圧縮すること
    により製造し、その際に部Ｉ、II及びIIIの成分が を含有してなる、成形及び圧縮されたイブプロフエン徐
    放性錠剤。
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