CN100335046C - 组合物 - Google Patents
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Abstract
一种药物组合物，包含对乙酰氨基酚的速释相和缓释相，并具有独特的体外溶解分布曲线，显示出优越的药代动力学特性。
Description
本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含N-乙酰基-对-氨基酚，其通用名为对乙酰氨基酚、扑热息痛和APAP(以下均称为对乙酰氨基酚)。具体地说，本发明涉及具有良好的药代动力学分布曲线(profile)的缓释的对乙酰氨基酚制剂。
对乙酰氨基酚是一种广泛用于处方药及非处方药的解热镇痛剂，常常与其它具有生物学活性的化合物联合使用。
对乙酰氨基酚的清除半衰期在1.9-2.5小时的范围内。传统的口服速释片剂的吸收的特征在于具有较高生物利用率(80％)及可快速达到最大血浆浓度(tmax＝30-90分钟)的被动吸收。这些特性决定了传统给药方案需每4-6小时服用1000mg。虽然这种给药方案对急性疼痛的短期治疗是可行的，但在慢性或亚慢性疼痛的长期治疗中则显得不够方便。因此，对乙酰氨基酚的延续释放可通过降低药物服用剂量，提供稳定的以血浆或血清药物浓度确定的血液中药物量以改善患者的生存质量。
口服每日三次的对乙酰氨基酚药品在每次服两片时，要达到每日最大剂量，则片剂中要含足够的对乙酰氨基酚，即每片含大约600-667mg。
在EP-A-305051(McNeil Inc)中披露了缓释的双层片剂产品，含有650或667mg对乙酰氨基酚。该文献还披露了所述片剂在其速释层和缓释层含有同等剂量的对乙酰氨基酚。缓释层是由包含羟乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的混合物的基质形成的。McNeil Inc公司将这样的双层片剂产品在美国市场上以TylenolExtendedRelief销售。
日服三次的缓释的对乙酰氨基酚口服剂型也同样具有附加缓释性能的速释对乙酰氨基酚的所有优点。因而，理想的对乙酰氨基酚缓释口服制剂产品应当适合于治疗如牙痛的急性疼痛，以及如关节疼痛的慢性疼痛。
含量超过标准对乙酰氨基酚剂量(500mg)的制剂的一种潜在的缺点是无意或有意服药过量。在这种情况下，对于任何单位剂量的制剂，比如片剂来说，服用持续释放的药剂都会比传统的速释药剂摄入的对乙酰氨基酚的量更多。对过量服药的患者来说，这可能会造成严重的后果，尤其是如果在采取救援治疗措施前吸收了大量该药物。因此，如果能够在服药后最初几个小时内，在单位药剂(如片剂)中限制对乙酰氨基酚的吸收量，则会非常有好处。较好的缓释的药剂具有比传统的速释药剂更低的平均Cmax(优选至少低20％)，后者表示较低的初始暴露量。
配制具有较低的Cmax和较低吸收速率的口服对乙酰氨基酚药剂的一个可能的后果是同时降低了其吸收度，这会导致在服药6-8小时后出现亚治疗的全身含量，并导致下一次服药前过早出现疼痛。
对于设计成具有较低的Cmax和较低吸收速率但保证其吸收度的药剂(以相对于速释片剂等剂量的修正的AUC值测定)来说，一个另外的优点是在给药后可维持较长时间的血浆中对乙酰氨基酚治疗量，并比传统的速释片剂或胶囊能维持更长的止痛时间。而且，由于降低了Cmax水平，对乙酰氨基酚全身含量可以维持在更为稳定的水平，从而有利于患者。
尽管这样的制剂相比传统的速释制剂具有较低的Cmax，但仍然需要有快速的起作用，因此血浆的初始药物浓度会快速达到(优选在30分钟内)，并能够比标准速释片剂或胶囊至少延长1.3小时(更优选是1.5小时)维持在至少3mcg/ml的治疗含量。而且，其吸收度应等同于传统的速释制剂。
而且，多次给药缓释药剂，对乙酰氨基酚的稳态血浆含量也应比多次给药的传统速释制剂要恒定。方便的测量血浆浓度波动的量度是波动指数(FI)，定义为(Cmax-Cmin)/C平均。较低的FI值(比如小于1)是有利的，因为它表明血浆浓度的变化范围小，产品更为安全。
总之，一种好的口服缓释对乙酰氨基酚产品应具有以下药代动力学特性：
(1)应快速达到具有治疗活性的血浆药物浓度；
(2)血浆平均最大浓度(Cmax)应当比标准的速释药剂低至少20％；
(3)应保持至少3mcg/ml的平均血浆浓度，使之比标准速释药剂至少延长1.3小时(优选长1.5小时)；
(4)吸收度应等于传统的速释对乙酰氨基酚；
(5)多次给药后的对乙酰氨基酚血浆浓度应比速释药剂多次给药后更为恒定，如通过波动指数的降低所测定的。
令人惊奇的是已经发现这样有利的药代动力学分布曲线可以通过对乙酰氨基酚的两相制剂(速释和缓释)实现，该制剂有独特的体外溶解分布曲线。
因此，在第一方面，本发明提供药物组合物，该组合物具有对乙酰氨基酚的速释相和缓释相，所述组合物含有每单位剂量600-700mg对乙酰氨基酚，和药学上可接受的载体，其特征在于有下述限制的体外对乙酰氨基酚溶解分布曲线(用USP III型装置，往复篮，250ml 0.1MHCl，温度37℃，循环速度为15击(stroke)/分钟)：
·15分钟后释放30-48％；
·60分钟后释放56-75％；
·180分钟后释放85％以上。
优选体外溶解分布曲线有如下限制：
·15分钟后释放35-47％；
·60分钟后释放58-73％；
·180分钟后释放90％以上。
最优选体外溶解分布曲线有如下限制：
·15分钟后释放38-44％；
·60分钟后释放62-70％；
·180分钟后释放95％以上。
适宜地，对乙酰氨基酚每单位剂量含量为630-680mg，优选为每单位剂量650-667mg，更优选为每单位剂量665mg，因此，在每日三次，每次两单位剂量下，每日三次的给药方案传送的每日最大服用剂量为约4g对乙酰氨基酚。
优选的单位剂型为片剂或胶囊。
速释相和缓释相都含有对乙酰氨基酚和药学上可接受的载体，并适于联合在单位剂型中。例如，速释相和缓释相可以是在压成片剂或装填胶囊前混和在一起的单独的掺混物，颗粒或小丸。优选的单位剂型为具有对乙酰氨基酚的速释层和缓释层的双层片剂。
合适的缓释相包含形成基质的聚合物，以提供对乙酰氨基酚的缓释。
形成基质的聚合物的例子包括水溶性聚合物和水不溶性聚合物，或它们的混和物，其中水溶性聚合物更为优选。水溶性聚合物的例子包括羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，甲基丙烯酸酯水凝胶，聚乙二醇类和黄原胶。一种水不溶性聚合物的例子是乙基纤维素。优选的形成基质的聚合物是羟丙基甲基纤维素。
选择缓释相的形成基质的聚合物的含量，以及缓释相和速释相中的对乙酰氨基酚的相关含量，以满足此前所描述的体外溶解速率的要求。
因此，形成基质的聚合物的适宜含量为缓释相重量的0.5-10％重量，优选为1-6％重量，更优选为2-4％重量。
适宜地，缓释相的含量占总对乙酰氨基酚重量的55-90％重量，速释相的含量占总对乙酰氨基酚重量的10-45％重量。优选的缓释相的含量占总对乙酰氨基酚重量的60-80％重量，速释相的含量占总对乙酰氨基酚重量的20-40％重量。更优选的缓释相的含量占总对乙酰氨基酚重量的65-75％重量，速释相的含量占总对乙酰氨基酚重量的25-35％重量。
本发明的组合物通常含有至少一种药学上可接受的载体，这些载体在本领域中用于片剂和/或胶囊。适宜的可混合的载体包括润滑剂，例如硬脂酸镁和硬脂酸；崩解剂，例如纤维素衍生物和淀粉；粘合剂，例如改性淀粉，纤维素衍生物和聚乙烯吡咯烷酮；滑动剂，例如胶体二氧化硅；压片助剂，例如纤维素衍生物；还有防腐剂、悬浮剂、润湿剂、调味剂、膨胀剂、胶粘剂、着色剂、甜味剂，它们以适当的形式加入。
除了对乙酰氨基酚，本发明的组合物还可包含其它药物活性试剂，如其它止痛剂、消炎镇痛剂、减充血剂、抗组胺剂、镇咳剂等。
本发明的组合物还可包含药学上可接受的止痛佐剂，如咖啡因。
本发明的组合物可以按照常规的方法配制，如造粒、掺混、填充和压制。
例如片剂可以通过湿法造粒过程制备，其中速释相和缓释相分开制备。适宜地，对于速释相或缓释相，活性药物和赋形剂在高剪切混和制粒机或流化床干燥器中筛选及混合。掺混物通过将制粒溶液(常用纯水，溶解/分散在纯水中的崩解剂，或溶解/分散在纯水或适当溶剂中的药物)喷雾入高剪切混和制粒机或流化床干燥器中进行造粒。如果需要，可以加入润湿剂如表面活性剂。所得到的颗粒(任选制成小丸)通常在1-5％的湿度下在平盘，流化床或用微波干燥技术进行干燥。干燥后的颗粒通过研磨获得均一粒径，这些颗粒根据需要与颗粒外的赋形剂掺混，尤其是润滑剂和滑动剂(如硬脂酸镁，二氧化硅)。分别制备的速释颗粒和缓释颗粒随即用旋转压片机(如双层片剂压片机)压片，通常的含量为600-750mg。所得片剂可用平锅包衣机用1-5％的水性薄膜衣包衣，然后用蜡抛光。
片剂也可以采用直接压片法制备。适宜地，速释相和缓释相中的活性药物和赋形剂分别在适宜的掺混器中，如锥形，立方或V形掺混器中过筛和混合。若必要可加入其赋形剂，并进一步掺混。分别制备的速释相和缓释相混合并用以上描述的旋转压片机压制在一起。所得片剂可以在平锅包衣机中包衣。
片剂也可以用湿法造粒和直接压片法制备。比如缓释相可用以上描述的湿法造粒法进行制备，而速释相可以与赋形剂掺混而制备以用于直接压片。此外，市购的速释的对乙酰氨基酚掺混物同样可用于直接压片，如Rhone Poulenc提供的DC90对乙酰氨基酚。然后这两相按照上述方法混合并压制在一起。
适宜地，胶囊的制备是将活性药物和赋形剂在合适的掺混器，如锥形、立方或V形掺混器中过筛和混和，分别制得速释相和缓释相。若必要可加入其它赋形剂，尤其是润滑剂和滑动剂，及掺混的混合物。分别制备的速释相和缓释相随即掺混并使用标准胶囊装填机装填入胶囊中，装填量的范围为600-750mg。
以下实施例说明了本发明组合物的优点。
实施例1
本实施例是对市购的500mg速释的对乙酰氨基酚片剂和两种体外溶解分布曲线超出本发明所述范围的缓释双层片剂的样片(制剂A和B)的性能进行比较。
这些样片包含约650mg对乙酰氨基酚，并按以下配比制备：
| 成分 | 片剂A | 片剂B | ||
| 缓释层 | mg/片 | 重量％ | mg/片 | 重量％ |
| 对乙酰氨基酚 | 264.08 | 34.75 | 403.39 | 52.10 |
| 高粘度HPMC | 18.96 | 2.49 | 28.96 | 3.74 |
| 预胶凝化淀粉 | 21.05 | 2.77 | 32.15 | 4.15 |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 5.88 | 0.77 | 8.98 | 1.16 |
| 低粘度HPMC | 5.09 | 0.67 | 7.77 | 1.00 |
| 硬脂酸镁 | 0.95 | 0.12 | 1.45 | 0.19 |
| 速释层 | ||||
| 可直接压片的对乙酰氨基酚颗粒DC90# | 436.00 | 57.36 | 283.5 | 36.62 |
| DC90中的对乙酰氨基酚含量 | (389.80) | (51.28) | (260.00) | (33.58) |
| 薄膜及蜡包衣 | 8.05 | 1.06 | 8.05 | 1.04 |
| 总量 | 760.05 | 100.000 | 774.25 | 100.00 |
| SR∶IR APAP重量％ | 41.1∶59.9 | 60.5∶39.5 | ||
#DC90是市购可直接压片的对乙酰氨基酚颗粒，包含约90％重量的对乙酰氨基酚和预胶凝化淀粉，croscarmellose钠，聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸。
片剂A和B的释放分布曲线是用USP III型装置(往复篮)在37℃下，在250ml 0.1M HCl中表征的，循环速度为15击/分钟。两种片剂均包含在最初15分钟内释放的速释组分和15分钟后缓慢释放的缓释组分，详见表1。
表1：片剂A和B的溶解分布曲线
| 时间(分钟) | 对乙酰氨基酚释放百分比 | |
| 缓释650mg对乙酰氨基酚样片A | 缓释650mg对乙酰氨基酚样片B | |
| 15分钟 | 51.3 | 39.1 |
| 60分钟 | 71.2 | 54.7 |
| 120分钟 | 87.0 | 68.7 |
| 180分钟 | 99.3 | 79.4 |
| 240分钟 | 103.7 | 89.4 |
| 300分钟 | 96.0 | |
| 360分钟 | 97.3 | |
这两种样片在健康的禁食志愿者中进行药代动力学研究。研究设计是在6名志愿者中以三向(three-way)交叉方式进行，使用500mg速释对乙酰氨基酚片作对照。平均药代动力学分布曲线见图1。
图1
生物学的结果表明，制剂A或B都比速释片剂至少长1.5小时保持在标准的3mcg/ml对乙酰氨基酚的血浆浓度，大于3mcg/ml的持续时间，片剂A约是5.4小时，片剂B约是5.8小时，而对比的500mg对乙酰氨基酚速释片剂为4.6小时。
制剂A和B的平均Cmax值分别为15.0mcg/ml和9.6mcg/ml，而500mg速释片剂为17.3mcg/ml，平均剂量修正的AUC值，片剂A为45.9mcghr/ml，片剂B为40.1mcg hr/ml，而500mg速释片则为49.3mcg hr/ml。片剂B的较低的AUC值指示吸收度的下降。
实施例2
本实施例是对市购的500mg速释的对乙酰氨基酚片剂和体外溶解分布曲线落入本发明范围的缓释双层片剂(制剂C)的性能进行比较。
这种有利的包含总计666.6mg对乙酰氨基酚的双层片剂是按下述配比制备的：
| 成分 | 片剂C | |
| 缓释层 | mg/片 | 重量百分比 |
| 对乙酰氨基酚 | 473.57 | 64.39 |
| 高粘度HPMC | 15.43 | 2.10 |
| 预胶凝化淀粉 | 5.14 | 0.70 |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 10.28 | 1.40 |
| 低粘度HPMC | 8.23 | 1.12 |
| 硬脂酸镁 | 1.54 | 0.21 |
| 速释层 | ||
| 可直接压片的对乙酰氨基酚颗粒DC90 | 214.92 | 29.22 |
| (DC90中的对乙酰氨基酚含量) | (193.43) | (26.30) |
| 薄膜和蜡包衣 | 6.305 | 0.86 |
| 总量 | 735.42 | 100.00 |
| SR∶IR APAP重量％ | 71∶29 | |
片剂C的释放分布曲线是用上述USP III型装置(往复篮)表征的，其溶解速率详见表2。
表2：制剂C的溶解分布曲线
| 时间(分钟) | 体外释放结果(对乙酰氨基酚释放百分数) |
| 1560120180 | 39.4％64.4％89.0％101.8％ |
制剂C进行药代动力学研究评估。研究设计是在26名健康志愿者中以四向交叉方式进行，通过进食和禁食组服用两片剂量的片剂C和两片剂量的市售标准的500mg对乙酰氨基酚速释片后，对比血清中对乙酰氨基酚的药代动力学进行的。平均药代动力学分布曲线见图2。
图2
制剂C达到了理想的缓释对乙酰氨基酚片剂的所有以上所述的药代动力学标准。药代动力学分析表明，制剂C的Cmax平均值为10.1mcg/ml，显著低于对照的速释产品的平均值18.7mcg/ml(禁食状态下)。另外，其治疗血清浓度可以很快达到，3mcg的平均血清含量每剂可维持7.4小时，而500mg速释片剂每剂只有5.3小时。此两种片剂在AUC是生物等效的，这表明制剂C相对于传统速释的对乙酰氨基酚具有相同的吸收度。
通过与EP-A-305051的实施例1所描述的血浆浓度比较，制剂C的这些有利的性质是令人吃惊的，EP-A-305051认为现有技术公开的缓释的对乙酰氨基酚制剂有与速释制剂同样高的Cmax。
实施例3
本实施例是对市购的500mg速释的对乙酰氨基酚片剂和另一个体外溶解分布曲线落入本发明范围的缓释双层片剂(制剂D)的性能进行比较。
制剂D的双层片剂与制剂C基本相似，不同的是其包含总共665mg的对乙酰氨基酚以及稍有不同的缓释对乙酰氨基酚和速释对乙酰氨基酚的比率(SR∶IR APAP重量比为69∶31)。
制剂D的释放分布曲线是用上述USP III型装置(往复篮)表征的，其溶解速率详见表3。
表3：片剂D的溶解分布曲线
| 时间(分钟) | 体外释放结果(对乙酰氨基酚释放百分数) |
| 1560120180 | 40.8％65.0％90.2％101.8％ |
制剂D在27名受验者中作进一步的生物学研究。该研究是在健康受验者中进行的开放式多剂交叉试验。在研究中分两个时期，每期包括两天给药，并在第二日抽取24小时血样。两期研究间隔48小时。
此二研究处理方法如下：
·每片含665mg的制剂D的双层缓释片剂(SR)，每日服三次，每次2片(每8小时一次)。
·每片含500mg的速释片剂(IR)，每日服四次，每次2片(每6小时一次)。
药代动力学分析是在给药方案开始后24-48小时内进行的。结果表明，这两种治疗方式在AUC24-48方面是生物等效的，并且SR制剂与速释制剂相比，具有较低的Cmax和较高的Cmin，和较小的波动指数(FI)。SR片的FI的值为0.957，而速释的对乙酰氨基酚片的FI值为1.388。这个差别非常显著(P＜0.001)。对乙酰氨基酚的平均血浆浓度与时间的关系见图3。
图3.
考虑到以往关于650mg双层片剂(Tylenol Extended Relief)稳态生物学研究报告所表明的SR产品具有相对于对照的500mg IR片剂(FI为1.44)来说较高F I值(FI为1.49)，(详见图4)，这里的SR产品较低的FI值是令人惊异的。而且，同TylenolExtended Relief的稳态研究报告相比，其对乙酰氨基酚的血浆药物浓度可在整个研究过程内维持在高于3mcg/ml的水平。
图4.
制剂D的低的FI值小于1，由于它表明药物血浆浓度的变化范围很小，即更为安全和可靠，所以是特别优选的缓释制剂。
实施例4
本实施例是对比市购500mg速释对乙酰氨基酚片剂(IR)和制剂D的缓释双层片剂(SR)在临床上的特性。
该研究为多中心，单剂量，双盲，双样本，两平行组的药效学研究，涉及510名在常规麻醉下拔除第三臼齿术后疼痛患者参予，以对比2片剂量的665mg缓释对乙酰氨基酚片剂(252名患者)或2片剂量的市购500mg速释对乙酰氨基酚片剂(258名患者)的药效。
患者是在术后当牙痛达到中等/严重的强度时，随机在术后接受两种治疗方法中的一种治疗，该强度以在30mm视觉可见的可类比标准内的记录确定的。患者在接受研究药物后临床观察4小时，并在间隔至多并包括4小时后当疼痛明显减轻的总体评价(globalassessment)后完成疼痛评估。患者退出临床观察并回家后继续4小时的疼痛评估。若在8小时评估期内患者用了额外的止痛剂，对该患者的研究则视为结束。
以下是研究中的测量参数：
初级参数
全体疼痛减轻：治疗4小时后通过5-点制口头标准(verbalscale)(不良，正常，良好，很好，优异)测量。
二级参数
其它疼痛评估是在开始治疗0，0.5，1，1.5，2，3，4，5，6，7和8小时后作出(见下)。该结果给出了有关疼痛减轻和疼痛强度与时间关系的信息。另外，再服药的时间也被记录。
疼痛减轻：基于5点目视分级标准范围[没有减轻(0)，有所减轻(1)，有些减轻(3)，减轻许多(4)，完全解除(5)]。进行以下计算：疼痛减轻的峰值，疼痛减轻的峰值对应的时间，整体疼痛减轻情况(在1，4，6和8小时)。
疼痛强度的区别：基于4点目视分级标准[没有(0)，轻微(1)，中等(2)，严重(3)]。从基线计算疼痛差别，进行下述计算：疼痛强度峰值的差别，疼痛强度峰值对应的时间的差别，疼痛强度的差别的总和(在4，6和8小时)。
模拟疼痛的强度差别：基于一个视觉可类比的标准，从0(无疼痛)到100(疼痛难以忍受)。在4，6和8小时计算模拟(analogue)疼痛强度差别的总和。
结果
基于4小时的患者的总体评估，延迟释放的产品表现出等同于或优于速释的产品。成功的反应定义为“很好”或“优异”：在252例用SR对乙酰氨基酚制剂治疗的患者中有88例(占35.1％)，而在258例用标准I R对乙酰氨基酚制剂治疗的患者中有71例(占27.7％)。在两种制剂中，其治疗差异在90％置信区间内是等效的(SR对乙酰氨基酚有7.3％的优势)。
在SR对乙酰氨基酚和标准IR对乙酰氨基酚中，无论是止痛过程(疼痛减轻峰值时间，疼痛强度峰值差异时间，治疗1小时总的疼痛减轻情况)还是止痛效果(疼痛减轻峰值，疼痛强度峰值差异)，均无显著差异。然而，SR片剂与标准IR对乙酰氨基酚片剂相比，其在6小时(p＝0.0344)和8小时(p＝0.0500)的模拟疼痛强度差异的总和表明，SR片剂明显更为有效。而且，SR对乙酰氨基酚再度给药的平均时间(245分钟)较之标准IR对乙酰氨基酚(190分钟)更长。虽然这在统计学上并不十分明显，但还是可以很清楚地看出，在卡普兰-迈氏图中两条分布曲线的分离，表明小部分以SR对乙酰氨基酚治疗的患者同服用标准IR对乙酰氨基酚制剂相比，再给药时间大约是3-6小时。
结果表明，SR片剂给药后具有快速止痛并维持最高达8小时止痛的效果，同IR对乙酰氨基酚相比，SR片剂可以维持更长的药效时间。
Claims (11)
1.一种双层片剂形式的药物组合物，包含对乙酰氨基酚速释相和对乙酰氨基酚缓释相，
所述速释相为一层，其包含对乙酰氨基酚总量中10-45％重量的对乙酰氨基酚；和
所述缓释相为另一层，所述缓释相包含对乙酰氨基酚总量中55-90％重量的对乙酰氨基酚，该乙酰氨基酚与形成基质的聚合物混和，所述聚合物为水溶性聚合物或水不溶性聚合物，选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸酯水凝胶、聚乙二醇类、黄原胶、或乙基纤维素，或它们的混和物；
所述组合物含有每单位剂量600-700mg对乙酰氨基酚，及药学上可接受的载体，其特征在于体外对乙酰氨基酚溶解分布曲线(用USP III型装置测定，往复篮，250ml 0.1M HCl，温度37℃，循环速度为15击/分钟)有如下限制：
·15分钟后释放30-48％；
·60分钟后释放56-75％；
·180分钟后释放85％以上。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述体外溶解分布曲线有如下限制：
·15分钟后释放35-47％；
·60分钟后释放58-73％；
·180分钟后释放90％以上。
3.如权利要求1或2的组合物，其中所述体外溶解分布曲线有如下限制：
·15分钟后释放38-44％；
·60分钟后释放62-70％；
·180分钟后释放95％以上。
4.权利要求1中任一项所述的组合物，其中所述对乙酰氨基酚存在的量为每单位剂量630-680mg。
5.权利要求4所述的组合物，其中所述对乙酰氨基酚存在的量为每单位剂量650-667mg。
6.权利要求1的组合物，其中所述形成基质的聚合物为羟丙基甲基纤维素。
7.权利要求6的组合物，其中所述形成基质的聚合物的含量占缓释相重量的0.5-10％重量。
8.权利要求7的组合物，其中所述形成基质的聚合物的含量占缓释相重量的1-6％重量。
9.权利要求8的组合物，其中所述形成基质的聚合物的含量占缓释相重量的2-4％重量。
10.权利要求1的组合物，其中缓释相包含对乙酰氨基酚总量中60-80％重量的对乙酰氨基酚，速释相包含对乙酰氨基酚总量中20-40％重量的对乙酰氨基酚。
11.权利要求10的组合物，其中缓释相包含对乙酰氨基酚总量中65-75％重量的对乙酰氨基酚，速释相包含对乙酰氨基酚总量中25-35％重量的对乙酰氨基酚。
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