JPH07558B2 - モピダモール製剤 - Google Patents

モピダモール製剤

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JPH07558B2
JPH07558B2 JP58188283A JP18828383A JPH07558B2 JP H07558 B2 JPH07558 B2 JP H07558B2 JP 58188283 A JP58188283 A JP 58188283A JP 18828383 A JP18828383 A JP 18828383A JP H07558 B2 JPH07558 B2 JP H07558B2
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ロルフ・ブリツクル
ペ−タ−・グル−バ−
ヨケン・シユミツト
ウルスラ・スプリングマイエル
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ドクトル．カール トーメー ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツンク
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は標準市販経口製剤に比較して生物学的利用能が
著しく改善され、個人内および個人間の血中濃度の変動
を少なくした新規な経口投与用モピダモール製剤に関す
る。本発明の新規製剤は薬物速度論的見地から従来公知
の製剤に比較して有利な製剤である。
モピダモール（2,6-ビス（ジエタノールアミノ）‐4-ピ
ペリジノピリミド〔5,4-d〕ピリミジン）は数年前から
知られている公知薬剤であるが、この活性物質を含有す
る製剤は、モピダモールの特殊な物理学的性状のため
に、ある種の適用に際しては欠点があつた。
モピダモールは酸性メジウム中でのみ水溶性であるの
で、その製剤が酸性領域内に十分長時間留まつている場
合のみ、モピダモールは溶出し吸収される。すなわちそ
の溶解性したがつて吸収性は大部分、胃および上部腸管
における滞留時間およびそのpHを依存する。このため、
被検者の運動性，患者の胃および腸のpH,食物摂取状況
等が吸収に大きく影響し、血中濃度は同一個体内および
個体間で著しく変動する。
本発明はモピダモール１モルに対して経口的に適用可能
な酸性物質少なくとも１当量が緊密に混合された製剤で
あつて、これにより生物学的利用能の上昇と血中濃度変
動の低下が達成された。その他の賦形剤として、胃腸液
が透過できる拡散ラツカー，膨潤性水溶性ポリマー，水
不溶性ポリマー，撥水性脂肪なども添加できる。本発明
はまたこの種の製剤の製造方法も包含する。
すなわち、モピダモール１モルに対して経口的に適用可
能な酸性物質少なくとも１当量、および所望により他の
慣用賦形剤を緊密に混合することを特徴とした新規な経
口投与用モピダモール製剤によれば、活性物質が急速に
放出されることを発見し本発明は完成された。このモピ
ダモール製剤では胃腸管の生理的条件（たとえばpH,緩
衝能，運動性）とは無関係にモピダモールの高いしかも
再現性のある生物学的利用能が得られる。
本発明の製剤はモピダモールと、過剰量の、モピダモー
ル１モルに対して少なくとも１当量の生理学的に適用可
能な、酸性反応を示す物質との緊密な混合物を含有す
る。酸の過剰がモピダモールの生物学的利用能の有意な
増加をもたらすことは全く予期し得ないところであつ
た。第２図は、標準経口製剤，酸が添加されていないフ
イルムコーテイング錠およびフマール酸250mgが添加さ
れた錠剤により、活性物質の吸収速度および吸収量の増
加を示したものである。
モピダモール一定量あたりの酸の添加量に対するモピダ
モールの溶解性および溶解速度の依存性を試験した結果
は第１表，第２表および第１図に、クエン酸‐ナトリウ
ム塩またはフマール酸の１錠中添加量を変えたモピダモ
ールのフイルムコーテイング錠について示すとおりであ
る。この錠剤は米国薬局方XXパドル法（100rpm,希釈McI
l-vain緩衝液（pH6）500ml中）によつてin vitro試験を
行つた。
モピダモールの存在絶対量が比較的少量で完全に溶解し
ている場合のみ、モピダモールが強力な過飽和溶液を形
成し、それはモピダモール１モルに対して酸性反応を示
す物質１当量以上が存在するときとくに起こる現象であ
ることは全く予期し得なかつた。この製剤の他の利点は
溶解性がpHとは無関係になるため、放出像すなわち血中
濃度が生物学的利用能を損うことなく制御できることで
ある。
標準経口製剤（モピダモールと増量剤たとえばデンプン
および滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウムの混合
物）に比べて著しい生物学的利用能の上昇は、活性物質
の過飽和の、より高濃度の溶液が生成することによるも
のと思われる。
モピダモールは全身的効果を示す物質であつて、可能な
最高の吸収が維持される限り治療活性を示すことから、
この結果は治療効果の改善を意味するものである。本発
明の製剤は慣用の製剤に比較して、とくに次の利点を有
する。
1. 高い生物学的利用能 2. 高い治療上の信頼性。これはひとつには同一個体内
および個体間の血中濃度の変動の低下と、他方では全く
不適当な血中濃度値の発生消失による。
3. 放出を制御することにより、治療活性の改善と高用
量における副作用の回避が可能になる。
4. 生物学的利用能の上昇により用量を減量できる場合
がある。
モピダモールの相対的生物学的利用能は各種の経口投与
用医薬剤型によつて著しく上昇させることができる。高
血中濃度の達成に必須の基準は酸性物質とモピダモール
の配合比の選択とその正確な実現である。
実験結果から、生物学的利用能の有意な改善には、モピ
ダモール１モルに対して少なくとも１当量の酸性物質を
要することが明らかにされた。モピダモールに対する酸
性物質の量に関する固有の上限はない。大量を使用すぎ
ると嚥下の容易なモピダモールの経口用製剤の製造が不
可能になるという理由以外での限界ない。モピダモール
１モルに対して酸性物質１〜８当量の割合が好ましい。
適当な酸性物質としては、多数の医薬的に適用可能な有
機酸ならびに有機および無機酸塩を挙げることができ
る。たとえば、クエン酸，酒石酸，リンゴ酸，アスコル
ビン酸，フマール酸，コハク酸およびアジピン酸等，上
記酸の‐カリウムおよび‐ナトリウム塩，たとえばクエ
ン酸‐カリウム，酒石酸‐カリムウ等，また硫酸水素ナ
トリウム，ベタイン塩酸塩等である。場合によつては、
無水コハク酸，無水グルタール酸またはD-グルクロン酸
‐γ‐ラクトン等、水の存在下に加水分解されて酸を生
成する物質もモピダモールの溶解性の上昇に使用でき
る。フマール酸を含有する製剤がとくに好ましい。これ
らの製剤は長時間の保存に耐える点で優れている。
モピダモールの至適な固体経口投与用製剤がこのように
簡単に製造できることは全く予期できなかつたことであ
り、本技術分野の熟練者にとつても全く驚きである。本
発明の方法によれば、好ましいモピダモール製剤は、た
とえばモピダモールとフマール酸を結合剤とともにまた
は結合剤を加えないで互いに単に混合し、ついで混合物
を打錠機または回転造粒機によつて圧縮する。この圧縮
製品を乾式顆粒化装置によつて破砕し、硬質ゼラチンカ
プセルに充填することもできる。酸性物質の量，使用す
る酸性物質の種類，乾燥顆粒の粒子径の範囲等は至適血
中濃度を達成できるように適宜選択される。
また、モピダモールを酸性物質とともにペレツト化する
こともできる。この場合ペレツトの径は0.1〜2.0mm（好
ましくは0.5〜1.0mm）とし、硬質ゼラチンカプセルに充
填する。
モピダモールの顆粒およびペレツトはついで、胃腸管内
において活性物質の少なくとも90％が２時間にわたつて
放出されるようなラツカーで被覆することもできる。
活性物質は酸性物質および錠剤に直接添加するのに適し
た他の賦形剤ならびに滑沢剤と処理して錠剤にそのまま
製造できる混合物としてもよい。この混合物についで圧
縮して中心錠とし、これを臭気遮蔽コーテイングまたは
ラツカーで被覆する。滑沢剤を省き、放出を遅延化する
フイルムコーテイングを用いれば、活性物質の放出を延
長させることもできる（例15参照）。
通常は活性物質を１種または２種以上の酸性物質ととも
にまず湿式法または乾式法で顆粒化し、ついでさらに慣
用の賦形剤を加えて顆粒を圧縮して中心錠を製造する。
しかしながら、最初に活性物質を慣用の賦形剤とともに
湿式法または乾式法で顆粒化し、ついで酸性物質および
滑沢剤を加えたのち、この組成物を圧縮して中心錠とす
ることもできる。
フマール酸はとくに適当な酸であることが明らかにされ
ている。フマール酸は完全に無害で、圧縮が容易で、モ
ピダモールと混合しても吸湿性の混合物とならない。そ
の低い溶解性も本発明に適当である。そのため、胃腸管
内において顆粒粒子は常に適当な酸性の微小球体に囲ま
れていて、この中で難溶性のモピダモールを完全かつ安
全に溶解することになるからである。
治療上の理由で血中濃度を最大値を低下させ幅広くした
い場合には製剤的改変で対応できる。酸の添加量を増加
させればモピダモールの放出速度が上昇し、添加量を減
少させれば活性物質の放出速度は低下する（第１図参
照）。
モピダモール顆粒の他の態様としては、モピダモールと
酸性物質を容易性結合剤たとえばPVPと混合するものか
ら、水の存在下に粘着性を生じる賦形剤あるいは撥水性
を有する賦形剤と混合するものさえある。活性物質の溶
解性およびその溶液の安定性は可溶化剤たとえば脂肪酸
グリセロールポリグリコールエステルを添加してさらに
改良することもできる（例14参照）。
一方、モピダモールの血中濃度を急速に上昇させたい場
合は、酸の添加量の増量，顆粒の粒子径の低下（表面積
の増加）のほかに別種の酸を使用するのがとくに有利で
ある。とくに酒石酸，クエン酸，リンゴ酸またはアスコ
ルビン酸等を使用する。これらの酸の高い溶解性によ
り、モピダモールはin vitroにおいてメジウムのpHには
無関係に短時間で完全に溶解する。
モピダモールと酸の配合は錠剤の製造も驚異的に容易す
る。慣用の錠剤用賦形剤を用いれば、錠剤製造中の圧縮
操作により活性物質と添加した酸は機械的に緊密に合体
する。モピダモール250mgに対してクエン酸‐ナトリウ
ム25,50および100mgを含有する錠剤ならびにモピダモー
ル250mgに対してフマール酸50および125mgを含有する錠
剤によつて立証されている。臭気があるので、錠剤はす
べてヒドロキシプロピルメチルセルロースの薄いコーテ
イングを施した。
他に詳細な実例を示すまでもなく、本技術分野における
熟練者には、活性物質モピダモールの放出が治療目的に
合致するように広範囲に、賦形剤の性質および添加量，
酸性物質の性質および添加量，ならびに製造方法（顆粒
の粒子径）によつて調整できることは自明のとおりであ
る。
適当な賦形剤としては、ポリビニルピロリドン，水添ヒ
マシ油およびポリアクリル酸のみならず、メチル，エチ
ル，ヒドロキシエチルもしくはヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースも包含される。さらに所望の放出速度を達
成するために、モピダモールと酸性物質の混合物を有機
溶媒に溶解した脂肪、あるいは胃液に対して抵抗性のラ
ツカーたとえばセルロースアセテートフタレート，シエ
ラツクまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レートとともに顆粒化し、ついで圧縮し、再び顆粒に破
砕することもできる。
治療上の理由により、モピダモールの高投与量が要求さ
れ、しかも副作用のため高い血中濃度ピークを回避した
い場合は、例15に記載の本発明の処方により目的が達成
できる。この製剤では活性物質の放出がたとえば１〜２
時間に制御されて行われるので、小粒子がpH約4.0以上
の十二脂腸にも大量に到達する（pH4における溶解速度
を示した第３図参照）。
すなわち、これらの製剤は生物学的な意味で活性物質が
事実上不溶のpHメジウム中に活性物質を放出しなければ
ならない。もし放出がさらに遅れるとモピダモールの小
単位が腸のさらに下部に達し、完全な溶解と吸収は保証
できなくなる。本発明にしたがつて選択された酸性物質
の性質と量，添加物の種類，製造方法および放出速度の
間の相互関係を適切に決定することによりモピダモール
の至適吸収が達成される。
ヒトにおける本発明製剤のin vivo試験 すべての試験は健康被検者を用い、大部分はクロスオー
バー法で実施した。モピダモールは尿中にはきわめて少
量しか排泄されないので生物学的パラメーターとしては
血漿中濃度を用い、これは蛍光法によつて測定した。各
種製剤についてヒト試験を実施した。しかしながら、本
発明の放出遅延化を行つていない新規経口投与用製剤で
のin vivo試験の結果には有意な差はないので、第２
図，第３表および第４表には例11の製剤について得られ
た結果のみを示した。
第２図は６名の被検者に本発明の製剤を投与し、２種の
慣用製剤の場合と比較して、平均モピダモール血漿濃度
を示した。酸含有製剤では慣用製剤に比べてかなり高い
血漿濃度が得られた。
慣用錠剤またはカプセル剤，および本発明製剤における
血漿濃度曲線（AUC）の下部面積、ならびに相対的生物
学的利用能を第３表に示す。
各被検者の血漿濃度および第３表から、とくに標準市販
製剤の場合に低血漿濃度を示し、時には全く吸収を認め
ない被検者で著しい血漿濃度の増加がみられ、一方、標
準市販製剤でも良好な吸収性を示した被検者では比較的
小さい変化しかみられないことがわかる。これは通常の
製剤によくみられ、それが治療を困難にしている血漿濃
度の変動が低下していることを示すものである。
上述の結果は、標準市販製剤と本発明の製剤との変動係
数の比較によっても証明される。この結果を第４表に示
す。第４表に示されている変動係数は、第３表の６人の
被験者に対して0.25時間〜5.50時間の異なる時点で血漿
試料を採取して、血漿中のモピダモール濃度曲線を作成
し（図２）、その下部面積（AUC）を測定して、血漿中
のモピダモール濃度およびAUCそれぞれについて標準偏
差および算術平均値を算出し、標準偏差／平均値×100
の式に従い計算した。第４表の（ｉ）の数値は、投与後
の経過時間毎の血漿中のモピダモール濃度のばらつきを
表わすものである。経過時間にわたるこの数値のばらつ
きがすくないほど、その製剤は安定している。第４表の
（ii）の数値はAUCのばらつきを表す。下記第４表に示
されている結果から明白なように、本発明の新規製剤
は、標準市販製剤に比較して、有意に小さい変動係数を
有する。
以下に本発明をさらに詳細に例示するため、その実施例
を示す。
例１（参考例） 錠剤組成： モピダモール （１）250.0mg 粉末乳糖 （２） 91.0mg トーモロコシデンプン （３） 37.0mg 架橋ポリビニルピロリドン （４） 10.0mg エロジール （５） 3.0mg 粉末トリグリセライド （６） 6.0mg ステアリン酸マグネシウム （７） 3.0mg 400.0mg 1000錠の製法： （１）＋（２）＋（３）＋（４）＋（５）を脱イオン水
125gで湿潤させ、1.6mmメツシユの篩を通す。顆粒を循
環空気乾燥器により45℃で乾燥する。同じ篩に通し、つ
いであらかじめ微細な篩を通した（６）＋（７）を加
え、混合し、混合物を圧縮する。杵の径:11mm,曲率半
径:11mm。
錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロースの臭気遮蔽
コーテイングを施す。最終のフイルムコーテイング錠は
錠剤より約4mg重量が増す。
例２（参考例） 錠剤組成： モピダモール （１）230.0mg 乳糖 （２） 91.0mg トーモロコシデンプン （3 37.0mg 架橋ポリビニルピロリドン （４） 10.0mg エロジール （５） 3.0mg クエン酸二水素ナトリウム （６） 25.0mg 粉末トリグリセライド （７） 6.0mg ステアリン酸マグネシウム （８） 3.0mg 425.0mg 製法： （１）＋（２）＋（３）＋（４）＋（５）を例１と同様
に混合する。混合物を湿潤させ、乾燥し、篩過し、あら
かじめ篩過した（６）＋（７）＋（８）を加える。混合
物を圧縮する。
杵の径:11mm,曲率半径:11mm。
錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロースの臭気遮蔽
コーテイングを施す。最終のフイルムコーテイング錠は
錠剤より約4.25mg重量を増す。
例３（参考例） 錠剤組成： モピダモール （１）230.0mg 乳糖 （２） 91.0mg トーモロコシデンプン （３） 37.0mg 架橋ポリビニルピロリドン （４） 10.0mg エロジール （５） 3.0mg クエン酸二水素ナトリウム （６） 50.0mg 粉末トリグリセライド （７） 6.0mg ステアリン酸マグネシウム （８） 3.0mg 450.0mg 製法： （１）＋（２）＋（３）＋（４）＋（５）を例１と同様
に混合する。混合物を湿潤させ、乾燥し、篩過し、微細
な篩をあらかじめ通した（６）＋（７）＋（８）を加え
る。混合物を圧縮する。杵の径:11mm,曲率半径:11mm。
錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロースの臭気遮蔽
コーテイングを施す。最終フイルムコーテイング錠の重
量は錠剤より約4.5mg増となる。
例４ 錠剤組成： モピダモール （１）230.0mg 乳糖 （２） 91.0mg トーモロコシデンプン （３） 37.0mg 架橋ポリビニルピロリドン （４） 10.0mg エロジール （５） 3.0mg クエン酸二水素ナトリウム （６）100.0mg 粉末トリグリセライド （７） 6.0mg ステアリン酸マグネシウム （８） 3.0mg 500.0mg 製法： （１）＋（２）＋（３）＋（４）＋（５）を例１と同様
にして混合する。混合物を湿潤させ、乾燥し、篩過し、
あらかじめ篩過して微粉末とした（６）＋（７）＋
（８）を加える。混合物を圧縮する。杵の径:11mm,曲率
半径:11mm。
錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロースの臭気遮蔽
コーテイングを施す。最終フイルムコーテイング錠の重
量は錠剤より約5.0mg増となる。
例５ カプセル剤組成： モピダモール （１）250.0mg フマール酸 （２）250.0mg トーモロコシデンプン （３） 37.0mg 架橋ポリビニルピロリドン （４） 10.0mg 乳糖 （５） 91.0mg エロジール （６） 3.0mg 粉末トリグリセライド （７） 6.0mg ステアリン酸マグネシウム （８） 3.0mg 650.0mg 1000カプセルの製法 （１）＋（２）を混合し、エタノール50gで湿潤させ、
ついで1.6mmメツシユの篩を通し、乾燥する。乾燥後再
び同じ篩を通過させ、篩過して微粉末とした（３）＋
（４）＋（５）＋（６）＋（７）＋（８）を加える。こ
の混合物を000号ゼラチンカプセルに充填する。
例６ 錠剤組成： モピダモール （１）250.0mg 乳糖 （２） 91.0mg トーモロコシデンプン （３） 37.0mg 架橋ポリビニルピロリドン （４） 10.0mg エロジール （５） 3.0mg フマール酸 （６） 50.0mg 粉末トリグリセライド （７） 6.0mg ステアリン酸マグネシウム （８） 3.0mg 450.0mg 製法： （１）＋（２）＋（３）＋（４）＋（５）を例１と同様
に混合する。混合物を湿潤させ、乾燥し、篩過し、篩過
して微粉化した（６）＋（７）＋（８）を加える。混合
物を圧縮する。杵の径:11mm,曲率半径:11mm 錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロースの臭気遮蔽
コーテイングを施す。最終フイルムコーテイング錠の重
量は錠剤の約4.5mg増となる。
例７ 錠剤組成： モピダモール （１）250.0mg 乳糖 （２） 91.0mg トーモロコシデンプン （３） 37.0mg 架橋ポリビニルピロリドン （４） 10.0mg エロジール （５） 3.0mg フマール酸 （６）125.0mg 粉末トリグリセライド （７） 6.0mg ステアリン酸マグネシウム （８） 3.0mg 525.0mg 製法： （１）＋（２）＋（３）＋（４）＋（５）を例１と同様
にして混合する。混合物を湿潤させ、乾燥し、篩過し、
篩過して微粉化した（６）＋（７）＋（８）を加える。
混合物を圧縮する。杵の径:11mm,曲率半径:11mm。
錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロースの臭気遮蔽
コーテイングを施す。最終フイルムコーテイング錠の重
量は錠剤の約5.25mg増となる。
例８（参考例） 錠剤組成： モピダモール （１）250.0mg 乳糖 （２） 91.0mg トーモロコシデンプン （３） 37.0mg 架橋ポリビニルピロリドン （４） 10.0mg エロジール （５） 3.0mg 酒石酸 （６） 20.0mg 粉末トリグリセライド （７） 6.0mg ステアリン酸マグネシウム （８） 3.0mg 420.0mg 製法： （１）＋（２）＋（３）＋（４）＋（５）を例１と同様
にして混合する。混合物を湿潤させ、乾燥し、篩過し、
篩過して微粉化した（６）＋（７）＋（８）を加える。
混合物を圧縮する。杵の径:11mm,曲率半径:11mm。
錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロースの臭気遮蔽
コーテイングを施す。最終フイルムコーテイング錠の重
量は錠剤の約4.2mg増となる。
例９ 錠剤組成： モピダモール （１）250.0mg 乳糖 （２） 91.0mg トーモロコシデンプン （３） 37.0mg 架橋ポリビニルピロリドン （４） 10.0mg エロジール （５） 3.0mg 酒石酸 （６） 45.0mg 粉末トリグリセライド （７） 6.0mg ステアリン酸マグネシウム （８） 3.0mg 445.0mg 製法： （１）＋（２）＋（３）＋（４）＋（５）を例１と同様
にして混合する。混合物を湿潤させ、乾燥し、篩過し、
篩過して微粉化した（６）＋（７）＋（８）を加える。
混合物を圧縮する。杵の径:11mm,曲率半径:11mm。
錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロースの臭気遮蔽
コーテイングを施す。最終フイルムコーテイング錠の重
量は錠剤の約4.5mg増となる。
例10 錠剤組成： モピダモール （１）250.0mg 乳糖 （２） 91.0mg トーモロコシデンプン （３） 37.0mg 架橋ポリビニルピロリドン （４） 10.0mg エロジール （５） 3.0mg 酒石酸 （６） 90.0mg 粉末トリグリセライド （７） 6.0mg ステアリン酸マグネシウム （８） 3.0mg 490.0mg 製法： （１）＋（２）＋（３）＋（４）＋（５）を例１と同様
にして混合する。混合物を湿潤させ、乾燥し、篩過し、
篩過して微粉化した（６）＋（７）＋（８）を加える。
混合物を圧縮する。杵の径:11mm,曲率半径:11mm。
錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロースの臭気遮蔽
コーテイングを施す。最終フイルムコーテイング錠の重
量は錠剤の約4.9mg増となる。
例11 錠剤組成： モピダモール （１）250.0mg 乳糖 （２） 91.0mg トーモロコシデンプン （３） 37.0mg 架橋ポリビニルピロリドン （４） 10.0mg エロジール （５） 3.0mg フマール酸 （６）250.0mg 粉末トリグリセライド （７） 6.0mg ステアリン酸マグネシウム （８） 3.0mg 650.0mg 製法： （１）＋（２）＋（３）＋（４）＋（５）を例１と同様
にして混合する。混合物を湿潤させ、乾燥し、篩過し、
篩過して微粉化した（６）＋（７）＋（８）を加える。
混合物を圧縮する。杵の径:11mm,曲率半径:11mm。
錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロースの臭気遮蔽
コーテイングを施す。最終フイルムコーテイング錠の重
量は錠剤の約6.5mg増となる。
例12 錠剤組成： モピダモール （１）250.0mg フマール酸 （２）250.0mg カルボキシメチルセルロース （３） 97.0mg ポリビニルアセテート （４） 20.0mg ステアリン酸マグネシウム （５） 3.0mg 620.0mg フイルムコーテイング錠1000錠の製法： （１）＋（２）＋（３）を混合し、（４）のアセトン10
0ml溶液で湿潤させる。湿潤混合物を1.6mmメツシユの篩
を通し、乾燥し、同じ篩を再び通す。（５）を加える。
得られた顆粒を圧縮して錠剤とする。杵の径:12mm,曲率
半径:10mm。
錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロースの臭気遮蔽
コーテイングを施す。フイルムコーテイングによる重量
の増加は約6.2mgである。
例13 錠剤組成： モピダモール （１）250.0mg 酒石酸 （２） 45.0mg 乳糖 （３） 91.0mg トーモロコシデンプン （４） 37.0mg 架橋ポリビニルピロリドン （５） 10.0mg エロジール （６） 3.0mg 粉末トリグリセライド （７） 6.0mg ステアリン酸マグネシウム （８） 3.0mg 445.0mg フイルムコーテイング錠1000錠の製法： （１）＋（２）を50mlのアセトンと練つて湿潤させ、以
下例１と同様に操作する。（３）から（８）までの成分
を篩過して微粉末化して加える。混合物を圧縮する。杵
の径:11mm,曲率半径:11mm。
錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロースの臭気遮蔽
コーテイングを施す。最終フイルムコーテイング錠の重
量は錠剤の約4.5mg増となる。
例14 カプセル剤の組成： モピダモール （１）250.0mg フマール酸 （２）250.0mg クレモホールRH40 （３）200.0mg 微結晶性セルロース （４）150.0mg 焼成ケイ酸 （５） 50.0mg 900.0mg カプセル剤1000個の製法： （１）＋（２）を（３）中で完全に練合し、ついで
（４）、最後に（５）を加える。最終練合物を000号カ
プセルに充填する。
例15 活性物質の放出を遅延化した長円形錠剤組成： モピダモール 3.00kg フマール酸 2.50kg 焼成ケイ酸 0.20kg 上記成分を混合し、回転造粒機で圧縮し、顆粒化する。
ステアリン酸マグネシウム0.06kgを加えたのち、混合物
を長円状に圧縮する。これにメタクリル酸／メタアクリ
ル酸エステル共重合体とヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート2:8の溶液（アセトン／イソプロパノ
ール1:1）をスプレーし、完全な拡散膜を形成させる。
例16 例15にしたがつて回転造粒機を用い、ついで乾式顆粒化
法によつて製造した顆粒を0.5％のステアリン酸マグネ
シウムと混合し、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
例17 以下の組成を有するペレツトを充填した硬質ゼラチンカ
プセル剤を製造する 酒石酸 （１）165.0mg モピダモール （２）200.0mg フマール酸 （３）105.0mg ポリビニルピロリドン （４） 44.0mg タルク （５） 16.0mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース （６） 7.0mg 537.0mg 球状酒石酸結晶（１）を（６）でコーテイングする。イ
ソプロパノールに溶解した（４）で湿潤させたのち、適
当なコーテイング容器中、（２），（３）および（５）
の粉末混合物で少量のバツチごとにコーテイングする。
全粉末混合物が適用されたならば生成したペレツトを硬
質ゼラチンカプセルに充填する。
例18 以下の組成を有するペレツトを硬質ゼラチンカプセルに
充填する。
クエン酸 （１）150.0mg モピダモール （２）200.0mg フマール酸 （３）105.0mg ポリビニルピロリドン （４） 30.0mg タルク （５） 16.0mg ポリオキシエチレン水添ヒマシ油 （６） 29.0mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース （７） 7.0mg 537.0mg 例17と同様にクエン酸結晶のみを単独に、（２），
（３），（５）および（６）の混合物の（４）溶液によ
つてコーテイングする。篩過したペレツトを硬質ゼラチ
ンカプセルに充填する。
例19 例18で得られたペレツトにヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレートのアセトン／イソプロパノール（3:
7）溶液をスプレーし、乾燥し、硬質ゼラチンカプセル
に充填する。
【図面の簡単な説明】
第１図はモピダモール250mg含有フイルムコーテイング
錠中のクエン酸‐ナトリウム塩含量を変化させた場合の
希釈緩衝液（pH6）中へのin vitroにおけるモピダモー
ルの放出速度の変化を示す図であり、第２図はモピダモ
ールの慣用製剤（カプセル剤および錠剤）または本発明
製剤を６名の被検者に投与した場合の平均血漿モピダモ
ール濃度の推移を示す図であり、第３図はモピダモール
250mg含有フイルムコーテイング錠中の酸性賦形剤の含
量を変化させた場合の希釈緩衝液（pH4）中へのin vitr
oにおけるモピダモールの放出速度の変化を示す図であ
る。
フロントページの続き (72)発明者 ロルフ・ブリツクル ドイツ連邦共和国ヴアルサウゼン・エルレ ンベグ37 (72)発明者 ペ−タ−・グル−バ− ドイツ連邦共和国ビベラツハ１ヴエテルク ロウズストラ−セ36 (72)発明者 ヨケン・シユミツト ドイツ連邦共和国ヴアルサウゼン１パノラ マベグ19 (72)発明者 ウルスラ・スプリングマイエル ドイツ連邦共和国ミテインゲン３ベネデイ クト−ヴエルサ−−ベグ６ (56)参考文献 特開 昭55−19257（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−103111（ＪＰ，Ａ) 米国特許3322755（ＵＳ，Ａ)

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】１モルの固体モピダモール（2,6-ビス（ジ
    エタノールアミン）‐4-ピペリジノ‐ピリミド〔5,4-
    d〕ピリミジン）に対して、このモピダモールと緊密に
    混合されている、１当量より多い経口的に適用可能な固
    体の酸性物質を、所望により慣用の添加剤と一緒に含有
    することを特徴とする、活性成分を迅速に放出する顆粒
    剤、ペレットまたは錠剤の形態の新規即時型経口投与用
    モピダモール製剤。
  2. 【請求項２】モピダモール１モルに対して経口的に適用
    可能な酸性物質１当量〜８当量を含有する、特許請求の
    範囲第１項記載のモピダモール製剤。
  3. 【請求項３】酸性物質が酒石酸、クエン酸、フマール
    酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸またはアジピ
    ン酸、これらの酸の酸性ナトリウムもしくはカリウム
    塩、硫酸水素ナトリウムもしくはカリウム、ベタイン塩
    酸塩、水中で加水分解されて酸を生成するコハク酸もし
    くはグルタール酸無水物またはD-グルクロン酸‐γ‐ラ
    クトン、あるいはこれらの酸性物質の混合物である、特
    許請求の範囲第１項および第２項のいずれか一項に記載
    のモピダモール製剤。
  4. 【請求項４】酸性物質としてフマール酸を使用する、特
    許請求の範囲第１項および第２項のいずれか一項に記載
    のモピダモール製剤。
  5. 【請求項５】酸性物質と緊密に混合されているモピダモ
    ールを粒子径0.1〜2.0mm、好ましくは0.25〜1.25mmの顆
    粒とし、場合によりあらかじめ放出遅延コーティングを
    施した顆粒剤を硬質ゼラチンカプセルに充填した、特許
    請求の範囲第１項〜第４項のいずれか一項に記載のモピ
    ダモール製剤。
  6. 【請求項６】酸性物質と緊密に混合されているモピダモ
    ールを直径0.1〜2.0mm、好ましくは0.5〜1.5mmのペレッ
    トとし、場合によりあらかじめ放出遅延コーティングを
    施したペレットを硬質ゼラチンカプセルに充填した、特
    許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか一項に記載のモ
    ピダモール製剤。
  7. 【請求項７】水溶性結合剤および／または粘着性賦形
    剤、ならびにとくに溶解補助剤をモピダモールおよび酸
    性物質に添加した、特許請求の範囲第１項〜第５項のい
    ずれか一項に記載のモピダモール製剤。
  8. 【請求項８】活性物質、酸性物質、ならびに場合により
    溶解補助剤および他の慣用賦形剤からなる混合物をメチ
    ル、エチル、ヒドロキシエチルもしくはヒドロキシプロ
    ピルメチルセルロースまたはポリアクリル酸または脂肪
    の存在下に圧縮および顆粒化した、特許請求の範囲第７
    項記載のモピダモール製剤。
  9. 【請求項９】活性物質を１種または２種以上の酸性物質
    ならびに錠剤に直接添加できる他の賦形剤および滑沢剤
    で処理して直接打錠可能な混合物を生成させ、これを圧
    縮して中心錠を生成させたのち、この中心錠に臭気遮蔽
    コーティングを施した、特許請求の範囲第１項〜第８項
    のいずれか一項に記載のモピダモール製剤。
  10. 【請求項１０】活性物質を１種または２種以上の酸性物
    質とともに、湿式法または乾式法によって顆粒化し、他
    の賦形剤を添加したのち、顆粒を圧縮して中心錠を生成
    させ、ついで活性物質の放出を遅延化する性質を併せ持
    っていてもよい臭気遮蔽コーティングを施した、特許請
    求の範囲第１項〜第８項のいずれか一項に記載のモピダ
    モール製剤。
  11. 【請求項１１】活性物質を慣用の賦形剤とともに、湿式
    法または乾式法によって顆粒化し、これに１種または２
    種以上の酸性物質および滑沢剤を添加したのちに、圧縮
    して中心錠を生成させ、ついでこの中心錠に活性物質の
    放出を遅延化する性質を併せ持っていてもよい臭気遮蔽
    コーティングを施した、特許請求の範囲第１項〜第８項
    のいずれか一項に記載のモピダモール製剤。
  12. 【請求項１２】胃腸管内で、活性物質の少なくとも90％
    を２時間にわたって放出するラッカーコーティングを施
    した、特許請求の範囲第１項〜第６項または第９項〜第
    11項までのいずれか一項に記載のモピダモール製剤。
  13. 【請求項１３】溶解補助剤として脂肪酸グリセロールポ
    リグリコールエステルを含有する、特許請求の範囲第１
    項〜第12項のいずれか一項に記載のモピダモール製剤。
  14. 【請求項１４】酸性物質の一部をヒドロキシエチルまた
    はヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティング
    で被覆し、ついで活性物質および他の添加物をそれに適
    用し、得られたペレットを所望によりコーティングし、
    および／または場合により、得られたペレットを硬質ゼ
    ラチンカプセルに充填する、特許請求の範囲第１項〜第
    ８項のいずれか一項に記載のモピダモール製剤。
  15. 【請求項１５】モピダモール（2,6-ビス（ジエタノール
    アミン）‐4-ピペリジノピリミド〔5,4-d〕ピリミジ
    ン）および酸性物質を、モピダモール１モルに対して酸
    性反応を示す酸性物質を少なくとも１当量の割合で緊密
    に混合し、場合により結合剤の存在下、この混合物を、
    所望により他の賦形剤を加えたのちに、または湿式法も
    しくは乾式法により顆粒化し、ついで再び破砕したのち
    に、打錠機もしくは回転造粒機によって圧縮するか、あ
    るいは上記混合物を他の賦形剤の存在下に直接ペレット
    化または圧縮して、錠剤とし、得られた顆粒、ペレット
    または錠剤に場合により活性物質の放出を調整するラッ
    カーまたは臭気を遮断するコーティングを施し、またペ
    レットまたは顆粒は場合によりカプセルに充填する、こ
    とを特徴とする、活性成分を迅速に放出する顆粒、ペレ
    ットまたは錠剤の形態のモピダモール錠剤の製造方法。
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