CN114366720A - 一种防滥用的三唑仑口服片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种防滥用的三唑仑口服片剂及其制备方法，一种防滥用的三唑仑片，包含片芯、阻挡层包衣、扩散层包衣、外层包衣；其中，所述片芯主要包含填充剂、聚氧乙烯、润滑剂、三唑仑；阻挡层包衣主要包含聚合物和溶剂；扩散层包衣主要包含溶剂、粘合剂、苦味剂、辛味剂和色素；外层包衣主要包含薄膜包衣预混剂和溶剂，本发明三唑仑片硬度高，不易提取，被强制压碎后使用者会出现厌恶或不适等情况，具有优良的防滥用特性。

Description

一种防滥用的三唑仑口服片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种防滥用的三唑仑口服片剂及其制备方法。

背景技术

药物滥用一般通过篡改药物产品，改变剂型使其适合于滥用给药途径，如鼻吸 烟雾或粉末、静脉注射等，常见的操作方法主要包括粉碎研磨药片和溶剂提取活性 成分。

防滥用制剂的主要目的是帮助减少和防止与错用和滥用处方药有关的伤害。 目前，只有少数的处方阿片类药物在速释和缓释制剂中都使用了这些技术。三唑仑 又名海乐神、酣乐欣，淡蓝色片，是一种强烈的麻醉药品，口服后可以迅速使人昏 迷晕倒，故俗称迷药、蒙汗药、迷魂药。可以伴随酒精类共同服用，也可溶于水及 各种饮料中。见效迅速，药效比普通安定强45-100倍。

发明内容

本发明的目的是提供一种防滥用的三唑仑口服片剂。

本发明的另一目的是提供该三唑仑口服片剂的制备方法。

本发明的目的可通过以下技术方案实现：

一种防滥用的三唑仑口服片剂，其特征在于：包含片芯、阻挡层包衣、扩散层 包衣、外层包衣，其中，所述片芯包含填充剂、聚氧乙烯、三唑仑、润滑剂；阻挡 层包衣包含聚合物和溶剂；扩散层包衣包含溶剂、粘合剂、苦味剂、辛味剂和色素， 外层包衣包含薄膜包衣预混剂和溶剂。

进一步地，所述片芯组成：

进一步地，所述的三唑仑口服片剂，阻挡层包衣组成：

聚合物 10～20份

溶剂 80～90份。

进一步地，所述的三唑仑口服片剂，扩散层包衣组成：

进一步地，所述的三唑仑口服片剂，其特征在于，所述片芯层外有阻挡层包衣， 阻挡层包衣组成为：

聚合物 10～20份

溶剂 80～90份。

进一步地，所述的三唑仑口服片剂，其特征在于，所述阻挡层包衣外有扩散层 包衣，扩散层包衣组成：

进一步地，所填充剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一 种或多种，优选乳糖。

进一步地，所述聚合物为羟丙基纤维素、HPMC、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡 咯烷酮中的一种或多种，优选HPMC。

进一步地，所述苦味剂为苯甲地那铵、糖精苄铵酰胺、蔗糖八乙酸酯、番木鳖 碱、苦木素、奎宁、木曲甙、柚甙、苦味多酚、单宁类中的一种或多种，优选苯甲 地那铵，所述辛味剂为异硫氰酸烯丙酯、大蒜素、辣椒素、二氢辣椒素、降二氢辣 椒素、高二氢辣椒素、高辣椒素中的一种或多种，优选异硫氰酸烯丙酯，所述色素 为亮蓝、亮蓝铝色淀中的一种或多种，优选亮蓝。

进一步地，所述的三唑仑口服片剂，其特征在于包含：

所述片芯组成：

阻挡层包衣组成：

HPMC 10～20份

纯化水 80～90份；

扩散层包衣组成：

外层包衣组成：

薄膜包衣预混剂 10～20份

纯化水 80～90份。

进一步地，所述的三唑仑口服片剂，其特征在于包含： 所述片芯组成：

阻挡层包衣组成：

HPMC 10份

纯化水 90份；

扩散层包衣组成：

外层包衣组成：

薄膜包衣预混剂 18份

纯化水 82份。

进一步地，所述的三唑仑口服片剂制备方法：

1)片芯制备，取处方量的填充剂、聚氧乙烯、润滑剂、三唑仑，过筛混 匀，压片，将片剂熟化，物料熟化温度为70～80℃，熟化时间为80～120min；

2)阻挡层包衣制备，将聚合物溶于溶剂中，搅拌使其溶解，过筛，备用， 将片芯进行包衣，干燥，固化；

3)扩散层包衣制备，将苦味剂、辛味剂、色素依次加入溶剂中溶解，搅拌 下加入粘合剂，搅拌使其完全溶解，过筛，备用，将片芯进行包衣，干燥，固 化；

4)外层包衣制备，将薄膜包衣预混剂加入溶剂中，搅拌使分散均匀，过 筛，备用，将片芯进行包衣，干燥，固化。本发明的阻挡包衣层，扩散层，外层 包衣的溶剂为纯化水、乙醇或乙醇水溶液中的一种。

本发明有益技术效果：

本发明所提供的防滥用三唑仑口服片剂，硬度范围在300N以上，通过加入 PEO使得采用常规手段不易粉碎，遇醇、水容易溶胀，形成凝胶团，粘稠不易提 取，被强制压碎后会出现厌恶或不适等情况的产生，具有防滥用效果好的优势，同 时本发明扩散层包衣中的苦味剂，辛味剂，色素例如亮蓝的加入，在溶于水或饮料 等溶剂中出现口感不佳，并呈现出特有的例如深蓝色现象，可以起到防滥用的效果。 术语说明：

聚氧乙烯(PEO)是基于流变学测量的近似分子量为至少600000的至少一种聚 氧乙烯；HPMC主要为HPMC E5、HPMC 606中的一种；薄膜包衣预混剂包括薄膜 包衣预混剂Y-1-7000、薄膜包衣预混剂85G68918、薄膜包衣预混剂Y-YS-1-7003中 的一种；权利要求书和说明书中所述的份为重量份。

具体实施例方式：聚氧乙烯(MW:约4000000)Polyox WSR-301，HPMC主要 为HPMCE5，薄膜包衣预混剂包括薄膜包衣预混剂Y-1-7000。

附图说明

图1、三唑仑口服片剂的溶出曲线图。

图2、三唑仑的溶胀状态图。

具体实施方式

以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明 的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。

实施例1

1.1片芯制备

(1)处方组成

(2)混粉：称取处方量聚氧乙烯、乳糖、硬脂酸镁、三唑仑。将三唑仑和乳糖混 合过40目标准筛，与聚氧乙烯混合20min，硬脂酸镁过40目标准筛后，加入上述 混合物中，混合3min，使用6mm浅凹冲模制备片重约80mg的扩展层片芯。

(3)熟化：锅转速初始设置20rpm，进风温度初步设定90℃，进风转速1200-1500rpm，出风转速1500rpm，使物料温度达到70-75℃，物料温度达到70℃启动熟化 起点，将片剂熟化90min。

1.2阻挡层包衣

(1)处方组成

成分	用量(g)
		HPMC E5	10
水	90

(2)阻挡层包衣的配制：称取纯化水90g，置于250ml烧杯中，在磁力搅拌下加 入HPMC E5 10g，搅拌使完全溶解，过40目标准筛备用。

(3)包衣参数：取片芯约300g，使用0.5kg包衣锅，设置进风转速800rpm，排风 转速1200rpm，进风温度55℃，将物料预热至40℃，开始喷液包衣。雾化压力及 顶针压力0.15MPa，锅转速20rpm，蠕动泵转速3.0rpm，过程中控制物料温度 35～45℃。取100片，测定目标重量，然后继续包衣，直至包衣增重达到2％～3％。 包衣结束后干燥15min，出料。

1.3扩散层包衣

(1)处方组成

成分	用量(g)
		乙醇	188
苯甲地那铵	1
		异硫氰酸烯丙酯	1
亮蓝	1
		HPC EF	9

(2)包衣液配制：将苯甲地那铵、异硫氰酸烯丙酯、亮蓝依次加入乙醇中溶解， 在磁力搅拌下加入HPC EF，搅拌使其完全溶解，过40目标准筛，备用。

(3)包衣参数：取已完成阻挡层包衣的片芯300g，加入0.5kg包衣锅内，设置进 风转速800rpm，排风转速1200rpm，进风温度45℃，将物料预热至32℃后开始喷 液。设置雾化压力及顶针压力0.2MPa，锅转速20rpm，蠕动泵转速3.0rpm，过程 中控制物料温度32-38℃。包衣结束后干燥30min，出料。

1.4外层包衣

(1)处方组成

成分	用量(g)
		薄膜包衣预混剂Y-1-7000	18
水	82

(2)外层包衣的配制：称取纯化水82g，置于250ml烧杯中，在磁力搅拌下加入 薄膜包衣预混剂Y-1-7000 18g，搅拌使分散均匀，过40目标准筛备用。

(3)包衣参数：取已完成扩散层包衣的片芯约300g，使用0.5kg包衣锅，设置进 风转速800rpm，排风转速1200rpm，进风温度55℃，将物料预热至40℃，开始喷 液包衣。雾化压力及顶针压力0.2MPa，锅转速20rpm，蠕动泵转速3.0rpm，过程 中控制物料温度38～45℃。取100片，测定目标重量，然后继续包衣，直至包衣增 重达到3.5％～5％。包衣结束后干燥15min，出料，该三唑仑片剂遇醇、水容易溶 胀，如图2所示形成凝胶团，粘稠不易提取。

2.1硬度试验

熟化后片剂测定：PTB-311E-800硬度计设定胶囊模式，压片最大前进距离 3mm，检测熟化前片剂硬度(n＝5)、熟化后未包衣片剂硬度(n＝5)、熟化后外层 包衣后片剂硬度(n＝5)。

根据以上数据表明：熟化后外层包衣后片剂硬度最高，可耐受380N以上的压 力不破碎，熟化后未包衣片剂硬度次之但比熟化前片剂硬度显著提高，可耐受300N 以上的压力不破碎，表明该片剂在机械力作用下不易碾压、不易破碎，熟化后片剂 用锤子砸数次(n≥10)，片剂虽发生形变但不会被粉碎。

2.2含量均匀度

参照2020版中国药典二部三唑仑片含量均匀度项方法

色谱条件：

检测结果：

项目	限度	结果
			含量	90％～110％	98.4％
含量均匀度	A+2.2S≤15.0	7.94

结论：按照实施例1制备的片剂含量、含量均匀度检查结果均符合ChP2020要求。

2.3溶出曲线

参照中国药典2020年版四部通则0931第三法测定。每个取样时间点取样10ml后，需立即补液10ml。

具体测定参数如下：

仪器	FADT-1202RC自动取样溶出仪
		溶出介质	水
介质体积(ml)	200
		温度(℃)	37
转速(rpm)	75(小杯法搅拌桨)
		测定	高效液相色谱法
取样体积(ml)	10
		取样时间点(min)	30,60,90,120,180,240,480

检测结果：

时间	溶出量	SD	RSD
				0	0	-	-
30	26.28％	4.77％	5.91％
				60	45.01％	4.29％	5.11％
90	60.77％	4.16％	4.84％
				120	72.59％	4.00％	4.53％
180	86.77％	4.17％	4.66％
				240	90.24％	4.55％	4.97％
480	90.68％	4.51％	4.84％

结论：扩散层片剂在拟定的溶出条件下，如图1所示，溶出180min时释放度达85％以上。

2.4长期和加速条件相关物质检测：

参照2020版中国药典二部三唑仑有关物质项，限度：各杂质峰面积的和不得 大于1.0％。

色谱条件：

检测结果：

结论：按照实施例1制备的片剂稳定性较好，在加速条件(40℃/75％RH)下放样 1个月后、长期条件(25℃/60％RH)下放样3个月后，有关物质均符合ChP2020 要求。

综上所述，本发明提供的防滥用三唑仑口服片剂，硬度范围在300N以上，采 用常规手段不易粉碎，扩散层片剂在拟定的溶出条件下，溶出180min时释放度达 85％以上；遇醇、水容易溶胀，形成凝胶团，粘稠不易提取，被强制压碎后使用者 会出现厌恶或不适等情况，具有防滥用效果好的优势。

尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本 发明的精神和范围的前体下，可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范 围并不限于上文所作出的详细描述，而应当属于权利要求。

Claims (12)

1.一种防滥用的三唑仑口服片剂，其特征在于：包含片芯、阻挡层包衣、扩散层包衣、外层包衣，其中，所述片芯包含填充剂、聚氧乙烯、三唑仑、润滑剂；阻挡层包衣包含聚合物和溶剂；扩散层包衣包含溶剂、粘合剂、苦味剂、辛味剂和色素，外层包衣包含薄膜包衣预混剂和溶剂。

2.一种如权利要求1所述的三唑仑口服片剂，其特征在于，所述片芯组成：

3.一种如权利要求1所述的三唑仑口服片剂，其特征在于，所述阻挡层包衣组成：

聚合物 10～20份

溶剂 80～90份。

4.一种如权利要求1所述的三唑仑口服片剂，其特征在于，所述扩散层包衣组成：

5.一种如权利要求2所述的三唑仑口服片剂，其特征在于，所述片芯层外有阻挡层包衣，阻挡层包衣组成为：

聚合物 10～20份

溶剂 80～90份。

6.一种如权利要求5所述的三唑仑口服片剂，其特征在于，所述阻挡层包衣外有扩散层包衣，扩散层包衣组成：

7.一种如权利要求1或2所述的三唑仑口服片剂，其特征在于，所述填充剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种，优选乳糖。

8.一种如权利要求1或3所述的三唑仑口服片剂，其特征在于，所述聚合物为羟丙基纤维素、HPMC、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，优选HPMC。

9.一种如权利要求1或4所述的三唑仑口服片剂，其特征在于，所述苦味剂为苯甲地那铵、糖精苄铵酰胺、蔗糖八乙酸酯、番木鳖碱、苦木素、奎宁、木曲甙、柚甙、苦味多酚、单宁类中的一种或多种，优选苯甲地那铵，所述辛味剂为异硫氰酸烯丙酯、大蒜素、辣椒素、二氢辣椒素、降二氢辣椒素、高二氢辣椒素、高辣椒素中的一种或多种，优选异硫氰酸烯丙酯，所述色素为亮蓝、亮蓝铝色淀中的一种或多种，优选亮蓝。

10.一种如权利要求1所述的三唑仑口服片剂，其特征在于：

所述片芯组成：

阻挡层包衣组成：

HPMC 10～20份

纯化水 80～90份；

扩散层包衣组成：

外层包衣组成：

薄膜包衣预混剂 10～20份

纯化水 80～90份。

11.一种如权利要求10所述的三唑仑口服片剂，其特征在于：

所述片芯组成：

阻挡层包衣组成：

HPMC 10份

纯化水 90份；

扩散层包衣组成：

外层包衣组成：

薄膜包衣预混剂 18份

纯化水 82份。

12.一种如权利要求1-11所述的三唑仑口服片剂制备方法，其特征在于：

1)片芯制备，取处方量的填充剂、聚氧乙烯、润滑剂、三唑仑，过筛混匀，压片，将片剂熟化，物料熟化温度为70～80℃，熟化时间为80～120min；

2)阻挡层包衣制备，将聚合物溶于溶剂中，搅拌使其溶解，过筛，备用，将片芯进行包衣，干燥，固化；

3)扩散层包衣制备，将苦味剂、辛味剂、色素依次加入溶剂中溶解，搅拌下加入粘合剂，搅拌使其完全溶解，过筛，备用，将片芯进行包衣，干燥，固化；

4)外层包衣制备，将薄膜包衣预混剂加入溶剂中，搅拌使分散均匀，过筛，备用，将片芯进行包衣，干燥，固化。

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