CN1671363A - 二丙戊酸钠的缓释制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种缓释药物组合物，包含丙戊酸，其药学上可接受的盐、酯或酰胺，或二丙戊酸钠。

Description

二丙戊酸钠的缓释制剂
发明领域
本发明涉及包含丙戊酸，及其药学上可接受的盐、酯或酰胺或双丙戊酸钠的缓释药物组合物。
发明背景
丙戊酸、丙戊酰胺、和药学上可接受的盐和酯有效地用于治疗躁狂症、偏头痛和癫痫。摄取后，它们在肠胃道内解离成丙戊酸离子，在吸收时产生需要的治疗效果。
丙戊酸及其衍生物是液体，或迅速地液化，成为粘性的。而且就性质而言，大多数极其吸湿。这些物理化学性质使其在制造药物组合物时存在严重问题。
丙戊酸及其衍生物还具有的另一个缺点是消除半衰期相当短。例如，已报道，在成年人中，丙戊酸的短半衰期在6-17小时之间，在儿童中为4-14小时。因此，需频繁给药，以保持合理稳定的血浆浓度。然而，这对患者很不方便，导致降低患者的顺从性。药物的血浆浓度的大幅波动还导致施用不稳定量的药物。
为克服这些缺点，已进行许多研究，目的在于制备可以每天一次给药的受控释放制剂，从而有助于保持合理稳定的血浆浓度。
例如，美国专利6,419,953揭示一种受控释放片剂剂型，包含丙戊酸盐化合物。这种受控释放片剂剂型被描述为包含丙戊酸盐化合物、羟丙基甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素和具有平均粒度约为1-10微米的二氧化硅的混合物的亲水性基质。本发明亲水性基质制剂的微晶纤维素啬了片剂的硬度。然而，当使用常规级别的二氧化硅时，仍存在粘性问题，并且只能通过使用特定级别的二氧化硅(Syloid244)来克服，该级别的二氧化硅具有较大的平均粒度约1-10微米范围。
发明概述
已发现，通过控制制造能分解产生丙戊酸离子的药物组合物期间的环境条件，可避免粘性问题，即使不使用任何特定级别的二氧化硅，这样制备的药物组合物显示低的冲压残留物。
一方面，本发明提供一种缓释药物组合物，该组合物包含能分解产生丙戊酸离子的药物，以及至少一种缓释聚合物；该药物组合物在受控环境条件下制造，例如，在约27-35℃，相对湿度小于约40％，更优选小于约20％。
缓释药物组合物以这样方式在延长的时间周期提供药物，在每天一次给药后提供基本水平的血浆浓度。
另一方面，本发明提供制备一种药物的缓释药物组合物的方法，该药物组合物能分解产生丙戊酸离子。该方法包括：a)干混合能分解产生丙戊酸离子的药物和至少一种缓释聚合物的混合物；b)将步骤a)的混合物湿制粒；c)干燥湿颗粒并筛分；d)润滑步骤c)的颗粒；和e)压制或填充到合适大小的固体剂型中；药物组合物在约27-35℃，相对湿度小于约40％，更优选小于约20％下制造。
又一方面，本发明提供一种二丙戊酸钠的缓释药物组合物，该组合物包含二丙戊酸钠和至少一种缓释聚合物；该药物组合物在约27-35℃，相对湿度小于约40％，更优选小于约20％下制造。
还一方面，本发明提供了制备二丙戊酸钠的药物组合物的方法。该方法包括：a)干混合约10-90％二丙戊酸钠和约7-65％的至少一种缓释聚合物的混合物；b)将步骤a)的混合物湿制粒；c)干燥湿颗粒并筛分；d)润滑步骤c)的颗粒；和e)压制或填充到合适大小的固体剂型中；所有百分数均以药物组合物的总重量为基准计，该药物组合物在约27-35℃，相对湿度小于约40％，更优选小于约20％下制造。
又一方面，本发明提供一种二丙戊酸钠的缓释药物组合物，该组合物包含a)约10-90％二丙戊酸钠；b)约7-65％羟丙基甲基纤维素；c)约0.5-18％乳糖和d)约0.5-5％二氧化硅；所有百分数均以药物组合物的总重量为基准计，该药物组合物在约27-35℃，相对湿度小于约40％，更优选小于约20％下制造。
还一方面，本发明提供一种缓释片剂剂型，该片剂剂型包含能分解产生丙戊酸离子的药物，以及至少一种缓释聚合物；该片剂在约27-35℃，相对湿度小于约40％，更优选小于约20％下制造，与常规条件下制备的片剂相比，提供低的冲压残留物。通常制造片剂的常规条件为约22-25℃和50％或更高的相对湿度。
又一方面，本发明提供一种缓释片剂，该片剂包含能分解产生丙戊酸离子的药物，和b)至少一种缓释聚合物；其中在冲片机上的平均残留物小于约0.3％重量/重量的活性成分。
另一方面，本发明提供一种二丙戊酸钠的缓释片剂组合物。该组合物包含二丙戊酸钠(相等于约100-1100mg丙戊酸)和至少一种缓释聚合物，片剂总重量小于约1500mg。
又一方面，本发明提供每天一次的二丙戊酸钠的缓释片剂，包含二丙戊酸钠和至少一种缓释聚合物，当在2型溶解设备中，浆叶以100转数/分，37℃±0.5℃的温度，在500ml的0.1N HCl中45分钟，在其余测试时间，接着在900ml0.05M磷酸缓冲液(含75mM月桂基硫酸钠)pH为5.5中进行测定，所述片剂显示以下溶出度分布：
a)在所述设备中测定3小时后，释放不超过约30％的总丙戊酸盐；
b)在所述设备中测定9小时后，释放不超过约40-70％的总丙戊酸盐；
c)在所述设备中测定12小时后，释放不超过约50-80％的总丙戊酸盐；
d)在所述设备中测定18小时后，释放不超过约85％的总丙戊酸盐。
还一方面，本发明提供每天一次的二丙戊酸钠的缓释片剂，包含二丙戊酸钠和足够量的至少一种缓释聚合物，使得所述片剂由健康人受试者口服摄取时，所述片剂产生Cmax(最大血浆浓度)和AUC0-∝(血浆浓度与时间曲线下面积从0小时至无限大)可与同等剂量的DepakoteER二丙戊酸钠缓释片剂产生的Cmax和AUC0-∝值相比。
又一方面，本发明提供使用一种缓释药物组合物治疗躁狂症、偏头痛和癫痫的方法，该药物组合物包含能分解产生丙戊酸离子的药物和至少一种缓释聚合物，药物组合物在受控的环境条件下制造。
发明详述
本发明人在开发丙戊酸及其衍生物的缓释药物组合物，以及在控制环境条件(约27-35℃，相对湿度小于约40％，更优选小于约20％)下进行制造中，发现两个重要特征：(1)制剂不仅排除了粘性问题还提供组合物美观，和(2)还降低其脆性至可接受的值。发现，不使用微晶纤维素或特定级别二氧化硅，但环境条件是克服粘性问题的原因。即使使用特定级别二氧化硅导致粘性问题(如美国专利6,419,953所述)。
在此使用术语“约”包括温度和相对湿度条件最多到指定值的±10％。
在此使用的术语“药物组合物”包括固体剂型，如片剂、胶囊、丸剂等。片剂可通过本领域已知的方法制备，且包含治疗有效量的丙戊酸盐化合物和采用这种技术形或片剂所必需的赋形剂。片剂和丸剂还可用肠包衣和其他释放控制包衣制备，达到酸保护、容易溶胀等目的。
术语“能分解产生丙戊酸离子的药物”包括在肠胃道内分解产生丙戊酸离子的化合物。
已知丙戊酸具有作为抗癫痫化合物的活性，如在《医生案头参考》(Physician Desk Reference)，第55版，422页(2001)中所述。在肠胃道内口服摄取时，酸部分分解形成羧酸盐部分(即丙戊酸离子)。
本领域还已知丙戊酸的钠盐作为抗癫痫剂。还已知是丙戊酸钠，且在MerckIndex，第12卷，1691页(1996)中描述。
二丙戊酸钠是有效的抗癫痫剂，还用于偏头痛和双相型障碍。它是一种稳定的配位化合物，包含1∶1的丙戊酸钠和丙戊酸，在用0.5当量氢氧化钠部分中和丙戊酸时形成。药物量可在药物组合物总重量的约10-90％不等。象丙戊酸，它还在肠胃道内分解形成丙戊酸离子。
除了这些具体的化合物，本领域普通技术人员容易理解丙戊酸化合物的羧酸部分可以各种方式官能化。这包括形成容易在体内进行代谢，产生丙戊酸如丙戊酸酰胺，以及该酸的其他药学上可接受的酰胺和酯(即前药)。这还包括形成各种药学上可接受的盐。
合适的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：基于碱金属或碱土金属的阳离子，如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及非毒性的季氨和胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
其他可能的化合物包括药学上可接受的酰胺和酯。“药学上可接受的酯”指在酯键水解时保持生物有效性和羧酸性能的那些酯，和不需要非生物性的。酯的醇部分一般包含(i)C2-C12脂族醇，可含或不含一个或多个双键并含或不含支链碳，或(ii)C7-C12芳族醇或杂芳族醇。本发明还打算使用是上述的两种酯，和同时是其药学上可接受的盐的那些组合物。
“药学上可接受的酰胺”指在酰胺键水解时保持生物有效性和羧酸性能的那些酯，和不需要非生物性的。本发明还打算使用是上述的两种酰胺，和同时是其药学上可接受的盐的那些组合物。
术语“缓释药物组合物”包括任何能在延长时间周期内缓慢释放药物的约物组合物，包括延长释放和控制释放的组合物。这包括基质体系，渗透体系和膜控制体系。
缓释聚合物可以是水溶性聚合物，或水不溶性聚合物(包括蜡)。水溶性聚合物的例子包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙酸乙烯酯共聚物、多糖(如藻酸盐、黄原胶等)、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物和衍生物，以及它们的混合物。水不溶性聚合物的例子包括丙烯酸酯类如甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物；纤维素衍生物如乙基纤维素或乙酸纤维素；聚乙烯和高分子量聚乙烯醇。合适的蜡的例子包括脂肪酸和甘油。
缓释药物组合物可通过本领域已知的方法制备，例如，粉碎，混合，制粒，熔化，筛分，填充，干燥，模制，浸渍，包衣，压制等。
一个方面，缓释片剂可通过湿制粒方法制备，包括下面步骤：混合能分解产生丙戊酸离子的药物、缓释聚合物和任选的药物惰性赋形剂；用制粒流体，或粘合剂溶液/分散液进行制粒；任选与药物惰性超颗粒赋形剂混合；润滑颗粒/混合物；将润滑的混合物压制成合适大小的片剂；任选用成膜聚合物和包衣添加剂包衣。
另一方面，缓释片剂可通过干制粒方法制备，包括下面步骤：混合能分解产生丙戊酸离子的药物、缓释聚合物和任选的药物惰性赋形剂；用辊式压实机或击压法干制粒混合物；润滑颗粒/混合物；将润滑的混合物压制成合适大小的片剂；任选用成膜聚合物和包衣添加剂包衣。
又一方面，缓释片剂可通过直接压制法制备，包括下面步骤：混合能分解产生丙戊酸离子的药物、缓释聚合物和任选的药物惰性赋形剂；润滑混合物；将润滑的混合物压制成合适大小的片剂；任选用成膜聚合物和包衣添加剂包衣。
还一方面，缓释片剂可通过熔体挤出法制备，包括下面步骤：混合能分解产生丙戊酸离子的药物、缓释聚合物和任选的药物惰性赋形剂；熔融混合物，随后固化为致密体；破碎该致密体；任选与药物惰性超颗粒赋形剂混合；润滑颗粒/混合物；将润滑的混合物压制成合适大小的片剂；任选用成膜聚合物和包衣添加剂包衣。
在此使用的术语“药学上可接受的惰性赋形剂”包括制造固体剂型领域中使用的所有赋形剂。常规赋形剂包括：粘合剂，稀释剂，表面活性剂，润滑剂/助流剂，着色剂等。
合适的粘合剂例子包括：甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，明胶，阿拉伯胶，乙基纤维素，聚乙烯醇，支链淀粉，预胶凝的淀粉，琼脂，西黄嗜胶，藻酸钠，丙二醇等。
合适的稀释剂包括：碳酸钙，二元磷酸钙，三元磷酸钙，硫酸钙，微晶纤维素，粉末纤维素，葡萄糖结合剂，糊精，葡萄糖赋形剂，果糖，高岭土，乳糖醇，乳糖、甘露糖醇，山梨糖醇，淀粉，预胶凝淀粉，蔗糖，可压制糖，糖果等。
表面活性剂包括适用于药物剂型的非离子和离子(阳离子、阴离子和两性)表面活性剂。这些包括聚乙氧基化脂肪酸及其衍生物，例如，聚乙二醇400二硬脂酸酯，聚乙二醇20-二油酸酯，聚乙二醇4-150单二月桂酸酯，聚乙二醇-20硬脂酸甘油酯；醇-油反酯化产物，例如，聚乙二醇-6玉米油；聚甘油化脂肪酸，例如，聚甘油基-6五油酸酯；丙二醇脂肪酸酯，例如，丙二醇单辛酸酯；单和二甘油，例如，蓖麻油酸甘油酯；甾醇和甾醇衍生物；脱水山梨糖醇脂肪酸酯及其衍生物，例如，聚乙二醇-20脱水山梨糖醇单油酸酯，脱水山梨糖醇单月桂酸酯；聚乙二醇烷基醚或酚，例如，聚乙二醇-20鲸蜡醚，聚乙二醇-10-100壬基苯酚；糖酯类，例如，蔗糖单棕榈酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，称作“泊洛沙姆”；离子型表面活性剂，例如，己酸钠，甘氨胆酸钠，大豆卵磷脂，硬脂基延胡索酸钠，丙二醇藻酸酯，辛基磺基琥珀酸二钠，棕榈酰肉碱等。
合适的润滑剂/增流剂的例子包括，胶体二氧化硅，硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石，氢化蓖麻油，脂肪酸的蔗糖酯，微晶蜡，黄蜂蜡，白蜂蜡等。
着色剂包括FDA批准的任何口服用的颜色。
如果需要，药物组合物可任选涂覆包含成膜聚合物的功能性和/或非功能性层。
成膜聚合物的例子包括乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，乙酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素，乙酸苯偏三酸纤维素；蜡，如聚乙二醇；甲基丙烯酸聚合物如EudragitRl和RS等。或者，市场上可购得的包含成膜聚合物的包衣组合物，各种商品名，如Opadry也可用于包衣。
提供下面的实施例，以使本领域普通技术人员能制备本发明的剂型，但这些实施例不构成对本发明范围的限制。下面实施例中，在控制条件下(温度约27-35℃，相对湿度小于约20％)，采用下面所述的方法制备二丙戊酸钠片剂。
在一快速混合制粒机中混合二丙戊酸钠、乳糖和羟丙基甲基纤维素。在药物/聚合物/乳糖的混合物中加入制粒流体(净化水)制备颗粒。制成的颗粒在流化床干燥器中干燥，并通过合适的筛进行筛分。干燥的颗粒与滑石和硬脂酸镁混合，并压制成合适大小的片剂，用PEG 400和Opadry的水性分散液涂覆。
                                                实施例1-6
    成分                             重量/片(mg)
    1     2     3     4     5     6
  二丙戊酸钠     272.3     272.3     544.6     538.2     1076.4     1076.4
  乳糖     10     10     125.4     131.8     10     25
  羟丙基甲基纤维素     300     350     270     300     245     275
  水     q.s.     q.s.     q.s.     q.s.     q.s.     q.s.
  硬脂酸镁     5     5     5     5     10     10
  滑石     7.7     7.7     15     15     28.6     28.6
  胶体二氧化硅     5     5     10     1     10     10
注：q.s.＝适量
实施例7
采用下面方法，按实施例6的组合物制备片剂：
在一快速混合制粒机中混合二丙戊酸钠、羟丙基甲基纤维素和乳糖。在药物/聚合物/乳糖的混合物中加入制粒流体(0.5mg/ml羟丙基甲基纤维素在净化水中的分散液)制备颗粒。得到的颗粒在流化床干燥器中干燥，并通过合适的筛进行筛分。干燥的颗粒与滑石和硬脂酸镁混合，压制成合适大小的片剂，用PEG 400和Opadry的水性分散液涂覆。
然后，按照实施例1-6制备的缓释片剂评价硬度和脆性。使用ScheulingerTablet硬度测试仪(对实施例3-6)和Vankel硬度测试仪(对实施例1和2)，按实施例1-6的组合物测定二丙戊酸钠的缓释片剂的硬度，结果列于表1。
                     表1二丙戊酸钠的缓释片剂的硬度和脆性
    成分     实施例1     实施例2     实施例3     实施例4     实施例5     实施例6
  硬度(kP)     12-14     12-14     15-17     15-17     16-18     18-20
  脆性(损耗％)     0.02     0.22     0.12     0.08     0.7     0.11
制备实施例4的片剂和美国专利6,419,953的优选的片剂配方B，评价它们的粘性。在冲头尺寸为19.2×9.3mm的旋转压机上制备这些片剂，硬度约为13-15kP。
制备50片剂后，用约7.5ml乙腈从冲头提取片剂材料，并超声处理。然后用水使体积达到10ml；对100，150，200和250片剂重复操作该过程。提取液和丙戊酸标定样品一起用HPLC测定丙戊酸含量。由标准曲线计算从片剂配方B获得的样品中的丙戊酸量，并将从上冲头和下冲头提取的丙戊酸总量对制成的片剂数量绘图。迫使线的Y截距通过零，从回归线的斜率计算粘性的平均值。美国专利6,419,953的片剂配方B获得的重量残留物相对于丙戊酸为0.0189mg/片。
另一方面，由实施例4的首批50个片剂获得0.010mg/片的恒重残留物(0.1％w/w活性成分)。而且，观察到冲头残留物没有随着制成的片剂数增加。恒定残留物重量清楚地表明，当在所述条件下制造片剂时，冲出片的组合物粘性几乎可以忽略。
上面的数据还表明，在控制的温度和湿度条件下制造片剂时，二丙戊酸钠片剂的脆性较小。
表2列出了市售DepakoteER(500mg)和实施例4的二丙戊酸钠缓释片剂的比较溶出度数据。用USP II型溶解仪器，在37℃操作，桨叶以100转数/分速度旋转进行测试。片剂首先在500ml 0.1N盐酸中45分钟，接着900ml 0.05M磷酸缓冲液(含75mM月桂基硫酸钠)，pH为5.5中进行测定。
                         表2
    实施例4的二丙戊酸钠缓释片剂(相等于500mg丙戊酸)
       和DepakoteER(500mg)片剂的比较溶出度分布
  时间(小时)         丙戊酸的累积百分数(％)释放
  实施例4  DepakoteER片剂(500mg)
    1     9     8
    3     22     19
    5     33     29
    9     49     44
    12     59     60
    18     79     102
表3列出市售DepakoteER(2×500mg)和实施例5-6的二丙戊酸钠缓释片剂的比较溶出度数据。用USP II型溶解仪器，桨叶以100转数/分速度进行测试。在有1％月桂基硫酸钠的900ml磷酸盐缓冲液(pH6.8)中测试片剂。片剂保持在10#的下沉篮中，桨叶从底部的高度为4.5cm。
                           表3
           二丙戊酸钠缓释片剂(相等于1000mg丙戊酸)
         和DepakoteER(2×500mg)片剂的比较溶出度分布
  时间(小时)            丙戊酸的累积百分数(％)释放
实施例5  实施例6  DepakoteER(2×500mg)
    1     16     15     17
    2     26     22     24
    4     39     34     35
    8     59     53     50
    12     75     64     61
    16     88     75     69
    20     98     94     83
    24     105     98     96
由健康男性自愿者(n＝12)摄取DepakoteER片(500mg)作为参考，对实施例4的二丙戊酸钠缓释片剂(500mg)进行生物利用度研究，结果列于表4。
采用随机开放、2处理、2周期、2序列、单剂量交叉，在喂养条件下，对二丙戊酸钠500mg缓释片剂相对Abbott药厂的DepakoteER片剂-500mg进行生物利用度比较研究。
                                   表4
               对二丙戊酸钠缓释片剂和DepakoteER片(500mg)
                进行生物利用度研究获得的药物动力学参数
药物动力学参数   Cmax*(ng/ml)     AUC0-t**(ng·h/m)   AUC0-∝***(ng·h/m)     Tmax****(h)
  实施例4的二丙戊酸钠缓释片剂(试验)   50.7     1592.31   1811.54     18.67
  DepakoteER片500mg(参考)   47.75     1599.74   1940.07     20
  试验/参考(90％置信区间)   106.91(99.63-114.72)     99.21(87.41-112.61)   92.21(81.76-104)
Cmax＝最大血浆浓度，**AUC0-t＝血浆浓度与时间曲线下0小时至收集最后样品时间的面积，***AUC0-∝＝血浆浓度与时间曲线下0小时至无限大时间的面积，****Tmax＝达到最大血浆浓度的时间。
按照关于生物等效性的FDA指南，二丙戊酸钠的AUC0-∝在80-125％内(表4)。上述结果表明，按照实施例4制备的二丙戊酸钠500mg缓释片剂的生物利用度可与DepakoteER片剂500mg(参考产品)相比。
因此，本发明的缓释片剂配方提供了在需要治疗时每天一次给予患者丙戊酸(二丙戊酸钠)的有效传递体系。
由健康男性自愿者(n＝11)摄取DepakoteER片(2×500mg)作为参考，对实施例6的二丙戊酸钠(1000mg)ER片剂进行生物利用度研究，结果列于表5。这一研究的目的是要显示实施例6的配方提供了类似于或优于市场获得的等价产品的活性和安全性。
采用随机开放、2处理、2周期、2序列、单剂量交叉，在喂养条件下，对二丙戊酸钠缓释片剂相对DepakoteER片剂的2×500mg ER片剂进行生物利用度比较研究。获得的比较药物动力学参数列于表5。
                                        表5
                    对二丙戊酸钠ER片剂和DepakoteER片剂(2×500mg)
                                 的比较药物动力学参数
  药物动力学参数     Cmax*(ng/ml)     AUC0-t**(ng·h/m)     AUC0-∝***(ng·h/m)     Tmax****(h)
  实施例6的二丙戊酸钠ER片剂(试验) 70.31 1827.86 1981.31 9.91
  DepakoteER(500mg×2)片剂(参考) 63.61 1899.77 2099.67 14.36
  试验/参考(90％置信区间)     110.02(99.61-121.52)     95.41(86.08-105.76)     93.81(83.99-104.78)
Cmax＝最大血浆浓度，**AUC0-t＝血浆浓度与时间曲线下0小时至收集最后样品时间的面积，***AUC0-∝＝血浆浓度与时间曲线下0小时至无限大时间的面积，****Tmax＝达到最大血浆浓度的时间。
如表3所示，二丙戊酸钠的AUC0-∝在80-125％内。结果表明，按在此处所述的实施例制备的二丙戊酸钠1000mg缓释片剂的生物利用度可与参考产品DepakoteER片剂(500mg×2)相比。
尽管描述并说明了本发明的一些具体形式，在不偏离本发明的精神和范围下对本发明进行各种修改和组合是显而易见的。还可考虑在此处所述发明的变化的任一简单特征或任选特征的任何组合从权利要求的本发明中排出，并被描述为负性限制。因此，除非由附加的权利要求书限定，不打算限制本发明。

Claims (71)

1.一种缓释药物组合物，包含：
a)能分解产生丙戊酸离子的药物；
b)至少一种缓释聚合物；
所述药物组合物在控制的环境条件下制造。
2.如权利要求1所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述药物选自：丙戊酸，药学上可接受的丙戊酸的盐或酯，二丙戊酸钠和丙戊酰胺。
3.如权利要求2所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述药物是二丙戊酸钠。
4.如权利要求1所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述控制的环境条件包括控制相对湿度。
5.如权利要求4所述的缓释药物组合物，其特征在于，相对湿度小于约40％。
6.如权利要求5所述的缓释药物组合物，其特征在于，相对湿度小于约20％。
7.如权利要求1所述的缓释药物组合物，其特征在于，控制环境条件包括控制温度。
8.如权利要求7所述的缓释药物组合物，其特征在于，温度在约27-35℃。
9.如权利要求1所述的缓释药物组合物，其特征在于，缓释聚合物是一种水溶性聚合物或水不溶性聚合物。
10.如权利要求9所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述水溶性聚合物选自：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙酸乙烯酯共聚物、藻酸钠、黄原胶、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物和衍生物，以及它们的混合物。
11.如权利要求9所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述水不溶性聚合物选自：甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物、乙基纤维素、乙酸纤维素、聚乙烯和高分子量聚乙烯醇。
12.如权利要求1所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂，胶囊或丸剂。
13.如权利要求12所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是片剂。
14.一种缓释片剂，包含a)能分解产生丙戊酸离子的药物，和b)至少一种缓释聚合物，与在常规条件下制备的片剂相比，所述片剂在受控环境条件下显示低的冲压残留物。
15.如权利要求14所述的缓释药物组合物，其特征在于，控制环境条件包括控制相对湿度。
16.如权利要求15所述的缓释药物组合物，其特征在于，相对湿度小于约40％。
17.如权利要求16所述的缓释药物组合物，其特征在于，相对湿度小于约20％。
18.如权利要求14所述的缓释药物组合物，其特征在于，控制环境条件包括控制温度。
19.如权利要求18所述的缓释药物组合物，其特征在于，温度在约27-35℃。
20.一种缓释片剂，包含a)能分解产生丙戊酸离子的药物，和b)至少一种缓释聚合物，在冲片机上的平均残留物小于约0.3％w/w的活性成分。
21.如权利要求14或20所述的缓释片剂，其特征在于，所述能分解为丙戊酸离子的药物选自：丙戊酸，药学上可接受的丙戊酸的盐或酯，二丙戊酸钠，和丙戊酰胺。
22.如权利要求21所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述药物是二丙戊酸钠。
23.如权利要求14或20所述的缓释药物组合物，其特征在于，缓释聚合物是一种水溶性聚合物或水不溶性聚合物。
24.如权利要求23所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述水溶性聚合物选自：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙酸乙烯酯共聚物、藻酸钠、黄原胶、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物和衍生物，以及它们的混合物。
25.如权利要求23所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述水不溶性聚合物选自：甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物、乙基纤维素、乙酸纤维素、聚乙烯和高分子量聚乙烯醇。
26.一种缓释药物组合物，包含：
a)二丙戊酸钠；和
b)至少一种缓释聚合物；
所述药物组合物在约27-35℃和小于约20％的相对湿度下制造。
27.如权利要求26所述的缓释药物组合物，其特征在于，按总药物组合物重量计算，二丙戊酸钠以约10-90％的量存在。
28.如权利要求26所述的缓释药物组合物，其特征在于，缓释聚合物是一种水溶性聚合物或水不溶性聚合物。
29.如权利要求28所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述水溶性聚合物选自：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙酸乙烯酯共聚物、藻酸钠、黄原胶、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物和衍生物，以及它们的混合物。
30.如权利要求29所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述水溶性聚合物是羟丙基甲基纤维素。
31.如权利要求30所述的缓释药物组合物，其特征在于，按总药物组合物重量计算，以约7-65％的量存在。
32.如权利要求28所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述水不溶性聚合物选自：甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物、乙基纤维素、乙酸纤维素、聚乙烯和高分子量聚乙烯醇。
33.如权利要求26所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂，胶囊或丸剂。
34.如权利要求33所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是片剂。
35.如权利要求1，14，20或26所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述缓释药物组合物还包含一种或多种药物惰性赋形剂。
36.如权利要求35所述的缓释药物组合物，其特征在于，一种或多种药物惰性赋形剂包括一种或多种增流剂、润滑剂、稀释剂、粘合剂、着色剂、矫味剂。
37.一种缓释药物组合物，包含：
a)约10-90％二丙戊酸钠，
b)约7-65％羟丙基甲基纤维素，
c)约0.5-18％乳糖，和
d)约0.5-5％胶体二氧化硅，
所有百分数均以药物组合物的总重量为基准计，所述药物组合物在约27-35℃，相对湿度小于约20％下制造。
38.一种缓释片剂组合物，包含相等于约100-1100mg丙戊酸的二丙戊酸钠，以及至少一种缓释聚合物，片剂总重量小于约1500mg。
39.如权利要求38所述的缓释片剂组合物，其特征在于，所述组合物包含相等于1000mg丙戊酸的二丙戊酸钠。
40.如权利要求39所述的缓释片剂组合物，其特征在于，按总片剂重量计算，所述缓释聚合物小于20％。
41.如权利要求38所述的缓释片剂组合物，其特征在于，所述缓释聚合物是一种水溶性聚合物或水不溶性聚合物。
42.如权利要求41所述的缓释片剂组合物，其特征在于，所述水溶性聚合物选自：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙酸乙烯酯共聚物、藻酸钠、黄原胶、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物和衍生物，以及它们的混合物。
43.如权利要求41所述的缓释片剂组合物，其特征在于，所述水不溶性聚合物选自：甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物、乙基纤维素、乙酸纤维素、聚乙烯和高分子量聚乙烯醇。
44.如权利要求38所述的缓释片剂组合物，其特征在于，所述组合物适合于每天一次给药。
45.一种缓释药物组合物的制备方法，该方法包括：
a)混合能分解产生丙戊酸离子的药物和至少一种缓释聚合物；
b)任选将混合物制粒，
c)润滑步骤a)的混合物或步骤b)的颗粒，和
d)压制或填充到合适大小的固体剂型中，
所述药物组合物在受控环境条件下制造。
46.一种缓释药物组合物的制备方法，该方法包括：
a)混合二丙戊酸钠和至少一种缓释聚合物，
b)任选将混合物制粒；
c)润滑步骤a)的混合物或步骤b)的颗粒，和
d)压制或填充到合适大小的固体剂型中，
所述药物组合物在受控环境条件下制造。
47.如权利要求45或46所述的方法，其特征在于，制粒包括湿制粒，干制粒和熔体挤出法中的一种。
48.如权利要求47所述的方法，其特征在于，制粒采用湿制粒法进行。
49.一种制备二丙戊酸钠缓释药物组合物的方法，该方法包括：
a)干混合约10-90％二丙戊酸钠和约7-65％的至少一种缓释聚合物的混合物；
b)将步骤a)的混合物湿制粒；
c)干燥湿颗粒并筛分；
d)润滑步骤c)的颗粒；和
e)压制或填充到合适大小的固体剂型中；
所有百分数均以药物组合物的总重量为基准计，所述药物组合物在受控环境条件下制造。
50.如权利要求49所述的方法，其特征在于，在步骤e)中，颗粒被压制成固体剂型。
51.如权利要求50所述的方法，其特征在于，所述固体剂型是片剂。
52.如权利要求49所述的方法，其特征在于，在步骤e)中，颗粒被填充到合适大小的固体剂型中。
53.如权利要求52所述的方法，其特征在于，所述固体剂型是胶囊。
54.如权利要求45，46或49所述的缓释药物组合物，其特征在于，控制环境条件包括控制相对湿度。
55.如权利要求54所述的缓释药物组合物，其特征在于，相对湿度小于约40％。
56.如权利要求55所述的缓释药物组合物，其特征在于，相对湿度小于约20％。
57.如权利要求45，46或49所述的缓释药物组合物，其特征在于，控制环境条件包括控制温度。
58.如权利要求57所述的缓释药物组合物，其特征在于，温度在约27-35℃。
59.一种缓释片剂，包含：
a)二丙戊酸钠；和
b)至少一种缓释聚合物；
当在2型溶解设备中，以100转数/分，37℃±0.5℃的温度，在500ml的0.1N HCl中45分钟，在其余试验时间，接着在900ml 0.05M磷酸缓冲液，含75mM月桂基硫酸钠，和pH为5.5中进行测定，所述片剂显示体内溶出度分布如下：
a)在所述设备中测定3小时后，释放不超过约30％的总丙戊酸盐；
b)在所述设备中测定9小时后，释放不超过约40-70％的总丙戊酸盐；和
c)在所述设备中测定12小时后，释放不超过约50-80％的总丙戊酸盐；
d)在所述设备中测定18小时后，释放不超过约85％的总丙戊酸盐。
60.如权利要求59所述的缓释片剂，其特征在于，所述片剂在27-35℃和小于约20％相对湿度下制造。
61.如权利要求59所述的缓释片剂，其特征在于，所述片剂显示下面的体内溶出度分布：
a)在所述设备中测定3小时后，释放约15-30％的总丙戊酸盐；
b)在所述设备中测定9小时后，释放约40-70％的总丙戊酸盐；
c)在所述设备中测定12小时后，释放约50-80％的总丙戊酸盐；和
d)在所述设备中测定18小时后，释放不超过约85％的总丙戊酸盐。
62.如权利要求59所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述组合物还包含一种或多种药物惰性赋形剂。
63.如权利要求37或59所述的缓释片剂，其特征在于，当由健康人受试者口服摄取时，所述片剂产生的Cmax和AUC0-∝可与等剂量的Depakote二丙戊酸钠缓释片剂产生的Cmax和AUC0-∝相比。
64.如权利要求59所述的缓释片剂，其特征在于，所述片剂适合于每天一次给药。
65.一种治疗癫痫、偏头痛和双相型障碍的方法，该方法包括施用一种包含下列组分的缓释药物组合物：
a)能分解产生丙戊酸离子的药物；和
b)至少一种缓释聚合物；
所述药物组合物在约27-35℃和小于约20％相对湿度下制造。
66.如权利要求65所述的缓释药物组合物，其特征在于能分解产生丙戊酸离子的药物选自：丙戊酸，药学上可接受的丙戊酸的盐或酯，二丙戊酸钠，和丙戊酰胺。
67.如权利要求66所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述药物是二丙戊酸钠。
68.一种治疗癫痫、偏头痛和双相型障碍的方法，该方法包括施用一种包含下列组分的缓释药物组合物：
a)二丙戊酸钠；和
b)至少一种缓释聚合物；
所述药物组合物在约27-35℃和小于约20％相对湿度下制造。
69.如权利要求65或68所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述缓释聚合物是一种水溶性聚合物或水不溶性聚合物。
70.如权利要求69所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述水溶性聚合物选自：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙酸乙烯酯共聚物、藻酸钠、黄原胶、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物和衍生物，以及它们的混合物。
71.如权利要求69所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述水不溶性聚合物选自：甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物、乙基纤维素、乙酸纤维素、聚乙烯和高分子量聚乙烯醇。
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C10 Entry into substantive examination
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C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication