CN102462675A - 一种苯扎贝特缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种苯扎贝特缓释片，其构成为缓释片芯以及包裹在片芯外的衣膜。按重量量比其缓释片芯为：苯扎贝特400，其中骨架材料物质为60～120，可使药物易于释放的辅料为50～150。包衣膜按照重量百分比为片重的1％～5％。本发明苯扎贝特缓释片可有效地调整药物的释放速率，获得较为平稳且持久的有效血药浓度，从而减少药物的副作用和服药次数，并且使药物的吸收不受进食与否以及体内环境的影响，提高患者的依从性，可广泛应用于高血脂类疾病的预防与治疗。

Description

一种苯扎贝特缓释片及其制备方法

技术领域

苯发明涉及一种苯扎贝特缓释片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

目前在临床上应用的降脂药物有许多种类，但较为常用的主要是两大类：他汀类和贝特类。他汀类降脂药物是降胆固醇治疗的首选药物，其对甘油三酯和HDL-C的作用远不及对胆固醇的作用明显，而贝特类降脂药物在临床上应用的时间较他汀类长，其降低甘油三酯的效果比他汀类更为明显，针对其明显升高HDL-C和降低TG水平的作用，贝特类药物能够弥补他汀类药物的不足。据文献报道苯扎贝特还可通过调整血脂异常抑制血循环中炎性细胞因子表达，在降压药物的基础上使血压进一步降低。此外，对于高胆固醇血症和混合型高脂血症患者，苯扎贝特也具有一定程度的降胆固醇作用。与近几年推出的同类药物如吉非罗齐比较，其疗效较为优越，尤其在升高能防止动脉粥样硬化症发生的HDL-C，APO-AI水平和降低TC/HDL-C比值方面的效果尤为明显。该药物具有良好的临床效果，从某种意义上来说，苯扎贝特具有广泛的市场前景。

与普通制剂相比，苯扎贝特缓释制剂可减少普通片常见的血药浓度波动现象，达到更好的治疗效果。苯扎贝特缓释片每天服用一次，即可达到24小时的疗效，药物中的有效化学成分能够比较持久和稳定地释放。目前国内苯扎贝特仅有普通制剂销售，开发苯扎贝特缓释制剂也为国内患者带来福音。

苯扎贝特溶解度低，剂量大，因此在合理片重范围内开发日服一次的苯扎贝特缓释制剂有较大的难度。

发明内容

本发明是克服现有制剂的不足之处，开发日服一次的苯扎贝特缓释片。可有效地调整药物恒速释放的速率，获得较为平稳且持久的有效血药浓度，从而减少药物的副作用和服药次数以及药物的体内环境的影响，提高患者的依从性。

苯发明提供一种苯扎贝特缓释片，该缓释片由含有苯扎贝特的片芯和包裹在片芯外的包衣膜组成；

片芯包含苯扎贝特400重量份，骨架材料60～120重量份和易于药物释放的辅料50～150重量份；

包衣膜占总片重的1％～5％。

其特征在于所述的骨架材料为聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、黄原胶、西黄蓍胶中的一种或多种；所述易于药物释放的辅料为聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、蔗糖、乳糖、预胶化淀粉、吐温80中的一种或几种。

本发明苯扎贝特缓释片的片芯可以仅包含苯扎贝特、骨架材料和易于药物释放的辅料，但是为了使制剂更容易成型，优选为还包含润滑剂、粘合剂，为了使片剂外观更好看，并在一定程度上闭光，所述包衣膜中优选含有着色剂。

本发明苯扎贝特缓释片辅料中上述润滑剂优选为所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、微粉硅胶中的一种或多种；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、水、乙醇的的一种或多种；所述着色剂为二氧化钛、氧化铁中的一种或几种；所述包衣膜为羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、三乙酰甘油酯、聚乙二醇、醋酸纤维素、乙基纤维素、成品包衣膜欧巴代、水、丙酮的一种或几种包衣材料制成。

本发明苯扎贝特缓释片的片芯的原辅料重量比优选为：

苯扎贝特400  羟丙基甲基纤维素100  乳糖45  十二烷基硫酸钠30硬脂酸镁6  二氧化硅5；

所述包衣膜为：15％欧巴代水溶液。

本发明苯扎贝特缓释片的片芯的原辅料重量比还优选为：

苯扎贝特400  聚氧乙烯80  乙基纤维素40  聚乙二醇6000  30硬脂酸镁5；

所述包衣膜的包衣材料重量比为：羟丙基甲基纤维素20％  二氧化钛1％  三乙酰甘油酯3％  乙醇5％  水71％。

本发明还提供了一种苯扎贝特缓释片的制备方法，该制备方法所包如下步骤：

a、片芯制备：按比例称取苯扎贝特、骨架材料辅料、易于药物释放的辅料、粘合剂、润滑剂混合均匀后直接压片，即得片芯；

b、包衣液配制：按比例称取包衣材料，缓慢搅拌混合均匀，静置置无气泡即得包衣液；

c、包衣方法：片芯置于包衣锅内，以5-6ml/min的速度喷雾，片床温度为40℃，包衣锅转速为45-50r/min，匀速包衣至增重占片重的1％-5％为止，将包衣片置鼓风干燥箱内干燥即得苯扎贝特缓释片。

该制备方法优选为包如下步骤：

a、片芯制备：先将400份的苯扎贝特原料药与5份的二氧化硅及30份十二烷基硫酸钠混合5分钟后，加入直压级羟丙甲基纤维素100份、乳糖45份，混合均匀后加入6份硬脂酸镁混合2分钟后直接压片即得片芯；

b、包衣液配制：称取欧巴代，加水配制成15％的水溶液，缓慢搅拌混合均匀，静置至无气泡即得包衣液；

c、包衣方法：将所得片芯置于包衣锅内，采用5ml/min的喷雾速度、40℃片床温度、包衣锅转数为45r/min，匀速喷入15％欧巴代水溶液，至包衣增重为2％。

本发明还提供了另一种苯扎贝特缓释片的制备方法，该制备方法包如下步骤：

a、片芯制备：按比例称取苯扎贝特、骨架材料辅料、易于药物释放的辅料，混合均匀，以粘合剂的水和/或醇溶液制得软材，20目筛制粒，干燥后18目筛整粒，加入润滑剂，压片即得片芯；

b、包衣液配制：按比例称取包衣材料，缓慢搅拌混合均匀，静置置无气泡即得包衣液；

c、包衣方法：片芯置于包衣锅内，以5-6ml/min的速度喷雾，片床温度为40℃，包衣锅转速为45-50r/min，匀速包衣至增重占片重的1％-5％为止，将包衣片置鼓风干燥箱内干燥即得苯扎贝特缓释片。

该制备方法优选为包如下步骤：

a、片芯制备：将400份苯扎贝特原料药与80份聚氧乙烯、40份乙基纤维素、30份聚乙二醇混合均匀后用95％乙醇制粒，干燥后整粒，加入5份硬脂酸镁，混合均匀后压片，即得片芯；

b、包衣液配制：按比例称取20％羟丙基甲基纤维素、3％三乙酰甘油酯、5％乙醇，水71％，缓慢搅拌混合均匀，静置至无气泡即得包衣液；

c、包衣方法：将所得片芯置于包衣锅内，采用5ml/min的喷雾速度、40℃片床温度、包衣锅转数为45r/min，匀速喷入上述包衣液，至包衣增重为3％。

本发明的优点是：采用直压与制粒方法将大剂量难溶性药物苯扎贝特制备成缓释片，通过调整片芯和/或包衣膜处方，可有效地调整药物恒速释放的速率，获得较为平稳且持久的有效血药浓度，从而减少药物血药浓度的峰谷现象引起的副作用，减少服药次数，提高患者的依从性。

为了得到本发明的技术方案，发明人进行了大量的试验，由于苯扎贝特是水难溶性药物，因此采用溶蚀型骨架材料作为缓释基质。分别对高分子纤维素类、聚氧乙烯类、高分子多糖类、多碳链脂肪酸脂类物作为骨架材料进行了考察，对其黏度、吸水率、膨胀率、溶蚀速率等理化性质分别进行了考察。发现单独或某些高分子材料联合使用作为骨架材料，很容易形成凝胶状薄膜，从而阻止药物的进一步释放，从而使药物的最终释放不完全，因此需要加入一些易于药物释放的辅料调节释放速率，如小分子糖类(乳糖、蔗糖等)、表面活性剂(十二烷基硫酸钠、泊洛沙母)等。

比如，采用如下配方：

苯扎贝特400mg  羟丙基甲基纤维素K100M 100mg  乳糖50mg微粉硅胶5mg  硬脂酸镁5mg；

压制的片芯在溶出过程中发现，在片芯表面形成一层凝胶状膜，阻止了药物的进一步释放，最终释放量仅有40％。虽然HPMCK100M为水溶性高分子，但是由于其分子量过高，黏度太大，反而阻止药物的释放，因此不能采用单一的高分子材料。

再比如采用如下配方：

苯扎贝特400mg  海藻酸钠150mg  乳糖100mg  微粉硅胶5mg  硬脂酸镁5mg；

试验过程中发现制备的片在不同释放介质中，释放速率有很强的pH依赖性，这与选择的高分子材料有关。

还比如采用如下配方：

苯扎贝特400mg  聚维酮K90 300mg  蔗糖25mg  微粉硅胶5mg  滑石粉5mg；

试验过程中发现，制备的片在4小时内，药物释放完全，虽然聚维酮K90为高分子物质，但是由于其黏度比较小，溶蚀速率较快，所以不能起到很好的缓释作用。

可见，发明人经历了多次的失败，才制备出了符合12小时缓慢均匀释放的苯扎贝特缓释片。

以下的初步稳定性试验可以证实本发明制备的苯扎贝特缓释片，有较好的稳定性：

高温条件：60℃下恒温箱中；高湿条件：40℃度，75％；光照条件：4500±500lux，取样时间：0天、5天、10天，观察片的外观、进行含量测定、有关物质及12小时累计释放两考察。

含量测定方法如下：

取本品20片，精密称定，研细，(约相当于苯扎贝特0.1g)，置于100ml容量瓶中，加磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)适量，震摇、超声、溶胀后用磷酸盐缓冲溶液稀释至刻度，过滤，精密量取续滤液适量，用磷酸盐缓冲溶液制成每1ml含有约10ug的苯扎贝特溶液，在230nm下用高效液相色谱法测定(液相条件：色谱柱：C18柱(20mm×4.60mm，5μm)；流动相：甲醇-0.01mol/L磷酸二氢钾(70∶30)，用磷酸调pH值4.3；检测波长：230nm；流速：1.0mL·min-1。)，另取苯扎贝特对照品，精密称定，同法测定，以外标法用锋面积计算含量。

溶出度测定方法：

取本品，照溶出度溶出度测定方法，以磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)1000ml为介质，转速为每分钟50转，分别于2h、4h、6h、8h、10h、12h，取溶液10ml过滤，精密量取续滤液3ml到50ml容量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，照紫外-可见分光光度法，在230nm下测定吸光度；另取对照品，精密称定，加溶出介质定量稀释成每1ml约含10ug的溶液，同法测定，计算每片的累积溶出量。

有关物质测定方法：

取本品细粉适量，加流动相适量，震摇使溶解并制成每1ml中含有苯扎贝特0.5mg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液，精密量取1ml，置于100ml容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。按照中国药典(2010版)苯扎贝特有关物质测定方法测定，各杂质峰面积的总和不大于对照液的主峰面积(1.0％)。

结果如下表：

表1初步稳定性试验结果

为了证实苯发明苯扎扎特缓释片的技术效果，发明人用实施例1的配方和制备方法进行了体外释放实验：

2、4、6、8、10、12小时分别累计释放23％、45％、63％、77％、87％、93％，体外释放曲线见图1。

本发明其它的技术方案也能取得相似的效果，参见具体实施方式的检测结果。

附图说明

图1实施例1体外释放曲线。

图2实施例2体外释放曲线。

图3实施例3体外释放曲线。

图4实施例4体外释放曲线。

图5实施例5体外释放曲线。

图6实施例6体外释放曲线。

具体实施方式

下述实施例用于举例说明本发明苯扎贝特缓释片的制备，但其不能对本发明的范围构成任何限制。

实施例1

片芯配方：

苯扎贝特原料药400mg  二氧化硅5mg  十二烷基硫酸钠30mg  丙甲基纤维素100mg  喷雾干燥乳糖45mg  硬脂酸镁6mg

包衣膜包衣材料：

15％欧巴代II水溶液。

制备方法：先将400mg的苯扎贝特原料药与5mg二氧化硅及30mg十二烷基硫酸钠混合5分钟后，加入100mg直压级羟丙甲基纤维素及45mg喷雾干燥乳糖，混合均匀后，计入6mg硬脂酸镁混合2分钟后，压片，既得片芯。将所得片芯置于包衣锅内，采用5ml/min的喷雾速度、40℃片床温度、包衣锅转数为45r/min，匀速喷入15％欧巴代水溶液，至包衣增重为2％。

技术效果：2、4、6、8、10、12小时分别累计释放23％、45％、63％、77％、87％、93％，体外释放曲线见图1。

实施例2

片芯配方：苯扎贝特400mg  聚氧乙烯80mg  乙基纤维素40mg聚乙二醇6000  30mg  硬脂酸镁5mg

包衣膜包衣材料：

羟丙基甲基纤维素20％  二氧化钛1％  三乙酰甘油酯3％  乙醇5％  水71％。

制备方法：

将处方量药物与聚氧乙烯、乙基纤维素、聚乙二醇混合均匀后，用95％乙醇制粒，干燥后整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀，压片，既得片芯。将所得片芯置于包衣锅内，采用5ml/min的喷雾速度、40℃片床温度、包衣锅转数为45r/min，匀速喷入上述包衣溶液，至包衣增重为3％。

技术效果：2、4、6、8、10、12小时分别累计释放24％、45％、64％、82％、92％、93％，体外释放曲线见图2。

实施例3

片芯配方：苯扎贝特400mg  羟丙基甲基纤维素60mg  预胶化淀粉22mg  乳糖30mg  十二烷基硫酸钠26mg  二氧化硅6mg  滑石粉3mg。

包衣膜包衣材料：

无

制备方法：

将处方量苯扎贝特原料药与羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、乳糖、十二烷基硫酸钠混合均匀后，用5％羟丙基甲基纤维素E5水溶液制粒，烘干后整粒，加入处方量滑石粉及二氧化硅，混合均匀后，压片，既得片芯。

技术效果：2、4、6、8、10、12小时分别累计释放21％、42％、60％、75％、88％、98％，体外释放曲线见图3。

实施例4

片芯配方：

苯扎贝特400mg  西黄蓍胶90mg  聚维酮15mg  吐温80 20mg蔗糖45mg。

包衣膜包衣材料：

欧巴代成品包衣液，包衣增重至2％。

制备方法：

将处方量苯扎贝特原料药与西黄蓍胶、蔗糖混合、聚维酮混合均匀后加入吐温80的水溶液制粒，干燥后整粒，压片，既得片芯。

技术效果：2、4、6、8、10、12小时分别累计释放19％、39％、53％、67％、78％、87％，体外释放曲线见图4。

实施例5

片芯配方：

苯扎贝特400mg  淀粉25mg  硬脂酸6mg  泊洛沙姆30mg  羟丙级甲基纤维素70mg  乙基纤维素50mg。

包衣膜包衣材料：

12％羟丙级甲基纤维素、5％聚乙烯醇、1％二氧化钛及0.5％三氧化铁的水分散体溶液，包衣增重至2％。

制备方法：

将处方量的苯扎贝特原料药与泊洛沙姆、羟丙级甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉、泊洛沙姆混合均匀后，用纯净水制粒，干燥后整粒，加入处方量硬脂酸，混合均匀后，压片，既得片芯，包衣液包衣增重至2％。

技术效果：2、4、6、8、10、12小时分别累计释放24％、47％、68％、83％、92％、98％，体外释放曲线见图5。

实施例6

片芯配方：苯扎贝特400mg  十二烷基硫酸钠30mg  聚维酮50mg黄原胶75mg  乳糖25mg

包衣膜包衣材料：

醋酸纤维素5％，5％PEG 4000，5％聚乙烯醇，1％日落黄的丙酮与水(＝10∶1)溶媒。

制备方法：

将处方量的苯扎贝特原料药与十二烷基硫酸钠、聚维酮、黄原胶、乳糖混合均匀后用95％乙醇制粒，干燥后整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合2分钟后压片，既得片芯，包衣增重至5％。

技术效果：2、4、6、8、10、12小时分别累计释放20％、55％、70％、82％、92％，体外释放曲线见图6。

Claims (10)

1.一种苯扎贝特缓释片，该缓释片由含有苯扎贝特的片芯和包裹在片芯外的包衣膜组成，其特征在于：

所述的片芯包含苯扎贝特400重量份，骨架材料60～120重量份和易于药物释放的辅料50～150重量份；

所述包衣膜占总片重的1％～5％。

2.根据权利要求1所述的苯扎贝特缓释片，其特征在于所述的骨架材料为聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、黄原胶、西黄蓍胶中的一种或多种；所述易于药物释放的辅料为聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、蔗糖、乳糖、预胶化淀粉、吐温80中的一种或几种。

3.根据权利要求1-2任一项所述的苯扎贝特缓释片，其特征在于所述片芯中还包含润滑剂、粘合剂，所述包衣膜中含有着色剂。

4.权利要求3所述的的苯扎贝特缓释片，其特征在于所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、淀粉、微粉硅胶中的一种或多种；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、水、乙醇的的一种或多种；所述着色剂为二氧化钛、氧化铁中的一种或几种；所述包衣膜为羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、三乙酰甘油酯、聚乙二醇、醋酸纤维素、乙基纤维素、成品包衣膜欧巴代、水、丙酮的一种或几种包衣材料制成。

5.权利要求1-2所述的的苯扎贝特缓释片，其特征在于所述片芯由如下重量比的原辅料为：苯扎贝特400  羟丙基甲基纤维素100  乳糖45  十二烷基硫酸钠30  硬脂酸镁6  二氧化硅5；

所述包衣膜的包衣材料重量比为：15％欧巴代水溶液。

6.权利要求1-2所述的的苯扎贝特缓释片，其特征在于所述片芯由如下重量比的原辅料为：苯扎贝特400  聚氧乙烯80  乙基纤维素40  聚乙二醇6000  30  硬脂酸镁5；

所述包衣膜的包衣材料重量比为：羟丙基甲基纤维素20％  二氧化钛1％三乙酰甘油酯3％  乙醇5％  水71％。

7.根据权利要求书1-2所述苯扎贝特缓释片的制备方法，其特征在于该制备方法包括如下步骤：

a、片芯制备：按比例称取苯扎贝特先与部分润滑剂混合，再与骨架材料辅料、易于药物释放的辅料、粘合剂、剩余润滑剂混合均匀后直接压片，即得片芯；

b、包衣液配制：按比例称取包衣材料，缓慢搅拌混合均匀，静置至无气泡即得包衣液；

c、包衣方法：片芯置于包衣锅内，以5-6ml/min的速度喷雾，片床温度为40℃，包衣锅转速为45-50r/min，匀速包衣至增重占片重的1％-5％为止，将包衣片置鼓风干燥箱内干燥即得苯扎贝特缓释片。

8.根据权利要求书7所述苯扎贝特缓释片的制备方法，其特征在于该制备方法包括如下步骤：

a、片芯制备：先将400份的苯扎贝特原料药与5份的二氧化硅及30份十二烷基硫酸钠混合5分钟后，加入直压级羟丙甲基纤维素100份、乳糖45份，混合均匀后加入6份硬脂酸镁混合2分钟后直接压片即得片芯；

b、包衣液配制：称取欧巴代，加水配制成15％的水溶液，缓慢搅拌混合均匀，静置至无气泡即得包衣液；

c、包衣方法：将所得片芯置于包衣锅内，采用5ml/min的喷雾速度、40℃片床温度、包衣锅转数为45r/min，匀速喷入15％欧巴代水溶液，至包衣增重为2％。

9.根据权利要求书1-2所述苯扎贝特缓释片的制备方法，其特征在于该制备方法包括如下步骤：

a、片芯制备：按比例称取苯扎贝特、骨架材料辅料、易于药物释放的辅料，混合均匀，以粘合剂的水和/或醇溶液制得软材，20目筛制粒，干燥后18目筛整粒，加入润滑剂，压片即得片芯；

b、包衣液配制：按比例称取包衣材料，缓慢搅拌混合均匀，静置至无气泡即得包衣液；

c、包衣方法：片芯置于包衣锅内，以5-6ml/min的速度喷雾，片床温度为40℃，包衣锅转速为45-50r/min，匀速包衣至增重占片重的1％-5％为止，将包衣片置鼓风干燥箱内干燥即得苯扎贝特缓释片。

10.根据权利要求书9所述苯扎贝特缓释片的制备方法，其特征在于该制备方法包括如下步骤：

a、片芯制备：将400份苯扎贝特原料药与80份聚氧乙烯、40份乙基纤维素、30份聚乙二醇混合均匀后用95％乙醇制粒，干燥后整粒，加入5份硬脂酸镁，混合均匀后压片，即得片芯；

b、包衣液配制：按比例称取20％羟丙基甲基纤维素、3％三乙酰甘油酯、5％乙醇，水71％，缓慢搅拌混合均匀，静置至无气泡即得包衣液；

c、包衣方法：将所得片芯置于包衣锅内，采用5ml/min的喷雾速度、40℃片床温度、包衣锅转数为45r/min，匀速喷入上述包衣液，至包衣增重为3％。

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