JP2005533774A

JP2005533774A - ジバルプロエクスソジウムの放出遅延剤

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Publication number: JP2005533774A
Application number: JP2004510755A
Authority: JP
Inventors: クマール，プラチック; ジェイン，ガリッシュ，クマール; ラムパル，アショック
Original assignee: ランバクシーラボラトリーズリミテッド
Priority date: 2002-06-07
Filing date: 2003-06-06
Publication date: 2005-11-10
Also published as: CA2488691A1; AU2003240164A1; CN1671363A; EP1513503A1; BR0311642A; MXPA04012198A; WO2003103635A1; US20040037880A1

Abstract

バルプロイン酸、その薬剤学的に許容しうる塩、エステルまたはアミド、あるいはジバルプロエクスソジウムを含んだ放出遅延性薬剤組成物が開示されている。

Description

本発明は、バルプロン酸(valproic acid)と、その薬剤学的に許容される塩、エステル、またはアミド、あるいはジバルプロエクスソジウム(divalproex sodium)を含んだ放出遅延薬剤組成物に関する。

バルプロン酸、バルプロミド(valpromide)及びそれらの薬剤学的に許容される塩やエステルは、躁病、偏頭痛及び癲癇の治療に効果的に使用されている。摂取後、それら薬剤は胃腸内でバルプロン酸塩イオン(valproate ion)に解離する。それは吸収によって望ましい治療効果を発揮する。

バルプロン酸及びその誘導体は液体であるか、急速に液化して粘着質となる。さらに、それらのほとんどは本質的に非常に吸湿性が高い。これら物理化学的特性は薬剤組成物の製造時に重大な問題を提起する。

バルプロン酸及びその誘導体は比較的に短い除去半減期であるという弱点をも有している。例えば、バルプロン酸では成人での６時間から１７時間並びに子供での４時間から１４時間の短い半減期が報告されている。よって必要な安定血漿濃度の維持には頻繁な投薬が必要となる。しかし、患者には不都合であり、患者の協力も減少する。加えて、薬剤の大きく変動する血漿濃度は不安定な投薬量につながる。

これら弱点を克服する目的で、１日１回の投薬が可能で、安定的な血漿濃度を維持させるために放出制御された薬剤の製造に向けていくつかの研究努力が行われた。

例えば、米国特許６４１９９５３はバルプロン酸塩化合物を含有した放出制御された錠剤形態物を開示する。この放出制御錠剤形態物は、平均粒径が約１ミクロンから約１０ミクロンであるバルプロン酸塩化合物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、微小結晶セルロース及び二酸化ケイ素の混合物を含んだ親水性基体として解説されている。

この発明はさらに、１％の二酸化ケイ素及び/又は５％の微小結晶セルロースの本発明の親水性基体組成物への添加は錠剤硬度を増強することを教示する。しかし、従来グレードの二酸化ケイ素が利用されると粘着性の問題が残り、約１ミクロン径から約１０ミクロン径である大きな平均粒子を有した特殊グレードの二酸化ケイ素（Syloid 244）を使用した場合にのみこの問題は解消される。

バルプロン酸塩イオンを発生させるように解離することができる薬剤組成物の製造時に製造環境条件を規制することで、特殊グレードの二酸化ケイ素を使用せずにこの粘着性の問題は解消でき、そのように製造された薬剤組成物のパンチ残留物は少なくなる。

本発明の一般的特徴によれば、バルプロン酸塩イオンを発生させるように解離できる薬剤と、少なくとも１種の放出遅延性ポリマーとを含んだを放出遅延性薬剤組成物が提供される。この薬剤組成物は規制された環境条件下で製造される。例えば、温度は約２７℃から約３５℃であり、相対湿度は約４０％以下であり、特に約２０％以下である。

この放出遅延性薬剤組成物は長時間にわたって薬剤を提供し続け、１日１回の摂取で相当レベルの血漿濃度を提供する。

別の一般的な特徴によれば、バルプロン酸塩イオンを発生させるように解離できる薬剤を含んだ放出遅延性薬剤組成物の製造方法が提供される。この方法は、a)バルプロン酸塩イオンを発生させるように解離できる薬剤と、少なくとも１種の放出遅延性ポリマーとの混合物を乾燥ブレンドするステップと、b)そのブレンドを湿潤顆粒化させるステップと、c)その湿潤顆粒を乾燥させてサイズを整えるステップと、d)その顆粒を潤滑化させるステップと、e)適当なサイズの固形投薬形態に固形化させるステップとを含んでいる。その薬剤組成物は約２７℃から３５℃の温度と、約４０％以下、特に約２０％以下の相対湿度の下で製造される。

別の一般的な特徴によれば、ジバルプロエクスソジウムと、少なくとも１種の放出遅延性ポリマーとを含んだジバルルプロエクスソジウムの放出遅延性薬剤組成物が提供される。この薬剤組成物は約２７℃から約３５℃の温度と、約４０％以下、特に約２０％以下の相対湿度の下で製造される。

別の一般的な特徴によれば、ジバルプロエクスソジウムの放出遅延性薬剤組成物の製造方法が提供される。この方法は、a)約１０％から約９０％のジバルプロエクスソジウムと、約７％から約６５％の少なくとも１種の放出遅延性ポリマーとの混合物を乾燥ブレンドするステップと、b)そのブレンドを湿潤顆粒化させるステップと、c)その湿潤顆粒を乾燥させてサイズを整えるステップと、d)その顆粒を潤滑化させるステップと、e)適当なサイズの固形投薬形態に固形化させるステップとを含んでいる。それら百分率は薬剤組成物の全重量に対するものである。その薬剤組成物は約２７℃から約３５℃の温度と、約４０％以下、特に約２０％以下の相対湿度の下で製造される。

別の一般的な特徴によれば、ジバルプロエクスソジウムの放出遅延性薬剤組成物が提供される。この組成物は、a)約１０％から約９０％のジバルプロエクスソジウムと、b)約７％から約６５％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、c)約０.５％から約１８％のラクトースと、d)約０.５％から約５％の二酸化ケイ素とを含んでいる。全重量百分率は薬剤組成物の全重量に基いている。その組成物は約２７℃から約３５℃の温度と、約４０％以下、特に約２０％以下の相対湿度の下で製造される。

別の一般的な特徴によれば、バルプロン酸塩イオンを発生させるように解離できる薬剤と、少なくとも１種の放出遅延性ポリマーとを含んだ放出遅延性錠剤形態物が提供される。この錠剤は約２７℃から約３５℃の温度と、約４０％以下、特に約２０％以下の相対湿度の下で製造され、通常環境条件下で製造される錠剤と比較してパンチ残留物が少ない。この錠剤が一般的に製造される通常条件とは、約２２℃から約２５℃の温度と、約５０％以上の相対湿度である。

別の一般的な特徴によれば、バルプロン酸塩イオンを発生させるように解離できる薬剤と、少なくとも１種の放出遅延性ポリマーとを含んだ放出遅延性錠剤が提供される。この錠剤パンチにおける平均残留物は活性成分の約０.３％ｗ/ｗ以下である。

別の一般的な特徴によれば、ジバルプロエクスソジウムの放出遅延性錠剤組成物が提供される。この組成物は約１００ｍｇから約１１００ｍｇのバルプロン酸に相当するジバルプロエクスソジウムと、少なくとも１種の放出遅延性ポリマーとを含んでおり、全錠剤重量は約１５００ｍｇ以下である。

別の一般的な特徴によれば、ジバルプロエクスソジウムと、少なくとも１種の放出遅延性ポリマーとを含んだ１日１回投薬用放出遅延性錠剤が提供される。この錠剤は、第二種溶解装置（パドル速度１００ｒｐｍ、温度３７±９.５℃、５００ｍｌの０.１ＮＨＣｌ、４５分間）で測定し、残りの試験期間を７５ｍＭのソジウムラウリルスルフェートを含有した９００ｍｌの０.０５Ｍ燐酸塩バッファ（ｐＨ５.５）で処理すると次の特性を示す。

a)全バルプロン酸塩の約３０％までが前記装置での３時間の測定後に放出される。

b)全バルプロン酸塩の約４０％から約７０％が前記装置での９時間の測定後に放出される。

c) 全バルプロン酸塩の約５０％から約８０％が前記装置での１２時間の測定後に放出される。

d)全バルプロン酸塩の８５％までが前記装置での１８時間の測定後に放出される。

別の一般的な特徴によれば、ジバルプロエクスソジウムと、充分量の少なくとも１種の放出遅延性ポリマーとが含まれるジバルプロエクスソジウムの１日１回投与用放出遅延性錠剤が提供される。その錠剤は健康な人に経口摂取されるとＣ_max（最大血漿濃度）とＡＵＣ_0-∝（血漿濃度面積ｖｓ０時間から無限までの時間曲線）を発生させる。これは等量のデパコート(Depakote)ＥＲジバルプロエクスソジウム放出遅延性錠剤で発生するＣ_maxとＡＵＣ_0-∝に相当する。

別の一般的な特徴によれば、バルプロン酸イオンを発生するように解離できる薬剤と、少なくとも１種の放出遅延性ポリマーとを含んだ放出遅延性薬剤組成物を使用して躁病、偏頭痛及び癲癇を治療する方法が提供される。この薬剤組成物は規制された環境条件下で製造される。

発明者は、規制された環境条件下（約２７℃から約３５℃の温度及び約４０％以下、特に約２０％以下の相対湿度）で製造されたバルプロン酸及びその誘導物の放出遅延性薬剤組成物の開発において次の２つの重要な特徴を発見した。（１）この組成物は粘着性の問題を解消するだけでなく、組成物に美観を提供すること、及び（２）この組成物は利用可能な程度に脆弱性を減少させること。粘着性の問題を克服するのは、微小結晶セルロースの使用でも特殊グレード二酸化ケイ素の使用でもなく、製造環境の規制であることが発見された。特殊グレードの二酸化ケイ素を使用（米国特許６４１９９５３に記載）しても粘着性の問題は発生し得る。

温度や相対湿度等に対して本明細書中で使用する“約”とは±１０％の値幅が含まれる。

ここで使用する“薬剤組成物”とは、錠剤、カプセル、丸薬等の固形投与形態物を含む概念である。この錠剤は従来方法で製造でき、薬効量のバルプロン酸塩化合物並びに錠剤化に必要な補形剤を含む。錠剤と丸薬は酸化防止、摂取性向上その他の目的のために腸溶性コーティング剤や他の放出抑制コーティング剤を含むことができる。

ここで使用する“バルプロン酸塩イオンを発生するように解離できる薬剤”とは、胃腸内で解離し、バルプロン酸塩イオンを発生させる（追加：ものであり、バルプロン酸、バルプロン酸塩のナトリウム塩、ジバルプロエクスソジウム、バルプロン酸の種々な塩、並びにバルプロン酸のプロドラグ等のことである。

バルプロン酸はPhysician Desk Reference、第５５版、４２２ページ、２００１年で解説されたごとき癲癇治療化合物としての活性を有することは知られている。胃腸でその酸モイエティは解離してカルボキシル酸塩モイエティ（すなわち、バルプロン酸塩イオン）を放出する。

バルプロイン酸のナトリウム塩も癲癇治療薬として知られている。それはバルプロイン酸ナトリウム（ソジウム）としても知られており、The Merck Index、第１２版、１６９１ページ（１９９６年）において記述されている。

ジパルプロエクスソジウムは癲癇治療薬として薬効があり、偏頭痛や二極神経症にも使用される。それは安定した配位化合物(co-ordination compound)であり、バルプロン酸ナトリウムとバルプロン酸が１：１の割合で含まれ、０.５等量の水酸化ナトリウムでのバルプロン酸の部分中和処理時に形成される。ジバルプロエクスソジウム量は全薬剤組成物重量の約１０％から約９０％の範囲で変動できる。バルプロン酸の場合と同様に、それも胃腸内で解離し、バルプロン酸塩イオンを形成する。

これら特定化合物に加えて、通常技術者であればバルプロン酸塩化合物のカルボキシルモイエティが種々な方法で機能化できることを承知している。これには生体内で容易に化学分解し、バルプロンアミド（バルプロミド）のごときバルプロン酸塩や、他の薬剤学的に許容されるアミド類及びその酸エステル（すなわち、プロドラグ）を生成する化合物の形成が含まれる。これには様々な薬剤学的に許容される塩の形成も含まれる。

適当な薬剤学的に許容される添加塩には、リチウム、ソジウム、ポタシウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウムの塩等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属に基く陽イオン、並びに、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン等を含む無毒性の第四級アンモニウム及びアミンの陽イオンを含む。添加塩の形成に利用できる他の代表的な有機アミン類は、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン及びピペラジン等である。

他の利用可能な化合物には薬剤学的に許容されるアミド類とエステル類が含まれる。“薬剤学的に許容されるエステル”とは、エステル結合の加水分解でカルボキシル酸の生物学的効用と特性とを維持し、生物学的その他で不都合ではないエステル類のことである。このエステルのアルコール成分は、普通は(i)二重結合を含むことができるもの、あるいは含むことができないもので、枝分かれ炭素を含むことができるもの、あるいは含むことができないＣ₂-Ｃ₁₂脂肪族アルコール、または(ii)Ｃ₇-Ｃ₁₂芳香族または異種芳香族アルコールを含むであろう。本発明はここで説明した両方のエステルであり、同時に薬剤学的に許容されるその塩である組成物の利用も想定する。

“薬剤学的に許容されるアミド”とは、アミド結合の加水分解でカルボキシル酸の生物学的効用と特性を維持し、生物学的その他で不都合ではないアミド類のことである。本発明はここで説明した両方のアミドであり、同時に薬剤学的に許容されるその塩である組成物の利用も想定する。

“放出遅延性薬剤組成物”とは、薬剤の放出を遅延させる薬剤組成物のことであり、放出遅延性組成物及び放出制御組成物の両方を含む概念である。これは固化形態、浸透形態及び膜制御形態を含む。

これら放出遅延性ポリマーは、水溶性ポリマーあるいは水不溶性ポリマー（蝋を含む）でよい。水溶性ポリマーの例には、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ビニルアセテートコポリマー、多糖体（アルギン酸塩、キサンタン、ガム等）、酸化ポリエチレン、メタクリル酸コポリマー、無水マレイン/メチルビニルエーテルコポリマー、並びにそれらの誘導体及び混合物が含まれる。水不溶性ポリマーの例には、メタクリル酸塩、アクリル酸コポリマー等のアクリル酸塩、エチルセルロースまたはセルロースアセテート等のセルロース誘導体、ポリエチレン、及び高分子ポリビニルアルコールが含まれる。適当な蝋の例には脂肪酸及びグリセリドが含まれる。

この放出遅延性薬剤組成物は従来の技術、例えば、粉末化、混合、顆粒化、溶解、サイズ調整、充填、乾燥、成型、浸潤、コーティング、圧縮等で製造できる。

１つの一般的な特徴によれば、放出遅延性錠剤は湿潤顆粒化技術で製造できる。この技術はバルプロン酸塩イオンを発生させるように解離できる薬剤、放出遅延ポリマー、並びにオプションでの薬学的に不活性である賦形剤をブレンドするステップと、顆粒化液/結合剤の分散剤で顆粒化するステップと、顆粒を乾燥及びサイズ調整するステップと、オプションでの薬学的に不活性である超顆粒化賦形剤でブレンドするステップと、顆粒/ブレンドを潤滑化させるステップと、潤滑化されたブレンドを適当なサイズの錠剤にコンパクト化するステップと、オプションでの膜形成ポリマーとコーティング添加剤でコーティングするステップとを含んでいる。

別の一般的な特徴によれば、放出遅延性錠剤は乾燥顆粒化技術で製造できる。この技術は、バルプロン酸塩イオンを発生させるように解離できる薬剤、放出遅延性ポリマー及びオプションでの薬学的に不活性な賦形剤をブレンドするステップと、ローラコンパクタまたはスラッジング処理でそのブレンドを乾燥顆粒化するステップと、顆粒/ブレンドを潤滑化するステップと、潤滑化されたブレンドを適当なサイズの錠剤にコンパクト化するステップと、オプションでの膜形成ポリマー及びコーティング添加剤でコーティングするステップとを含んでいる。

別の一般的な特徴によれば、放出遅延性錠剤は直接コンプレス技術で製造できる。この技術は、バルプロン酸塩イオンを発生させるように解離できる薬剤、放出遅延性ポリマー及びオプションでの薬学的に不活性な賦形剤をブレンドするステップと、そのブレンドを潤滑化させるステップと、その潤滑化されたブレンドを直接的にコンプレス処理して適当なサイズの錠剤にするステップと、オプションでの膜形成ポリマー及びコーティング添加剤でコーティングするステップとを含んでいる。

別の一般的な特徴によれば、放出遅延性錠剤は溶解押出し技術で製造できる。この技術は、バルプロン酸塩イオンを発生させるように解離できる薬剤、放出遅延性ポリマー及びオプションでの薬学的に不活性な賦形剤をブレンドするステップと、そのブレンドを溶解させてコンパクト塊体に固化させるステップと、その塊体を顆粒化するステップと、オプションでの不活性な超顆粒化賦形剤とブレンドするステップと、その顆粒/ブレンドを潤滑化するステップと、その潤滑化されたブレンドを適当なサイズの錠剤にコンプレス成型するステップと、オプションでの膜形成ポリマー及びコーティング添加剤でコーティングするステップとを含んでいる。

“薬剤学的に許容される不活性賦形剤”とは固体投薬形態物の製造に利用される全ての賦形剤を含む。通常の賦形剤は結合剤、希釈剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤等である。

適当な結合剤の例には、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、ゼラチン化スターチ、寒天、トラガカンス、アルギン酸ナトリウム、並びにプロピレングリコール等が含まれる。

適当な希釈剤とは、炭酸カルシウム、第二燐酸カルシウム、第三燐酸カルシウム、硫酸カルシウム、微小セルロース結晶、粉末セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース賦形剤、フルクトース、カオリン、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、スターチ、ゼラチン化スターチ、スクロース、並びにコンプレス可能な糖、食用糖、等々である。

界面活性剤には、薬剤投与形態で利用できる非イオン及びイオン（陽イオン、陰イオン及び双性イオン）界面活性剤が含まれる。これらには、ポリエチレングリコール４００ジステアレート、ポリエチレングリコール−２０ジオリエート、ポリエチレングリコール４−１５０モノジラウレート、ポリエチレングリコール−２０グリセリルステアレート等のポリエトキシレート化脂肪酸及びその誘導体、ポリエチレングリコール−６コーンオイル等のアルコール−オイルトランスエステル化生成物、ポリグリセリル−６ペンタオリエート等のポリグリセリン化脂肪酸、プロピレングリコールモノカプリレート等のプロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリルリシンオリエート等のモノ及びジグリセリド、ステロール及びステロール誘導体、ポリエチレングリコール−２０ソルビタンモノオリエート、ソルビタンモノラウレート等のソルビタン脂肪酸エステル及びその誘導体、ポリエチレングリコール−２０セチルエーテル、ポリエチレングリコール−１０−１００ノニルフェノール等のポリエチレングリコールアルキルエーテルまたはフェノール、スクロースモノパルミテート等の糖エステル、“ポロキサマー”として知られるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、例えば、ソジウムカプロエート、ソジウムグリココレート、大豆レクチン、ソジウムステアリルフマレート、プロピレングリコールアルギネート、オクチルスルフォサクシネートジソジウム、パルミトイルカルニチン等であるイオン系界面活性剤、等々が含まれる。

適当な潤滑剤の例には、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、水素添加されたキャスター油、脂肪酸のスクロースエステル、微小結晶蝋、黄色蜂蝋、白色蜂蝋、等々が含まれる。

着色剤には経口用にＦＤＡが認可した色素が含まれる。

望まれれば薬剤組成物はオプションで膜形成ポリマーを含んだ機能層及び/又は非機能層でコーティングされる。

膜形成ポリマーの例には、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ポリエチレングリコール等の蝋、Eudragit ＲＬとＲＳ等のメタクリル酸ポリマー、等々が含まれる。あるいは、商業的に入手できるOpadryのごとき膜形成ポリマーを含んだコーティング組成物でも利用できる。

以下の例は本発明の投薬形態物の製造のためであり、本発明の限定を意味しない。以下の例では、ジバルプロエクスソジウム錠剤は規制条件下（約２７℃から約３５℃、約２０％以下の相対湿度）で製造される。

ジバルプロエクスソジウム、ラクトース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースは急速混合顆粒化装置でブレンドされた。顆粒は顆粒化液（純水）を薬剤/ポリマー/ラクトースに加えて製造された。得られた顆粒は流化床乾燥機で乾燥され、適当な篩で処理された。乾燥顆粒はタルク及びステアリン酸マグネシウムとブレンドされ、適当なサイズの錠剤に成型され、ＰＥＧ４００とOpadryの水性分散液でコーティング処理された。

実施例１から６

実施例７
錠剤は実施例６の組成物により次の方法でも製造された。

ジバルプロエクスソジウム、ヒドロプロピルメチルセルロース及びラクトースが急速混合顆粒化装置でブレンドされた。顆粒は顆粒化液（純水中の０.５ｍｇ/ｍｌのヒドロキシプロピルメチルセルロース分散剤）を薬剤/ポリマー/ラクトースに加えて製造された。得られた顆粒は流化床乾燥機で乾燥され、適当な篩で処理された。乾燥顆粒はタルク及びステアリン酸マグネシウムとブレンドされ、適当なサイズの錠剤に成型されてＰＥＧ４００とOpadryの水性分散液でコーティング処理された。

実施例１から６で製造された放出遅延性錠剤の硬度と脆度が測定された。実施例１から６の組成物ごとにジバルプロエクスソジウムの放出遅延性錠剤の硬度がショイリンゲル錠剤硬度試験装置（実施例３から６）及びバンケル硬度試験装置（実施例１と２）を使用して測定された。測定結果を表２に示す。

表２：ジバルプロエクスソジウムの放出遅延性錠剤の硬度及び脆度

実施例４の錠剤と米国特許６４１９９５３の好適な錠剤組成物Ｂが製造され、両者の粘着性が評価された。これら錠剤は１９.２Ｘ９.３ｍｍのパンチを備えた回転プレスにて約１３から１５ｋＰの硬度に製造された。

５０錠製造後に、錠剤の材料は約７.５ｍｌのアセトニトリルを使用してパンチから取り出され、超音波処理された。取り出された材料は水で１０ｍｌにされた。この手順は１００錠、１５０錠、２００錠及び２５０錠で反復された。取出物はバルプロン酸目盛サンプルと共にバルプロン酸含有量の計測のためにＨＰＬＣで測定された。錠剤組成物Ｂから得られたサンプル内のバルプロン酸量は標準曲線から計算され、上下パンチから取り出されたバルプロン酸の全量が製造された錠剤の量に対してプロットされた。平均粘着度値は、線のｙ切片をゼロに通過させることで回帰線の傾斜から計算された。バルプロン酸に関する米国特許６４１９９５３の錠剤組成物Ｂから得られた残留物重量は０.０１８９ｍｇ/錠であった。

一方、一定値である残留物重量である０.０１０ｍｇ/錠（０.１％ｗ/ｗ活性成分）が実施例４の最初の５０錠から得られた。製造錠剤数と関係なく、パンチ残留物は増加しなかった。一定である残留物重量は、ここで解説された条件で製造されたときにはパンチへの組成物の粘着は無視できる程度であることを示す。

上出のデータは規制された温度と湿度での条件下で製造されると、ジバルプロエクスソジウム錠剤の強度が向上することも示す。

表３は市販のDepakote ＥＲ（５００ｍｇ）と、実施例４のジバルプロエクスソジウムの放出遅延性錠剤の比較溶解性データを提供する。その試験は第二種ＵＳＰ溶解装置を使用して、３７℃、１００ｒｐｍパドル回転速度にて実行された。錠剤は５００ｍｌの０.１Ｎの塩酸でまず最初の４５分試験され、続いて７５ｍＭのソジウムラウリルスルフェートをｐＨ５.５で含有する９００ｍｌの０.０５Ｍの燐酸塩バッファを使用して実行された。

表３：実施例４のジバルプロエクスソジウム放出遅延性錠剤（５００ｍｇのバルプロン酸相当）及びDepakote（５００ｍｇ）ＥＲ錠剤の比較溶解性

表４は市販のDepakote ＥＲ（２０X５００ｍｇ）及び実施例５と６のジバルプロエクスソジウムの放出遅延性錠剤の比較溶解性データを提供する。試験は第二種ＵＳＰ溶解装置を使用し、パドル速度１００ｒｐｍで実行された。錠剤は１％のソジウムラウリルスルフェートでの９００ｍｌの燐酸塩バッファ（ｐＨ６.８）にて試験された。錠剤は１０＃のシンカーバスケットに保持され、パドル高は底部から４.５ｃｍであった。

表４：実施例５と６のジバルプロエクスソジウム放出遅延性錠剤（１０００ｍｇバルプロン酸に相当）とDepakote （２X５００ｍｇ）ＥＲ錠剤の比較溶解特性

さらに、実施例４のジバルプロエクスソジウム放出遅延性錠剤（５００ｍｇ）の生物有効性実験が健康な男性志願者（ｎ＝１２）に対して実行された。比較のため、Depakote ＥＲ錠（５００ｍｇ）が使用された。結果は表５で示す。

ジバルプロエクスソジウム５００ｍｇの放出遅延性錠剤の生物有効性を研究するため、オープンランダム化された２処置、２期間、２連続の１回投与量クロスオーバが、アボットラボラトリーズ社のDepakote ＥＲ錠５００ｍｇに対して連邦規格条件下で使用された。

表５：ジバルプロエクスソジウム放出遅延性錠剤及びDepakote ＥＲ錠（５００ｇ）の生物有効性研究を通じて得られた薬物動態学的パラメータ

*Ｃ_max＝最大血漿濃度
**ＡＵＣ_0-t＝血漿濃度面積ｖｓ０時間から最終回収サンプル時間までの時間曲線
***ＡＵＣ_0-∝＝血漿濃度面積ｖｓ０時間から無限までの時間曲線
****Ｔ_max＝最大血漿濃度の達成に要する時間

ジバルプロエクスソジウムのＡＵＣ_0-∝は生物等価ＦＤＡ指針に照らして８０から１２５％以内であった（表５）。この結果は実施例４のジバルプロエクスソジウム５００ｍｇ放出遅延性錠剤が比較製品であるDepakote ＥＲ錠５００ｍｇに相当する生物有効性を有することを示している。

本発明の放出遅延性錠剤組成物は、治療を要する患者に対して１日１回のバルプロン酸（ジバルプロエクスソジウム）投与のための効果的な搬送手段を提供する。

実施例６のジバルプロエクスソジウム（１０００ｍｇ）ＥＲ錠の生物有効性研究が、比較としてDepakote ＥＲ錠（２X５００ｍｇ）を使用し、健康男性志願者（ｎ＝１１）に対して実施された。本研究の目的は実施例６の組成物が市販の類似製品と同様またはそれ以上の活性及び安全性を提供することを証明することであった。

オープンランダム化され、２処置、２期間、２連続の１回投与クロスオーバのジバルプロエクスソジウム放出遅延性錠剤の比較生物有効性研究が、Depakote ＥＲ錠の２X５００ｍｇＥＲ錠に対して連邦規格条件下で実施された。得られた比較薬物動態学的パラメータは表６に示されている。

表６：ジバルプロエクスソジウムＥＲ錠及びDepakote ＥＲ錠（５００ｍｇX２）の比較薬物動態学的パラメータ

ジバルプロエクスソジウムのＡＵＣ_0-∝は表４で示すように８０から１２５％の範囲内であった。この結果は実施例のジバルプロエクスソジウム１０００ｍｇ放出遅延性錠剤が比較製品であるDepakote ＥＲ錠（５００X２ｍｇ）に相当する生物有効性を有することを示している。

以上、本発明のいくつかの形態を説明したが、本発明の精神と範囲を超えることなくそれらの変更や組み合わせは可能である。

Claims

放出遅延性薬剤組成物であって、
a)解離してバルプロン酸塩(valproate)イオンを発生させる薬剤と、
b)少なくとも１種の放出遅延性ポリマーと、
を含んでおり、規制された環境条件下で製造されることを特徴とする組成物。
薬剤は、バルプロン酸、バルプロン酸の薬学的に利用可能な塩及びエステル、ジバルプロエクスソジウム(divalproex sodium)、及びバルプロミド(valpromide)で成る群から選択されることを特徴とする請求項１記載の組成物。
薬剤はジバルプロエクスソジウムであることを特徴とする請求項２記載の組成物。
規制された環境条件は相対湿度の規制を含んでいることを特徴とする請求項１記載の組成物。
相対湿度は略４０％以下であることを特徴とする請求項４記載の組成物。
相対湿度は略２０％以下であることを特徴とする請求項５記載の組成物。
規制環境条件は温度の規制を含んでいることを特徴とする請求項１記載の組成物。
温度は略２７℃から略３５℃であることを特徴とする請求項７記載の組成物。
放出遅延性ポリマーは水溶性ポリマーまたは水不溶性ポリマーであることを特徴とする請求項１記載の組成物。
水溶性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ビニルアセテートコポリマー、ソジウムアルギネート、キサンタンゴム、ポリエチレンオキシド、メタクリル酸コポリマー、無水マレイン酸/メチルビニルエーテルコポリマー、及びそれらの誘導体並びに混合物で成る群から選択されることを特徴とする請求項９記載の組成物。
水不溶性ポリマーは、メタクリレート、アクリル酸コポリマー、エチルセルロース、セルロース、アセテート、ポリエチレン、及び高分子ポリビニルアルコールで成る群から選択されることを特徴とする請求項９記載の組成物。
錠剤、カプセル、または丸薬形態であることを特徴とする請求項１記載の組成物。
錠剤であることを特徴とする請求項１２記載の組成物。
放出遅延性錠剤の組成物であって、a)解離してバルプロン酸塩イオンを発生させる薬剤と、b)少なくとも１種の放出遅延性ポリマーとを含んでおり、通常環境条件とは異なる規制された環境条件下で製造されるとパンチ残留物量が少なくなることを特徴とする組成物。
規制された環境条件は相対湿度の規制を含んでいることを特徴とする請求項１４記載の組成物。
相対湿度は略４０％以下であることを特徴とする請求項１５記載の組成物。
相対湿度は略２０％以下であることを特徴とする請求項１６記載の組成物。
規制環境条件は温度の規制を含んでいることを特徴とする請求項１４記載の組成物。
温度は略２７℃から略３５℃であることを特徴とする請求項１８記載の組成物。
放出遅延性錠剤の組成物であって、a)解離してバルプロン酸塩イオンを発生させる薬剤と、b)少なくとも１種の放出遅延性ポリマーとを含んでおり、錠剤パンチ上の平均残留物は活性成分の略０.３％ｗ/ｗ以下であることを特徴とする組成物。
薬剤は、バルプロン酸、バルプロン酸の薬学的に利用可能な塩及びエステル、ジバルプロエクスソジウム(divalproex sodium)、及びバルプロミド(valpromide)で成る群から選択されることを特徴とする請求項１４または２０に記載の組成物。
薬剤はジバルプロエクスソジウムであることを特徴とする請求項２１記載の組成物。
放出遅延性ポリマーは水溶性ポリマーまたは水不溶性ポリマーであることを特徴とする請求項１４または２０に記載の組成物。
水溶性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ビニルアセテートコポリマー、ソジウムアルギネート、キサンタンゴム、ポリエチレンオキシド、メタクリル酸コポリマー、無水マレイン酸/メチルビニルエーテルコポリマー、及びそれらの誘導体並びに混合物で成る群から選択されることを特徴とする請求項２３記載の組成物。
水不溶性ポリマーは、メタクリレート、アクリル酸コポリマー、エチルセルロース、セルロース、アセテート、ポリエチレン、及び高分子ポリビニルアルコールで成る群から選択されることを特徴とする請求項２３記載の組成物。
放出遅延性薬剤の組成物であって、
a)ジバルプロエクスソジウムと、
b)少なくとも１種の放出遅延性ポリマーと、
を含んでおり、略２７℃から略３５℃の温度と、略２０％以下の相対湿度の下で製造されることを特徴とする組成物。
ジバルプロエクスソジウムは全薬剤組成物重量の略１０％から略９０％の範囲で含まれていることを特徴とする請求項２６記載の組成物。
放出遅延性ポリマーは水溶性ポリマーまたは水不溶性ポリマーであることを特徴とする請求項２６記載の組成物。
水溶性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ビニルアセテートコポリマー、ソジウムアルギネート、キサンタンゴム、ポリエチレンオキシド、メタクリル酸コポリマー、無水マレイン酸/メチルビニルエーテルコポリマー、及びそれらの誘導体並びに混合物で成る群から選択されることを特徴とする請求項２８記載の組成物。
水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする請求項２９記載の組成物。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは全薬剤組成物重量の略７％から略６５％の範囲で含まれていることを特徴とする請求項３０記載の組成物。
水不溶性ポリマーは、メタクリレート、アクリル酸コポリマー、エチルセルロース、セルロース、アセテート、ポリエチレン、及び高分子ポリビニルアルコールで成る群から選択されることを特徴とする請求項２８記載の組成物。
錠剤、カプセル、または丸薬形態であることを特徴とする請求項２６記載の組成物。
錠剤であることを特徴とする請求項３３記載の組成物。
薬学的に不活性である賦形剤をさらに含んでいることを特徴とする請求項１、１４、２０、または２６に記載の組成物。
賦形剤は、潤滑剤、希釈剤、結合剤、及び風味剤で成る群から選択されることを特徴とする請求項３５記載の組成物。
放出遅延性薬剤の組成物であって、薬剤組成物の全重量に対して、
a)略１０から略９０％のジバルプロエクスソジウムと、
b)略７から略６５％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
c)略０.５から略１８％のラクトースと、
d)略０.５から略５％のコロイド状二酸化ケイ素と、
を含んでおり、略２７℃から略３７度の温度と、略２０％以下の相対湿度の下で製造されることを特徴とする組成物。
放出遅延性錠剤の組成物であって、略１００ｍｇから略１１００ｍｇのバルプロン酸に相当するジバルプロエクスソジウムと、少なくとも１種の放出遅延性ポリマーとを含んでおり、全重量は略１５００ｍｇ以下であることを特徴とする組成物。
１０００ｍｇのバルプロン酸に相当するジバルプロエクスソジウムを含んでいることを特徴とする請求項３８記載の組成物。
放出遅延性ポリマーは全重量の２０％以下であることを特徴とする請求項３９記載の組成物。
放出遅延性ポリマーは水溶性ポリマーまたは水不溶性ポリマーであることを特徴とする請求項３８記載の組成物。
水溶性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ビニルアセテートコポリマー、ソジウムアルギネート、キサンタンゴム、ポリエチレンオキシド、メタクリル酸コポリマー、無水マレイン酸/メチルビニルエーテルコポリマー、及びそれらの誘導体並びに混合物で成る群から選択されることを特徴とする請求項４１記載の組成物。
水不溶性ポリマーは、メタクリレート、アクリル酸コポリマー、エチルセルロース、セルロース、アセテート、ポリエチレン、及び高分子ポリビニルアルコールで成る群から選択されることを特徴とする請求項４１記載の組成物。
１日１回の投薬に適していることを特徴とする請求項３８記載の組成物。
放出遅延性薬剤組成物の製造方法であって、
a)解離してバルプロン酸塩イオンを発生させる薬剤と、少なくとも１種の放出遅延性ポリマーとをブレンドするステップと、
b)オプションでそのブレンドを顆粒化するステップと、
c)前記ブレンドまたは顆粒を潤滑化するステップと、
d)適したサイズの固形投薬形態に成型するステップと、
を含んでおり、前記薬剤組成物は規制環境条件下で製造されることを特徴とする方法。
放出遅延性薬剤組成物の製造方法であって、
a)ジバルプロエクスソジウムと、少なくとも１種の放出遅延性ポリマーとをブレンドするステップと、
b)オプションでそのブレンドを顆粒化するステップと、
c)前記ブレンドまたは顆粒を潤滑化するステップと、
d)適したサイズの固形投薬形態に成型するステップと、
を含んでおり、前記薬剤組成物は規制環境条件下で製造されることを特徴とする方法。
顆粒化ステップは湿潤顆粒化、乾燥顆粒化または溶解押出し技術を含んでいることを特徴とする請求項４５または４６に記載の方法。
顆粒化ステップは湿潤顆粒化技術で実施されることを特徴とする請求項４７記載の方法。
ジバルプロエクスソジウムの放出遅延性薬剤組成物の製造方法であって、全薬剤組成物重量に対して、
a)略１０から略９０％のジバルプロエクスソジウムと、略７から略６５％の少なくとも１種の放出遅延性ポリマーとの混合物を乾燥ブレンドするステップと、
b)そのブレンドを湿潤顆粒化するステップと、
c)その湿潤顆粒を乾燥してサイズを整えるステップと、
d)その顆粒を潤滑化するステップと、
e)その顆粒を適したサイズの固形投薬形態にコンプレス成型または充填成型するステップと、
を含んでおり、規制環境条件下で製造されることを特徴とする方法。
最終顆粒を固形投薬形態にコンプレス成型することを特徴とする請求項４９記載の方法。
固形投薬形態は錠剤であることを特徴とする請求項５０記載の方法。
最終顆粒を固形投薬形態に充填成型することを特徴とする請求項４９記載の方法。
固形投薬形態はカプセルであることを特徴とする請求項５２記載の方法。
規制環境条件は相対湿度の規制を含むことを特徴とする請求項４５、４６または４９に記載の方法。
相対湿度は略４０％以下であることを特徴とする請求項５４記載の方法。
相対湿度は略２０％以下であることを特徴とする請求項５４記載の方法。
規制環境条件は温度の規制を含むことを特徴とする請求項４５、４６または４９に記載の方法。
温度は略２７℃から略３５℃の範囲であることを特徴とする請求項５７記載の方法。
放出遅延性錠剤組成物であって、
a)ジバルプロエクスソジウムと、
b)少なくとも１種の放出遅延性ポリマーと、
を含んでおり、第二種溶解装置でのパドル速度１００ｒｐｍ、温度３７℃±０.５℃の条件での生体外溶解性測定により、本錠剤は、５００ｍｌの０.１ＮＨＣｌ内で４５分間処理され、続いて残りの試験期間、７５ｍＭのソジウムラウリルスルフェートを含有したｐＨ５.５の９００ｍｌの０.０５Ｍの燐酸塩バッファにより処理されると、
1．全バルプロン酸塩の略３０％以下が装置での３時間測定後に放出され、
2．全バルプロン酸塩の略４０％から略７０％が装置での９時間測定後に放出され、
3．全バルプロン酸塩の略５０％から略８０％が装置での１２時間測定後に放出され、
4．全バルプロン酸塩の略８５％以上が装置での１８時間測定後に放出される、
ことを示すことを特徴とする錠剤組成物。
略２７℃から略３５℃の温度と、略２０％以下の相対湿度の下で製造されることを特徴とする請求項５９記載の錠剤組成物。
1．全バルプロン酸塩の略１５％から略３０％が装置での３時間測定後に放出され、
2．全バルプロン酸塩の略４０％から略７０％が装置での９時間測定後に放出され、
3．全バルプロン酸塩の略５０％から略８０％が装置での１２時間測定後に放出され、
4．全バルプロン酸塩の略８５％以上が装置での１８時間測定後に放出される、
ことを示すことを特徴とする請求項５９記載の錠剤組成物。
薬学的に不活性である賦形剤をさらに含んでいることを特徴とする請求項５９記載の錠剤組成物。
健康な人に経口投与されると、等価量のDepakoteジバルプロエクスソジウム錠剤で得られるＣ_max及びＡＵＣ_0-∝に相当するＣ_max及びＡＵＣ_0-∝を提供することを特徴とする請求項３７または５９に記載の組成物。
１日１回の投薬に適していることを特徴とする請求項５９記載の組成物。
放出遅延性薬剤組成物の投与による癇癪、偏頭痛及び二極神経障害の治療法であって、該薬剤組成物は、
a)解離してバルプロン酸塩イオンを発生させる薬剤と、
b)少なくとも１種の放出遅延性ポリマーと、
を含んでおり、該薬剤組成物は略２７℃から略３５℃の温度と、略２０％以下の相対湿度の下で製造されることを特徴とする治療法。
薬剤は、バルプロン酸、その薬学的に利用可能な塩及びエステル、ジバルプロエクスソジウム、及びバルプロミドで成る群から選択されることを特徴とする請求項６５記載の治療法。
薬剤はジバルプロエクスソジウムであることを特徴とする請求項６６記載の治療法。
放出遅延性薬剤組成物の投与による癇癪、偏頭痛及び二極性の病気の治療法であって、該薬剤組成物は、
a)ジバルプロエクスソジウムと、
b)少なくとも１種の放出遅延性ポリマーと、
を含んでおり、該薬剤組成物は略２７℃から略３５℃の温度と、略２０％以下の相対湿度の下で製造されることを特徴とする治療法。
放出遅延性ポリマーは水溶性または水不溶性ポリマーであることを特徴とする請求項６５または６８に記載の治療法。
水溶性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ビニルアセテートコポリマー、ソジウムアルギネート、キサンタンゴム、ポリエチレンオキシド、メタクリル酸コポリマー、無水マレイン酸/メチルビニルエーテルコポリマー、及びそれらの誘導体並びに混合物で成る群から選択されることを特徴とする請求項６９記載の治療法。
水不溶性ポリマーは、メタクリレート、アクリル酸コポリマー、エチルセルロース、セルロース、アセテート、ポリエチレン、及び高分子ポリビニルアルコールで成る群から選択されることを特徴とする請求項６９記載の治療法。