CN1389208A - 苯二氮卓类药物口服脉冲释药系统及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗早醒病人的包括地西泮、艾司唑仑、三唑仑的苯二氮卓类药物脉冲释药系统及其制备方法,本制剂由主药与表面活性剂十二烷基硫酸钠及其它辅料混合制成片芯,用丙烯酸树脂聚合物、疏水性聚合物及增塑剂混悬于乙醇中包衣,制剂生物利用度好,没有嗜睡感副作用,制备方法重现性好,能够确保药物剂量准确,且工艺简单,生产成本低,有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及苯二氮卓类药物的口服脉冲释药系统及其制备方法,尤其是治疗早醒的地西泮、艾司唑仑及三唑仑药物的口服脉冲释药系统及其制备方法。
背景技术
苯二氮卓类药物中镇静、催眠、抗焦虑的药物包括地西泮、艾司唑仑、三唑仑等,其共同特征是,在水中几乎不溶,胃中有一定溶解度,在肠中吸收迅速,而且临床应用的有效剂量小。
随着工作节奏的加快与年龄的增长,中老年人早醒是一种常见疾病。临床上用地西泮、艾司唑仑、三唑仑等治疗。例如:临床用于镇静、催眠、抗焦虑的首选药物地西泮,口服吸收迅速,0.5~1小时即达血浆浓度峰值,现有普通片与缓释片两种剂型。地西泮普通片剂通常在睡前服用,由于该药物作用时间短,往往不能满足凌晨3~4点早醒后难以入睡病人的要求。以致于病人常需要半夜起床再次服药。为此,美国Roche公司开发上市了地西泮缓释胶囊,商品名为Valrelease,每粒含主药15mg,日服1~2粒,其平均达峰时间为5.3小时,主要优点是释药持久,可维持长效作用,病人无需频繁用药。但是,该药物的副作用明显,即第二天患者有很重的嗜睡感,从而影响白天的正常工作。因此,临床上使用的地西泮普通片和国外市售缓释胶囊,不但对治疗入睡容易但凌晨早醒病人疗效较差,而且在实际使用中有着不能忽略的缺点。
口服脉冲释药系统是近年来发展起来的根据生理与治疗需要而定时定量释药的新剂型,可分为渗透泵脉冲系统、包衣脉冲系统和定时脉冲塞胶囊。包衣脉冲系统是指患者服用制剂后,并不立即呈现零级释放,而是有一个明显的时间间隔后才开始释药,即有一“时滞”。包衣脉冲系统中的膜包衣技术,常用糖粒作核心,外包药物后,再包上崩解物质,最后包上带有致孔剂的不溶性包衣材料作控释膜(参见:口服脉冲和定时释药系统,《国外医学药学分册》1999年,第26卷第1期:33页)。此种膜包衣工艺对技术要求高,在糖核上包裹药时,难以控制外裹的药量,尤其是对于一些药理作用强烈且有效剂量小的药物,此法在制药工业中实际运用有一定困难。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种治疗早醒的难溶性苯二氮卓类药物的口服脉冲释药系统,该制剂口服后药物并不立即释放,而是经过一定时滞后,药物迅速从片剂中释放,血药浓度呈现脉冲式峰值。病人只要在临睡前服药,即可于夜间早醒前突释某一剂量药物,起镇静催眠作用,使病人再次处于睡眠状态。患者既无需半夜起床再次服药,也无缓释片剂的滞后药效,如嗜睡等,不会影响第二天工作。
也就是说,本发明难溶性苯二氮卓类药物的口服脉冲释药制剂,患者服用后可以延迟相当一段时间后再释放,但是,一旦释放,就迅速释放全部药量,从而具有最佳生物利用度。而且释药速度不受片芯压力的影响,可保证制剂质量的稳定。
另外,本发明期望通过药物定时定量的释放,达到利用最小剂量进行有效治疗的目的。
如果需要,本发明的难溶性苯二氮卓类药物的口服脉冲释药制剂可以与普通片联合给药,普通片使入睡困难者能够尽快入睡,而本发明的口服脉冲释药制剂可以使早醒者安睡至清晨。
本发明要解决的技术问题还包括研制难溶性苯二氮卓类药物的口服脉冲释药制剂的制备方法,因为这类药物的药理作用强烈且有效剂量小,所以制备方法必须能够保证药物含量准确,方法重现性好,例如释药速度不受片芯压力的影响等,成本低,适合工业化生产。
为解决上述技术问题,本发明提供了如下技术方案:
一种治疗早醒的脉冲片,其含苯二氮卓类药物化合物地西泮、艾司唑仑或三唑仑,其特征在于:片芯基本上由苯二氮卓类化合物与表面活性剂十二烷基硫酸钠、崩解剂、填充剂组成;外包脉冲衣层由丙烯酸树脂聚合物、乙基纤维素或甲基丙烯酸三甲铵乙酯—丙烯酸酯共聚物与增塑剂组成。
上述治疗早醒的脉冲片,其特征在于:片芯中,崩解剂有羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和/或淀粉甘醇酯钠,填充剂为淀粉、乳糖、微晶纤维素和/或预凝胶淀粉;外包脉冲衣层中,丙烯酸树脂类聚合物为肠溶型II号丙烯酸树脂、肠溶型III号丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯和/或羟丙甲纤维素琥珀酸酯,增塑剂为丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、鲸蜡醇、吐温-80、邻苯二甲酸二乙酯和/或柠檬酸三乙酯。
所述治疗早醒的脉冲片,其特征在于:片芯中,苯二氮卓类化合物与表面活性剂十二烷基硫酸钠、崩解剂、填充剂,按重量计,比例为1∶0.1~0.3∶1.0~5.5∶16~113;外包脉冲衣层中,丙烯酸树脂聚合物、乙基纤维素或甲基丙烯酸三甲铵乙酯—丙烯酸酯共聚物与增塑剂的重量比为1∶0.2~0.3∶0.4~1.0。
另外,上述治疗早醒的脉冲片,片芯中可以加入聚维酮和/或羟丙甲纤维素作为粘合剂;也可以加入滑石粉、微粉硅胶和/或硬脂酸镁作为润滑剂。
所述治疗早醒的脉冲片,其特征在于按重量比:片芯为地西泮1∶十二烷基硫酸钠0.3∶乳糖和/或预凝胶淀粉12~17∶羧甲基淀粉钠0.7~1.5;外包脉冲衣层中,肠溶II号丙烯酸树脂1∶乙基纤维素0.2~0.3∶丙二醇和/或邻苯二甲酸二乙酯0.4~0.7。
所述治疗早醒的脉冲片,其特征在于按重量比:片芯为艾司唑仑1∶十二烷基硫酸钠0.3∶微晶纤维素和/或预凝胶淀粉36~45∶羧甲基淀粉钠1.0~3.0;外包脉冲衣层中,肠溶型II号丙烯酸树脂1∶乙基纤维素0.2~0.3∶吐温-80和/或柠檬酸三乙酯0.4~0.5。
所述治疗早醒的脉冲片,其特征在于按重量比:片芯为三唑仑1∶十二烷基硫酸钠0.1∶淀粉和/或微晶纤维素112-113∶交联羧甲基纤维素钠3.6~5.5;外包脉冲衣层中,EudragitS100 1∶EudragitRL100 0.2~0.3∶蓖麻油和/或柠檬酸三乙酯0.5~0.6。
一种治疗早醒的脉冲片制备方法,其特征在于:
1)由苯二氮卓类化合物与表面活性剂十二烷基硫酸钠与崩解剂、填充剂混合,压制成片芯;
2)由丙烯酸树脂聚合物、乙基纤维素或甲基丙烯酸三甲铵乙酯-丙烯酸酯共聚物与增塑剂分散于乙醇中,组成混悬液;
3)用混悬液2)对片芯1)包衣。
所述脉冲片制备方法,其特征在于:
1)片芯的制备,由苯二氮卓类化合物与表面活性剂十二烷基硫酸钠干混合后,加入的崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和/或淀粉甘醇酯钠;加入的填充剂为淀粉、乳糖、微晶纤维素和/或预凝胶淀粉;压制成片芯;
2)脉冲包衣混悬液的制备,丙烯酸树脂类聚合物为肠溶型II号丙烯酸树脂、肠溶型III号丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯和/或羟丙甲纤维素琥珀酸酯;疏水性乙基纤维素或甲基丙烯酸三甲铵乙酯-丙烯酸酯共聚物;增塑剂为丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、鲸蜡醇、吐温-80、邻苯二甲酸二乙酯和/或柠檬酸三乙酯;分散于95%乙醇中。
3)用混悬液2)对片芯1)包衣。
上述脉冲片的制备方法,其特征在于:片芯中,苯二氮卓类化合物与表面活性剂十二烷基硫酸钠、崩解剂、填充剂的重量比为1∶0.2~0.5∶0.5~3.0∶11~43;外包脉冲衣层中,丙烯酸树脂聚合物、乙基纤维素或甲基丙烯酸三甲铵乙酯-丙烯酸酯共聚物、增塑剂与乙醇的重量/体积比为1∶0.2~0.3∶0.4~1.0∶10.0~20.0。
所述脉冲片的制备方法,其特征在于:片芯中可以按常规加入适量聚维酮和/或羟丙甲纤维素作为粘合剂;也可以加入适量滑石粉、微粉硅胶和/或硬脂酸镁作为润滑剂;可制粒后压片,片芯湿粒干燥温度为50~60℃,干燥时间为1~3小时。
本发明涉及治疗早醒的式I化合物为苯二氮卓类药物,该类药物包括:地西泮、艾司唑仑、三唑仑,它们不仅化学结构上具有共同的母核,而且在理化及药学性质方面具有若干共同的特征,例如,在水中几乎不溶,胃中有一定溶解度,在肠中吸收迅速。药物吸收的程度与肠道pH有关,故影响生物利用度主要因素有,药物的突释时间和溶解度。本发明加入表面活性剂十二烷基硫酸钠,以增加难溶性药物的亲水性,防止药物凝聚,增加主药成份的溶出速率,促使其迅速溶解。
本发明提供的片芯处方,崩解剂,主要有羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉甘醇酯钠;填充剂,主要有淀粉、乳糖、微晶纤维素和/或预凝胶淀粉等。可以再加入粘合剂和/或润滑剂,但并不是必不可少的,也可以不加粘合剂和/或润滑剂。粘合剂可采用聚维酮或羟丙甲纤维素。润滑剂可用滑石粉、微粉硅胶或硬脂酸镁等。
发明中,用于包薄膜衣或包衣层的材料包括;丙烯酸树脂类聚合物,如:肠溶型II号丙烯酸树脂(如Eudragit L100)、肠溶型III号丙烯酸树脂(如EudragitS100)、羟丙甲纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素琥珀酸酯等,其用量为5~8%(w/v)。包衣液中含一种疏水性物质,如:乙基纤维素,可以使用商品名为
Aquacoat@,AsahiKasei或Surelease@,Colorcon或一种甲基丙烯酸三甲铵乙酯—丙烯酸酯共聚物(如EudragitRL或EudragitRS),其用量1.5~2.5%(w/v),最常选的疏水性物质是乙基纤维素。薄膜衣处方中加入增塑剂,如:丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、鲸蜡醇、吐温-80、邻苯二甲酸二乙酯和/或柠檬酸三乙酯,最佳用量为2~3%(w/v)。
本发明的片芯可采用普通包衣方法,例如,流化床包衣法或锅滚动包衣法,可以包一层或者二层衣。
本发明涉及脉冲释药系统,尤其是包衣溶出和突发释放机理相结合的口服定时释放包衣药物片剂。
本发明的苯二氮卓类药物脉冲片的特征在于,体外溶出试验时,在胃肠液中有一时滞,当片剂到达肠道一定位置时,立即释放药物,形成脉冲血药浓度峰,这种释药速度不受压芯片时压力大小的影响。
本发明提供的脉冲控释片剂,口服后药物并不立即释放,而是经过一定时滞后,药物迅速从片剂中释放,血药浓度呈现脉冲式峰值。其优点是,病人临睡前服药,可在夜间早醒前突释某一剂量药物,起镇静催眠作用,使病人再次处于睡眠状态,具有最佳生物利用度。
由于本发明的脉冲控释片剂作用时间短,无缓释片剂的滞后药效,即嗜睡,不会影响第二天的正常工作。本发明能用最小剂量的药物,达到治疗早醒病人的最佳效果。此外,如果需要,本发明的脉冲片可与普通片联合用药,使入睡困难者能够迅速平安入睡,且使早醒者安稳睡至清晨。
本发明提供的定时释药的药物剂型的制备方法,实施过程中证明重现性好,即使压片时压力有所改变,也不影响本发明脉冲制剂的释药速度;本发明方法制备的脉冲制剂能够确保药物剂量准确;而且工艺相对简单,生产成本较低,有利于工业化生产。
附图说明
图:地西泮脉冲片与普通片体内血药浓度曲线(n=6)
具体实施方式
原料来源与规格:
地西泮、艾司唑仑(药用,江苏常州四药制药有限公司),三唑仑(药用,恩华药业集团,徐州第三制药厂),药用辅料均为常规。
实施例1:地西泮脉冲片
片芯处方: %(W/W)
地西泮 5.3
乳糖 46.3
预凝胶淀粉 38.8
羧甲基淀粉钠 6.5
十二烷基硫酸钠 1.2
4%聚维酮 1.1
硬脂酸镁 0.8
总量 100%制备工艺:
按上述处方比例,将地西泮与十二烷基硫酸钠置混合器内,干混合8分钟,将乳糖,预凝胶淀粉,羧甲基淀粉钠再置混合器内,干混合12分钟,将粘合剂加至混合物中,制成软材,过筛制成大小均匀的颗粒,放入烘箱内55℃干燥2小时,加硬脂酸镁混合5分钟,压成片芯。
包衣处方: %(W/V)
肠溶型II号丙烯酸树脂 5.4
乙基纤维素 1.6
丙二醇 1.0
邻苯二甲酸二乙酯 2.0
95%乙醇加至 100.0%
制备工艺:
按上述处方比例(当乙醇体积为毫升时,其余辅料以克计,下同),将几种辅料先分散于乙醇中形成均匀混悬物,在流化床中,用此混悬液对500g地西泮片芯喷雾包衣,片芯包衣时片床温度为45℃,包至衣层增重为片芯重量的4.5%。
每片脉冲片含主药5mg,一日一次,临睡前服用。实施例2:地西泮脉冲片片芯处方 %(W/W)
地西泮 5.3
淀粉 41.6
微晶纤维素 44.3
低取代羟丙基纤维素 6.0
十二烷基硫酸钠 1.2
4%羟丙甲纤维素 1.1
微粉硅胶 0.5
总量 100%
制备工艺:
按上述处方比例,将地西泮与十二烷基硫酸钠置混合器内,干混合5分钟,再将微晶纤维素,淀粉,低取代羟丙基纤维素置混合器内,干混合15分钟,将粘合剂加至混合物中,制成软材,过筛制成大小均匀的颗粒,放入烘箱内53℃干燥2小时,加微粉硅胶混合5分钟,压成片芯。
包衣处方 %(W/V)
羟丙甲纤维素酞酸酯 6.0
EudragitRL 1.5
丙二醇 2.0
柠檬酸三乙酯 3.0
95%乙醇加至 100.0%
制备工艺:
按上述处方比例将上述几种辅料先分散于乙醇中形成均匀物,在包衣锅中,用此混悬液对500g地西泮片芯喷雾包衣,片芯包衣时片床温度为40℃包至衣层增重为4%。实施例3:艾司唑仑脉冲片片芯处方 %(W/W)
艾司唑仑 2.1
微晶纤维素 47.0
预凝胶淀粉 43.0
十二烷基硫酸钠 0.5
羧甲基淀粉钠 5.8
4%羟丙甲纤维素 1.2
微粉硅胶 0.4
总量 100%
制备工艺:
按上述处方比例,将艾司唑仑与微晶纤维素、十二烷基硫酸钠置混合器内,干混合10分钟,再将预凝胶淀粉,羧甲基淀粉钠置混合器内,干混合10分钟,将粘合剂加至混合物中,制成软材,过筛制成大小均匀的颗粒,放入烘箱内50℃干燥2.5小时,加微粉硅胶混合5分钟,压成片芯。
包衣处方 %(W/V)
Eudragit L100 8.0
乙基纤维素 2.3
吐温-80 1.3
柠檬酸三乙酯 1.7
95%乙醇加至 100.0%制备工艺:
按上述处方比例将上述几种辅料先分散于乙醇中形成均匀物,在包衣锅中,用此混悬液对500g艾司唑仑片芯喷雾包衣,片芯包衣时片床温度为50℃,包至衣层增重为3.5%。实施例4:三唑仑脉冲片片芯处方 %(W/W)
三唑仑 0.83
淀粉 50.67
微晶纤维素 42.5
十二烷基硫酸钠 0.1
交联羧甲基纤维素钠 4.3
4%聚维酮 1.0
硬脂酸镁 0.6
总量 100%
制备工艺:
按上述处方比例,将三唑仑与微晶纤维素、十二烷基硫酸钠置混合器内,干混合8分钟,再将淀粉,交联羧甲基纤维素钠置混合器内,干混合15分钟,将粘合剂加至混合物中,制成软材,过筛制成大小均匀的颗粒,放入烘箱内55℃干燥2小时,加硬脂酸镁混合6分钟,压成片芯。
包衣处方 %(W/V)
Eudragit S100 5.8
Eudragit RL100 1.7
蓖麻油 1.8
柠檬酸三乙酯 1.2
95%乙醇加至 100%
制备工艺:
按上述处方比例,将上述几种辅料先分散于乙醇中形成均匀物,在包衣锅中,用此混悬液对500g三唑仑片芯喷雾包衣,包至衣层增重为4.2%。
实施例5:
测试仪器:AGILENT1100液相色谱议,美国惠普公司。
对6名健康志愿者单剂量交叉口服地西泮脉冲片和市售普通片,采用反相HPLC方法测定血浆中地西泮浓度。测试方法参见:《中国药学杂志》1996,3(18):507和《中国临床药学杂志》1999,8(1):43~44。
6名健康志愿者随机发给地西泮脉冲片(1日一次,5mg/次),市售地西泮普通片(1日一次,2×2.5mg/次),每3人一组,交叉服药,每次服药后在多个时间间隔点测定血药浓度。参见附图:地西泮脉冲片与普通片体内血药浓度曲线(n=6)。
HPLC数据表明:服用地西泮脉冲片的患者体内血药浓度有一明显滞后峰,滞后时间大约为5~7小时,具有较明显的延释脉冲作用,如睡前服用,适用于在凌晨3~4点早醒病人,也可以通过调节睡前不同服药时间,适用于不同时段早醒病人。
Claims (10)
1、一种治疗早醒的脉冲片,其含苯二氮卓类药物化合物地西泮、艾司唑仑或三唑仑,其特征在于:片芯基本上由苯二氮卓类化合物与表面活性剂十二烷基硫酸钠、崩解剂、填充剂组成;外包脉冲衣层由丙烯酸树脂聚合物、乙基纤维素或甲基丙烯酸三甲铵乙酯-丙烯酸酯共聚物与增塑剂组成。
2、根据权利要求1所述治疗早醒的脉冲片,其特征在于:片芯中,崩解剂有羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和/或淀粉甘醇酯钠,填充剂为淀粉、乳糖、微晶纤维素和/或预凝胶淀粉;外包脉冲衣层中,丙烯酸树脂类聚合物为肠溶型II号丙烯酸树脂、肠溶型III号丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯和/或羟丙甲纤维素琥珀酸酯,增塑剂为丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、鲸蜡醇、吐温-80、邻苯二甲酸二乙酯和/或柠檬酸三乙酯。
3、根据权利要求1所述治疗早醒的脉冲片,其特征在于:片芯中,苯二氮卓类化合物与表面活性剂十二烷基硫酸钠、崩解剂、填充剂,按重量计,比例为1∶0.1~0.3∶1.0~5.5∶16~113;外包脉冲衣层中,丙烯酸树脂聚合物、乙基纤维素或甲基丙烯酸三甲铵乙酯-丙烯酸酯共聚物与增塑剂的重量比为1∶0.2~0.3∶0.4~1.0。
4、根据权利要求1~3之一治疗早醒的脉冲片,片芯中可以加入聚维酮和/或羟丙甲纤维素作为粘合剂;也可以加入滑石粉、微粉硅胶和/或硬脂酸镁作为润滑剂。
5、根据权利要求1至3之一所述治疗早醒的脉冲片,其特征在于按重量比:片芯为地西泮1∶十二烷基硫酸钠0.3∶乳糖和/或预凝胶淀粉12~17∶羧甲基淀粉钠0.7~1.5;外包脉冲衣层中,肠溶II号丙烯酸树脂1∶乙基纤维素0.2~0.3∶丙二醇和/或邻苯二甲酸二乙酯0.4~0.7。
6、根据权利要求1至3之一所述治疗早醒的脉冲片,其特征在于按重量比:片芯为艾司唑仑1∶十二烷基硫酸钠0.3∶微晶纤维素和/或预凝胶淀粉36~45∶羧甲基淀粉钠1.0~3.0;外包脉冲衣层中,肠溶型II号丙烯酸树脂1∶乙基纤维素0.2~0.3∶吐温-80和/或柠檬酸三乙酯0.4~0.5。
7、根据权利要求1至3之一所述治疗早醒的脉冲片,其特征在于按重量比:片芯为三唑仑1∶十二烷基硫酸钠0.1∶淀粉和/或微晶纤维素112-113∶交联羧甲基纤维素钠3.6~5.5;外包脉冲衣层中,EudragitS100 1∶EudragitRL1000.2~0.3∶蓖麻油和/或柠檬酸三乙酯0.5~0.6。
8、一种治疗早醒的脉冲片制备方法,其特征在于:
1)由苯二氮卓类化合物与表面活性剂十二烷基硫酸钠与崩解剂、填充剂混合,压制成片芯;
2)由丙烯酸树脂聚合物、乙基纤维素或甲基丙烯酸三甲铵乙酯-丙烯酸酯共聚物与增塑剂分散于乙醇中,组成混悬液;
3)用混悬液2)对片芯1)包衣。
9、根据权利要求7所述脉冲片制备方法,其特征在于:
1)片芯的制备,由苯二氮卓类化合物与表面活性剂十二烷基硫酸钠干混合后,加入的崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和/或淀粉甘醇酯钠;加入的填充剂为淀粉、乳糖、微晶纤维素和/或预凝胶淀粉;压制成片芯;
2)脉冲包衣混悬液的制备,丙烯酸树脂类聚合物为肠溶型II号丙烯酸树脂、肠溶型III号丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯和/或羟丙甲纤维素琥珀酸酯;疏水性乙基纤维素或甲基丙烯酸三甲铵乙酯-丙烯酸酯共聚物;增塑剂为丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、鲸蜡醇、吐温-80、邻苯二甲酸二乙酯和/或柠檬酸三乙酯;分散于95%乙醇中。
3)用混悬液2)对片芯1)包衣。
10、根据权利要求7或8所述脉冲片的制备方法,其特征在于:片芯中,苯二氮卓类化合物与表面活性剂十二烷基硫酸钠、崩解剂、填充剂的重量比为1∶0.1~0.3∶1.0~5.5∶16~113;外包脉冲衣层中,丙烯酸树脂聚合物、乙基纤维素或甲基丙烯酸三甲铵乙酯-丙烯酸酯共聚物、增塑剂与95%乙醇的重量/体积比为1∶0.2~0.3∶0.4~1.0∶10.0~20.0;
片芯中可以按常规加入适量聚维酮和/或羟丙甲纤维素作为粘合剂;也可以加入适量滑石粉、微粉硅胶和/或硬脂酸镁作为润滑剂;可制粒后压片,片芯湿粒干燥温度为50~60℃,干燥时间为1~3小时。
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