KR101843396B1

KR101843396B1 - 고정용량의 실로스타졸과 클로피도그렐을 포함하는 1일 1회 경구복용 이층정제 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR101843396B1
Application number: KR1020160119456A
Authority: KR
Inventors: 오의철; 딘 콴 응유엔; 문철
Original assignee: 가톨릭대학교 산학협력단
Priority date: 2016-04-04
Filing date: 2016-09-19
Publication date: 2018-03-29
Also published as: KR20170114233A

Abstract

본 발명은 고정용량의 실로스타졸과 클로피도그렐을 포함하는 1일 1회 경구복용 이층정제 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 상기 이층정제는 실로스타졸 서방출층과 클로피도그렐 속방출층으로 이루어지며 상기 실로스타졸 서방출층은 서방출 기제로서 특정 함량의 폴리에틸렌옥사이드와 유드라짓 RS를 포함함으로써 고정용량의 실로스타졸과 클로피도그렐을 포함하며 1일 1회 경구복용 가능한 이층정제를 제공할 수 있기 때문에 허혈성 혈관질환이 빈번하게 야기되는 노인 맞춤형 제제로서 널리 활용할 수 있다.

Description

고정용량의 실로스타졸과 클로피도그렐을 포함하는 1일 1회 경구복용 이층정제 및 이의 제조방법{Formulation composition of once-daily fixed-dose combination bilayer tablets of cilostazol and clopidogrel and manufacturing method thereof}

본 발명은 고정용량의 실로스타졸과 클로피도그렐을 포함하는 1일 1회 경구복용 이층정제 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 상기 이층정제는 실로스타졸 서방출층과 클로피도그렐 속방출층으로 이루어지며 상기 실로스타졸 서방출층은 서방출 기제로서 특정 함량의 폴리에틸렌옥사이드와 유드라짓 RS를 포함함으로써 고정용량의 실로스타졸과 클로피도그렐을 포함하며 1일 1회 경구복용 가능한 이층정제를 제공할 수 있다.

급속한 고령화로 65세 이상 노인의 87%가 만성질환을 1개 이상, 30%는 3개 이상을 앓고 있고, 삶의 질 저하와 주요 사망 원인으로 나타나고 있다. 특히, 고혈압, 당뇨, 고지혈증 등 만성 대사성 질환에 따른 노인층의 허혈성 뇌·심장·신장 복합 혈관질환의 유병률이 급증하고 있다.

성인에 비해 매우 높은 발병률과 치료 취약성(25-49% 사망률)을 가지며 이러한 혈관질환은 치명적, 만성적, 질병간 상호작용, 복합적, 진행성, 완치곤란 등의 특징을 보여 성인용 약물 치료제로는 한계가 있어 노인 생리적 병리적 특성에 맞는 약물 치료제의 개발이 요구되고 있다.

노화에 따라 위액분비의 감소, 위장 내 약물 체류연장, 소화기관의 혈류감소, 인체의 수분 양과 근육의 감소와 지방의 증가, 혈청 알부민 농도감소, 간 및 신기능의 저하 등의 생리적인 변화는 투여 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설의 체내동태 변화를 가져와서 성인과는 달리 약물의 혈중농도가 달라지고 이로 인해 약물의 효과 및 부작용의 변화를 일으킬 수 있으므로 적절한 약물의 선택 및 용량 조절, 투약경로 및 제형 개선 등의 필요성이 점점 증대되고 있다.

허혈성 복합 혈관질환을 앓는 노인 환자들의 신체·생리 기능의 저하로 치료약물의 감수성, 효능 및 체내동태의 변화와 질환 및 약물의 특성을 고려하여 임상적·기술적 미충족 요구에 의한 노인 맞춤형 신개념 치료 약물전달시스템 및 제제화 기술 개발이 절실히 요구되고 있다.

즉, 노인 환자군은 약물 순응도가 낮고 투여경로 및 방법이 제한적이며 해부생리적, 생물약제학적 및 임상약효적 고려가 요구되므로 이에 맞는 보편적 성인용 제형 및 제제로부터 상당한 진보 및 개선이 필요한 실정이다.

또한, 장기 약물치료가 요구되는 허혈성 복합 혈관질환을 앓는 노인 환자군에 유효한 약물의 치료효과를 높이기 위한 방출 및 흡수제어, 대사 및 배설 조절, 표적화 및 안정화 등의 기능을 가지며 투여 안전성 및 편리성을 개선하고 복약 순응도를 높이기 위한 약물전달 및 제제화 기반 기술의 개발이 필요한 실정이다.

한편, 실로스타졸은 혈관확장, 항증식 및 지질 조절 효과를 갖는 항혈소판제로서 100 mg의 용량으로 1일 2회 투여용법으로 사용되고, 클로피도그렐은 혈소판 항응고 효과로 인해 혈전증 치료에 사용되는 약물로서 75 mg의 용량으로 1일 1회 투여용법으로 사용되며, 실로스타졸과 클로피도그렐을 하나의 제형으로 한 복합제는 허혈성 혈관질환 치료에 보다 유용하게 사용될 것으로 기대된다.

한국등록특허 제100854호 (2011.01.10)

본 발명의 목적은 허혈성 혈관질환의 특이적 예방 또는 치료에 적용되는 항혈소판제인 실로스타졸(cilostazol)과 클로피도그렐(clopidogrel)의 1일 1회 용법의 경구복용 이층정제 및 이의 제조방법을 제공하는 데에 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 실로스타졸 서방출층; 및 클로피도그렐 속방출층으로 이루어지며, 상기 실로스타졸 서방출층은 실로스타졸 60 내지 80 중량%, 폴리에틸렌옥사이드 15 내지 30 중량% 및 유드라짓 5 내지 10 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 이층정제를 제공한다.

또한, 본 발명은 실로스타졸, 폴리에틸렌옥사이드 301 또는 303 중에서 선택된 폴리에틸렌옥사이드계 고분자 및 유드라짓 RS 또는 유드라짓 RL 중에서 선택된 유드라짓계 고분자를 혼합시킨 후, 마그네슘 스테아레이트를 혼합시켜 실로스타졸 서방출층용 혼합물을 제조하는 단계; 클로피도그렐황산수소염과, 미세결정 셀룰로오즈, 만니톨, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오즈 및 크로스포비돈으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 혼합시킨 후, 마그네슘 스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜을 혼합시켜 클로피도그렐 속방출층용 혼합물을 제조하는 단계; 및 상기 실로스타졸 서방출층용 혼합물과 클로피도그렐 속방출층용 혼합물을 이층타정기에 넣어 직접타정하여 실로스타졸 서방출층과 클로피도그렐 속방출층으로 이루어진 이층정제를 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 이층정제 제조방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 실로스타졸과 유드라짓 RS 또는 유드라짓 RL 중에서 선택된 유드라짓계 고분자를 고전단과립기에 넣고 혼합한 후, 바인더를 포함한 85~98 중량%의 에탄올 용액을 첨가하여 혼합하며, 폴리에틸렌옥사이드 301 또는 303 중에서 선택된 폴리에틸렌옥사이드계 고분자를 첨가하여 혼합하여 실로스타졸 서방출층용 과립을 제조하는 단계; 클로피도그렐황산수소염과, 미세결정 셀룰로오즈, 만니톨, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오즈 및 크로스포비돈으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 고전단과립기에 넣고 혼합한 후, 바인더를 포함한 85~98 중량%의 에탄올 용액을 첨가하여 혼합하여 클로피도그렐 속방출층용 과립을 제조하는 단계; 및 상기 실로스타졸 서방출층용 과립 및 클로피도그렐 속방출층용 과립에 각각 활택제를 첨가하여 혼합한 후 이층타정기에 넣어 타정하여 실로스타졸 서방출층과 클로피도그렐 속방출층으로 이루어진 이층정제를 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 이층정제 제조방법을 제공한다.

본 발명에 따른 이층정제를 이용하면, 종래 복용량 및 복용법이 상이하여 각각 복용하던 실로스타졸과 클로피도그렐을 고정용량의 실로스타졸과 클로피도그렐을 포함하며, 1일 1회 경구복용 가능하도록 제조할 수 있으며, 특히 실로스타졸 서방출층의 서방출 기제로서 특정 함량의 폴리에틸렌옥사이드 301과 유드라짓 RS를 포함함으로써 초기 약물방출 없이 24시간 동안 0차의 방출속도로 실로스타졸을 서방화할 수 있기 때문에 허혈성 혈관질환이 빈번하게 야기되는 노인 맞춤형 제제로서 널리 활용할 수 있다.

도 1은 실로스타졸과 클로피도그렐의 동시분석법을 확립한 결과로서 220 nm의 파장에서 클로피도그렐의 적정곡선을 나타낸 것이고,
도 2는 실로스타졸과 클로피도그렐의 동시분석법을 확립한 결과로서 254 nm의 파장에서 실로스타졸의 적정곡선을 나타낸 것이고,
도 3은 40℃/ 75% 상대습도 하에서 실로스타졸과 클로피도그렐의 혼합물을 3개월 보관한 후 HPLC 분석한 결과이고,
도 4는 40℃/ 75% 상대습도 하에서 실로스타졸과 클로피도그렐의 혼합물을 3개월 보관한 후 실로스타졸과 클로피도그렐의 회수율(%)을 분석한 결과이고,
도 5는 40℃/ 75% 상대습도 하에서 실로스타졸과 제제설계에 적용할 예정인 모든 첨가제들과의 혼합물을 28일 보관한 후 HPLC 분석한 결과이고,
도 6은 40℃/ 75% 상대습도 하에서 클로피도그렐과 제제설계에 적용할 예정인 모든 첨가제들과의 혼합물을 28일 보관한 후 HPLC 분석한 결과이고,
도 7은 40℃/ 75% 상대습도 하에서 실로스타졸과 제제설계에 적용할 예정인 모든 첨가제들과의 혼합물, 클로피도그렐과 제제설계에 적용할 예정인 모든 첨가제들과의 혼합물 1개월 보관한 후 실로스타졸 및 클로피도그렐 각각의 회수율(%)을 분석한 결과이고,
도 8은 직접타정법에 따라 제조된 이층정제로부터 실로스타졸의 방출 프로파일을 pH 1.2의 염산 완충액에서 2시간 동안, 그 후 pH 6.8의 완충액에서 24시간까지 용출시험을 통해 확인한 것이고,
도 9는 직접타정법에 따라 제조된 이층정제로부터 클로피도그렐의 방출 프로파일을 pH 2.0의 염산 완충액에서 용출시험을 통해 확인한 것이고,
도 10은 고전단습식과립법에 따라 제조된 이층정제로부터 실로스타졸의 방출 프로파일을 pH 1.2의 염산 완충액에서 2시간 동안, 그 후 pH 6.8의 완충액에서 24시간까지 용출시험을 통해 확인한 것이고,
도 11은 고전단습식과립법에 따라 제조된 이층정제로부터 클로피도그렐의 방출 프로파일을 pH 2.0의 염산 완충액에서 용출시험을 통해 확인한 것이고,
도 12는 분무건조법에 따라 제조된 이층정제로부터 실로스타졸의 방출 프로파일을 pH 1.2의 염산 완충액에서 2시간 동안, 그 후 pH 6.8의 완충액에서 24시간까지 용출시험을 통해 확인한 것이고,
도 13은 분무건조법에 따라 제조된 이층정제로부터 클로피도그렐의 방출 프로파일을 pH 2.0의 염산 완충액에서 용출시험을 통해 확인한 것이고,
도 14는 40℃/ 75% 상대습도 하에서 직접타정법에 따라 제조된 이층정제를 28일간 보관한 후 실로스타졸과 클로피도그렐의 회수율(%)을 분석한 결과이다.

본 발명은 유전적 다형성으로 인하여 개체간의 약물 반응성이 다르게 나타날 수 있는 1일 1회 75 mg (황산수소염으로 97.875mg)의 용량으로 투여되는 클로피도그렐과 1회 100 mg 용량으로 1일 2회 경구 투여되는 실로스타졸을 상승약리효과와 함께 복용의 편리성을 기대할 수 있는 1일 1회 투여하는 이층정으로 제제화 한 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다.

특히, 본 발명은 실로스타졸 서방출층과 클로피도그렐 속방출층으로 이루어진 이층정제를 제공하며, 서방출층의 서방출화 기제로서 팽창 제어 방출 매트릭스로 사용되는 폴리에틸렌옥사이드 301 또는 303과 수불용성이지만 팽창 및 투과성 고분자인 유드라짓 RS 또는 RL을 특정 함량 비율로 사용함으로써 실로스타졸의 초기 약물방출 없이 24시간 동안 0차의 방출속도로 실로스타졸을 서방화할 수 있기 때문에 허혈성 혈관질환이 빈번하게 야기되는 노인 맞춤형 제제로서 널리 활용할 수 있다.

이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

본 발명은 실로스타졸 서방출층; 및 클로피도그렐 속방출층으로 이루어지며, 상기 실로스타졸 서방출층은 실로스타졸 60 내지 80 중량%, 폴리에틸렌옥사이드 15 내지 30 중량% 및 유드라짓 5 내지 10 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 이층정제를 제공한다.

상기 폴리에틸렌옥사이드는 폴리에틸렌옥사이드 301 또는 폴리에틸렌옥사이드 303 중 어느 하나일 수 있으며, 상기 유드라짓은 유드라짓 RS 또는 유드라짓 RL 중 어느 하나일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

보다 바람직하게는, 상기 실로스타졸 서방출층은 실로스타졸 60 내지 80 중량%, 폴리에틸렌옥사이드 301 15 내지 30 중량% 및 유드라짓 RS 5 내지 10 중량%를 포함할 수 있다.

상기 폴리에틸렌옥사이드과 유드라짓이 상기 함량 범위를 벗어나면 실로스타졸이 너무 빨리 방출되거나 24시간 이후에도 실로스타졸이 모두 방출되지 않는 문제가 야기될 수 있다.

폴리에틸렌옥사이드는 수용성이고 매우 크게 팽창하여 하이드로젤을 잘 만들지만, 시간이 오래 걸리므로 바로 약물을 방출하지 않으며, 폴리에틸렌옥사이드 301보다 폴리에틸렌옥사이드 303을 사용하면 좀더 방출속도를 늦출 수 있다. 그리고, 유드라짓 RS 또는 유드라짓 RL은 수불용성이나 물에 투과하고 약간의 팽창을 하는 바, 이러한 점에 착안하여 실로스타졸의 서방출화 기제로서 폴리에틸렌옥사이드와 유드라짓 RS 또는 RL의 적합성을 확인하였으며, 이 경우 따로 분리되어 방출을 조절하지 않고 함께 원래대로 공존하며 실로스타졸의 방출을 조절할 수 있다.

이때, 유드라짓 RL가 유드라짓 RS보다 더 물 투과성이 좋기 때문에 유드라짓 RL을 사용하면 방출속도가 빨라지게 되며, 폴리에틸렌옥사이드 301과 유드라짓 RS를 특정 비율로 함께 사용하면 실로스타졸을 0차 방출속도로 24시간 동안 서방출화 할 수 있기 때문에 실로스타졸의 서방출화 기제로서 폴리에틸렌옥사이드 301과 유드라짓 RS의 조합을 사용하는 것이 가장 바람직하다.

상기 클로피도그렐은 클로피도그렐황산수소염의 형태로 제공될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 실로스타졸 서방출층은 실로스타졸 1일 상용량 200 mg을 함유하며, 상기 클로피도그렐 속방출층은 클로피도그렐 1일 상용량 75 mg을 함유하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 이층정제는 1일 1회 경구복용으로 투약할 수 있다.

본 발명에 따른 이층정제의 평균직경은 사용하는 타정 펀치 및 다이에 따라 10 내지 12 mm이며, 평균중량 450 내지 500 mg의 매우 소량의 이층정제인 바, 경구용 정제를 적용하기 곤란한 노인 환자에게 특히 유용하게 사용할 수 있다.

상기 바인더로는 포비돈 K30을 사용할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 실로스타졸 서방출층용 혼합물은 실로스타졸 60 내지 80 중량%, 폴리에틸렌옥사이드 301 15 내지 30 중량% 및 유드라짓 RS 5 내지 10 중량%를 혼합시킨 후, 마그네슘 스테아레이트를 혼합시켜 제조할 수 있다.

상기 실로스타졸 서방출층은 실로스타졸 1일 상용량 200 mg을 함유하며, 상기 클로피도그렐 속방출층은 클로피도그렐 1일 상용량 75 mg을 함유하며,상기 이층정제는 1일 1회 경구복용으로 투약할 수 있다.

특히, 상기 이층정제 제조에 있어서 바인더를 포함한 85~98 중량%의 에탄올 용액의 사용이 매우 중요하며, 순수 물이나 70~84 중량% 에탄올 용액 또는 무수 에탄올을 사용할 경우 폴리에틸렌옥사이드가 뭉쳐 덩어리가 생겨 과립을 형성하지 못하여 함량균일성이나 방출 조절에 문제를 야기할 수 있다. 바람직하게는 바인더를 포함한 95 중량%의 에탄올 용액을 사용하는 것이 더욱 좋다.

상기 실로스타졸 서방출층용 과립은 실로스타졸 60 내지 80 중량%, 폴리에틸렌옥사이드 301 15 내지 30 중량% 및 유드라짓 RS 5 내지 10 중량%를 포함할 수 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

실시예 1. 실로스타졸과 클로피도그렐의 동시분석법

본 발명에서는 HPLC를 이용하여 실로스타졸과 클로피도그렐(황산수소염)의 동시분석법을 확립하였다. 즉, 함량 균일성과 용출 연구를 위해 실로스타졸(CLZ)과 클로피도그렐 황산수소염(CLP)의 함량을 하기 표 1의 크로마토그래피 조건 하에서 얻은 시료의 크로마토그래피법의 결과를 이용하여 결정하였다. 먼저, 메탄올에 240.0 - 5.0 ㎍/ml 농도 범위의 실로스타졸과 120.0 - 2.5 ㎍/ml 농도 범위의 클로피도그렐을 40.0 ㎍/ml 농도의 내부표준물질인 벤조피논(benzophenone)과 함께 용해시켜 여러 농도의 표준용액을 준비하고, 각 기지의 농도의 실로스타졸과 클로피도그렐 표준용액 10 ㎕를 하기 표 1의 조건으로 HPLC에 적용하여 해상도가 높고 대칭의 실로스타졸, 벤조피논 및 클로피도그렐 UV 흡수 피크가 분명하게 구분되는 각 농도의 크로마토그램을 얻었다. 이로부터 실로스타졸의 검량선은 실로스타졸 기지 농도의 변화에 따른 벤조피논의 피크면적 대비 실로스타졸 피크면적의 비율의 선형 변화을 구해 작성하고 클로피도그렐의 검량선은 클로피도그렐 기지 농도의 변화에 따른 클로피도그렐 피크면적의 선형 변화를 구해 작성하였다. 도 1 및 도 2와 같이 실로스타졸과 클로피도그렐의 검량선을 이용하여 미지 농도의 실로스타졸과 클로피도그렐을 함유하는 제제 시료에서 각 약물의 농도를 동시에 분석하였다.

	실로스타졸의 HPLC 조건	클로피도그렐 황산수소염의 HPLC 조건
검출 파장 (nm)	254	220
HPLC 시스템	Agilent 1260 Infinity HPLC system
검출기	Agilent 1260 VWD VL detector
온도 (℃)	30
컬럼	Fortis C18 column (150 x 4.6 mm; particle size, 5 μm)
주입 용량 (μL)	10
이동 시간 (min)	30
이동상	1 ml/min의 고정 유속에서 60%(v/v) 아세토나이트릴 + 40%(v/v) 0.01M 인산 완충액 단일 이동상

실시예 2. 실로스타졸과 클로피도그렐 황산수소염의 약물간 배합 적합성 (Drug-drug compatibility) 검토

약물 간의 배합적합성 평가를 40℃/75% 상대습도에서 3개월(0일, 7일, 14일 및 90일) 동안 실시하여, HPLC로 분석하였으며, 그 결과 도 3 및 도 4와 같이 함량의 현저한 변화는 없었고 분해산물이 발견되지 않았기 때문에 실로스타졸과 클로피도그렐 황산수소염의 약물간 배합이 적합한 것으로 판단되었다.

실시예 3. 약물-첨가제간 적합성 (Drug-excipient compatibility) 검토

약물과 제제설계에 적용할 예정인 첨가제들 간의 적합성평가를 다음 표 2와 같이 40℃/75% 상대습도에서 1개월(0일, 7일, 14일 및 28일)간 실시하여 HPLC로 분석한 결과, 도 5 내지 도 7과 같이 함량의 유의적인 변화는 없었고 분해산물이 발견되지 않았기 때문에 실로스타졸과 클로피도그렐 황산수소염은 첨가제와 배합이 적합한 것으로 판단되었다.

No.	조성(중량비율)	테스트 조건	샘플링 시간 (day)
1	실로스타졸: {PEO 301: Eu RS: MCC: Cros-PVP: Mg St: Poloxamer P 188} = 2 : {10 : 10 : 10 : 10 : 10 : 10}	40℃/75% RH (Open)	1, 7, 14, 28
2	클로피도그렐황산수소염: {PEO 301: Eu RS: MCC: Cros-PVP: Mg St: Poloxamer P188} = 1 : {10 : 10 : 10 : 10 : 10 : 10}	40℃/75% RH (Open)	1, 7, 14, 28

PEO 301: polyethylene oxide WSR 301; MCC: microcrystalline cellulose; Cros-PVP: crospovidone; Eu RS: Eudragit^® RS (poly(ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonioethylmethacrylate chloride)=1:2:0.1); Mg St: magnesium stearate

실시예 4. 직접타정법 공정을 통한 실로스타졸과 클로피도그렐의 복합이층정제의 제조

다음 표 3에 따른 서방출층의 조성과 다음 표 4에 따른 속방출층의 조성 중 마그네슘 스테아레이트와 PEG6000과 같은 활택제를 제외한 모든 조성성분들을 각각 막자사발과 막자를 이용하여 혼합한 후, Tubular 혼합기를 이용하여 최소 10분 동안 각각 섞었다. 그 후, 앞서 준비된 각 분말 혼합물에 마그네슘 스테아레이트와 PEG6000과 같은 활택제를 첨가하여 5분 동안 다시 섞었다. 각각의 층을 이루는 혼합물을 11 mm 둥근 표준 오목 금형을 구비한 2층 타정기의 각 호퍼에 주입하고, 압축력을 적용하여 7 내지 9 kp의 정제 경도를 얻도록 2층정제를 제조하였다.

이때, 실로스타졸 서방출층 (unit: 실로스타졸 1일 상용량 200mg 기준; 실시 배치는 실로스타졸 20g 기준)의 조성은 다음 표 3과 같고, 클로피도그렐황산수소염 속방출층(unit: 클로피도그렐 1일 상용량 75mg(클로피도그렐황산수소염 97.9mg) 기준; 실시 배치는 클로피도그렐황산수소염 19.58g 기준)의 조성은 다음 표 4와 같다.

제형	CS-DC1		CS-DC2		CS-DC3
제형	Per unit (mg) (%)	Batch (g)	Per unit (mg) (%)	Batch (g)	Per unit (mg) (%)	Batch (g)
CLZ	200 (71.4%)	20.00	200 (73.0%)	20.00	200 (74.6%)	20.00
PEO 301	60 (21.4%)	6.00	54 (19.7%)	5.4.0	44 (16.4%)	4.40
Eu RS	18 (6.4%)	1.80	18 (6.6%)	1.80	22 (8.2%)	2.20
Mg St	2 (0.8%)	0.20	2 (0.7%)	0.20	2 (0.8%)	0.2
Total	280	28.00	274	27.40	268	26.80

CS-DC: cilostazol sustained release layer-direct compression; CLZ: cilostazol; PEO 301: polyethylene oxide WSR 301; Mg St: magnesium stearate; Eu RS: Eudragit^® RS (poly(ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonioethylmethacrylate chloride)=1:2:0.1)

Per unit (mg) (%)	CLP	MCC PH 102	Mannitol	L-HPC L-31	Cros-PVP	PEG 6000	Mg St	Total
Per unit (mg) (%)	97.9 (49.0%)	37.1 (18.6%)	25 (12.5%)	18 (9.0%)	15 (7.5%)	5 (2.5%)	2 (0.9%)	200
Batch (g)	19.58	7.42	5.00	3.60	3.00	1.00	0.40	40.00

CLP: clopidogrel bisulfate; MCC: microcrystalline cellulose; Cros-PVP: crospovidone; Mg St: magnesium stearate; L-HPC: low-substituted hydroxypropyl cellulose; PEG 6000: polyethylene glycol 6000

실시예 5. 직접타정법에 의해 제조한 최종 혼합물 및 이층정제의 특성 평가

1) 최종 혼합물의 특성 분석

최종 혼합물의 입자분포는 레이저 산란법(laser scattering method)을 이용해 측정하였고, 겉보기밀도는 100 mL 실린더를 이용하여 무게를 측정하여 결정하였으며, 압축밀도는 100 mL 실린더에 충전한 후 100회 tapping하여 부피를 측정하여 결정하였으며, 흐름성은 겉보기밀도와 압축밀도 값을 이용해 다음 식으로 압축률지수(compressibility Index)를 구하여 결정하였다.

[수학식 1]

	CLZ층 분말 혼합물(blend)			CLP층 분말 혼합물(blend)
	CS-DC1	CS-DC2	CS-DC3	CLP층 분말 혼합물(blend)
평균입자경 (μm) (n=5)	370.1	379.2	387.2	210.1
겉보기 밀도 (g/mL) Average ± SD (n=3)	0.43 ± 0.02	0.42 ± 0.01	0.42 ± 0.01	0.42 ± 0.01
탭밀도 (g/mL) Average ± SD (n=3)	0.56 ± 0.02	0.56 ± 0.02	0.55 ± 0.01	0.54 ± 0.01
압축지수 (%)	23.2%	25.0%	23.6%	22.2%

그 결과, 표 5와 같이 개발된 모든 실로스타졸 서방출층 및 클로피도그렐 속방출층의 최종 혼합물의 평균 입자크기, 겉보기밀도, 흐름성(압축률지수)은 혼합 및 타정에 적합한 범위 내에 있어 제조공정이 원활함을 확인할 수 있었다.

2) 이층정제의 특성 분석

직접타정법으로 제조된 이층정제의 두께는 Vernier caliper를 이용하여 측정하였고, 경도는 Erweka TBH 125 경도 측정기 이용하여 무게를 측정하여 결정하였고, 마손도는 12개의 이층정을 Copley FR 1000 마손도 측정기를 이용하여 25 rpm, 4분간 돌려 측정하고 무게감량(%)를 결정하였고, 함량은 12개의 이층정을 고운 입자의 분말로 갈아 메탄올에 녹이고 희석해서 실로스타졸 및 클로피도그렐의 HPLC 동시분석법(실시예 1과 동일함)으로 각 약물의 함량을 결정하였으며, 함량균일성은 각 이층정을 고운 입자의 분말로 갈아 전량을 메탄올에 녹이고 희석해서 실로스티졸 및 클로피도그렐의 HPLC 동시분석법으로 각 약물 함량을 결정한 후 그 함량의 균일성을 약전의 기준에 따라 판단하였다.

제형		CS-DC1	CS-DC2	CS-DC3
두께 (mm) (n=6)		6.03 ± 0.03	5.93 ± 0.03	5.83 ± 0.03
경도 (kp) (n=6)		7.73 ± 0.40	7.57 ± 0.31	7.33 ± 0.42
마손도 (%)		0.19	0.21	0.22
함량 분석 (mg/unit) (n=6)	CLZ	198.8 ± 0.5	197.9 ± 0.5	198.3 ± 0.8
함량 분석 (mg/unit) (n=6)	CLP	96.8 ± 0.2	96.5 ± 0.38	96.7 ± 0.5
함량 균일성 (%) (n=6)	CLZ	99.2 ± 0.4	98.3 ± 0.3	97.8 ± 0.4
함량 균일성 (%) (n=6)	CLP	99.5 ± 0.8	99.7 ± 1.0	98.1 ± 0.5

그 결과, 표 6과 같이 11 mm 지름을 가지는 이층정제는 개발된 각 제제의 중량에 따라 두께가 결정되었고, 경도는 목표한 범위(7-9 kp) 내에 있었고, 마손도는 약전의 기준을 만족하였으며(<1.0%), 각 약물의 함량은 목표함량과 매우 유사하고 약전의 기준에 적합하였고, 약전에 기준을 만족하는 높은 함량균일성을 나타내었다.

실시예 6. 직접타정법에 의해 제조한 이층정제의 약물방출 프로파일 평가

이층정제의 약물방출 프로파일을 평가하기 위하여, Logan UDT-812GS 용출시험기를 이용하여 USP Type II 패들법에 따라 37 ℃에서 24시간 수행하였다.

이때, 실로스타졸 방출 프로파일 평가를 위해, 시험액(900 mL)은 0.5% 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate)를 함유한 pH 1.2 HCl 용액에서 2시간, 이 후 pH 6.8 인산 완충액에서 24시간까지 100 rpm 패들 속도로 방출 시험을 수행하며, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 및 24 시각에서 샘플을 취해 0.22 μm 멤브레인 필터로 여과한 후 방출된 실로스타졸의 농도를 HPLC 동시분석법으로 결정하였다.

그리고, 클로피도그렐 방출 프로파일 평가를 위해, 시험액(1000 mL)은 pH 2.0 HCl 용액에서 2시간 동안 50 rpm 패들 속도로 방출 시험을 수행하며, 5, 10, 15, 30, 60, 및 120 분에서 샘플을 취해 0.22 μm 멤브레인 필터로 여과한 후 방출된 클로피도그렐의 농도를 HPLC 동시분석법으로 결정하였다.

그 결과, 도 8 내지 도 9와 같이 직접타정법으로 제조된 이층정제, CS-DC1부터 CS-DC3에 이르는 모든 제제가 실로스타졸과 클로피도그렐의 1일 1회 투여에 적합한 것을 확인하였다. 즉, 실로스타졸 서방출층의 방출프로파일은 1일 1회 투여에 적합한 서방출 특성을 나타냈으며 클로피도그렐 속방출층의 용출은 30분 이내에 85%이상의 방출률을 나타냈으며, 그 중 CS-DC1, CS-DC2가 1일 1회 투여에 최적의 방출 특성을 나타내었다.

실시예 7. 고전단습식과립법을 공정을 통한 실로스타졸과 클로피도그렐의 이층정제의 제조

1) 고전단습식과립법에 의한 실로스타졸 서방출층 과립의 제조

정해진 양의 실로스타졸과 Eudragit^® RS를 고전단과립기에 넣고 교반날개(impeller) 75 rpm 속도로 유지하며 3분간 혼합한 후 교반날개 200 rpm과 세단기(chopper) 3000 rpm 속도로 유지하며 PVP K30의 95% 에탄올 용액(결합액)의 80%를 6g/min 속도로 혼합 분말 위에 분무하며 혼합한 다음 결합액의 분무를 중지한 후 1분간 추가적으로 혼합하였다.

이 후 교반날개 300 rpm과 세단기 3000 rpm 속도로 유지하며 나머지(20%) 결합액을 3 g/min 속도로 분무하며 다시 혼합한 후 고전단과립기의 작동을 중지하고 정해진 양의 PEO 301을 가한 다음 교반날개 300 rpm과 세단기 4000 rpm 속도로 유지하며 wet massing 되도록 3분간 추가적으로 혼합하여 과립을 제조하였다.

젖은 과립을 200 mesh(850마이크로미터) 체(screen)로 분쇄(wet-milling)한 후 40 ℃에서 2시간 동안 감압건조하고 200 mesh 체로 다시 쳐 정립해서 건조 과립을 얻었다.

2) 고전단습식과립법에 의한 클로피도그렐 속방출층 과립의 제조

정해진 양의 클로피도그렐황산수소염, MCC, L-HPC, 만니톨과 cros-PVP를 고전단과립기에 넣고 교반날개(impeller) 75 rpm 속도로 유지하며 3분간 혼합한 후 교반날개 200 rpm과 세단기(chopper) 3000 rpm 속도로 유지하며 PVP K30의 95% 에탄올 용액(결합액)의 80%를 6 g/min 속도로 혼합 분말 위에 분무하며 혼합한 다음 결합액의 분무를 중지한 후 1분간 추가적으로 혼합하였다.

이 후 교반날개 300 rpm과 세단기 3000 rpm 속도로 유지하며 나머지(20%) 결합액을 3 g/min 속도로 분무하며 다시 혼합한 후 교반날개 300 rpm과 세단기 4000 rpm 속도로 유지하며 wet massing 되도록 3분간 추가적으로 혼합하여 과립을 제조하였다.

3) 실로스타졸 서방출층 과립과 클로피도그렐 속방출층 과립의 이층정 타정

앞서 준비된 각 과립을 모아 200 mg의 실로스타졸 함량과 97.9 mg의 클로피도그렐황산수소염 함량으로 약물 함량이 유지되도록 조절한 각 과립화 산물(함량분석에 따라 각 약물의 용량을 정확하게 함유할 수 있도록 조정해서 취한 과립의 양) 중 실로스타졸 서방출층 과립에는 활택제로 마그네슘 스테아레이트를, 클로피도그렐 속방출층 과립에는 활택제로 PEG 6000과 마그네슘 스테아레이트를 각각 첨가하고 튜블라 혼합기를 이용하여 5분 동안 혼합하였다.

각각의 층을 이루는 혼합물을 11 mm 둥근 표준 오목 금형을 구비한 2층 타정기의 각 호퍼에 주입하고, 압축력을 적용하여 7 내지 9 kp의 정제 경도를 얻도록 2층정제를 제조하였다.

이때, 실로스타졸 서방출층 (unit: 실로스타졸 1일 상용량 200mg 기준; 실시 배치는 실로스타졸 60g 기준)의 조성은 다음 표 7과 같고, 클로피도그렐황산수소염 속방출층 (unit: 클로피도그렐 1일 상용량 75mg(클로피도그렐황산수소염 97.9mg) 기준; 실시 배치는 클로피도그렐황산수소염 19.58g 기준)의 조성은 다음 표 8과 같다.

제형		CS-GN1		CS-GN2		CS-GN3
제조공정	조성	Per unit (mg)	Batch (g)	Per unit (mg)	Batch (g)	Per unit (mg)	Batch (g)
과립화	CLZ	200 (71.0%)	60	200 (72.6%)	60	200 (74.2%)	60
	PEO 301	60 (21.3%)	18	54 (19.6%)	16.2	44 (16.3%)	13.2
	Eu RS	18 (6.4%)	5.4	18 (6.5%)	5.4	22 (8.2%)	6.6
바인더	PVP K30	1.64 (0.6%)	0.49	1.64 (0.6%)	0.49	1.64 (0.6%)	0.49
과립화 후 공정	Mg St	2 (0.7%)	0.6	2 (0.7%)	0.6	2 (0.7%)	0.6
Total		281.64	84.49	275.64	82.69	269.64	80.89

CS-GN: cilostazol sustained release layer-high shear granulation; CLZ: cilostazol; PEO 301: polyethylene oxide WSR 301; PVP: povidone; Eu RS: Eudragit^® RS (poly(ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonioethylmethacrylate chloride)=1:2:0.1); Mg St: magnesium stearate; Binder: 3% PVP K30 solution in 95% ethanol

제조공정	조성	Per unit (mg) (%)	Batch (g)
과립화	CLP	97.90 (48.7%)	39.16
	MCC PH 101	37.10 (18.4%)	14.84
	Mannitol	25.00 (12.4%)	10.00
	L-HPC L-31	18.00 (8.9%)	7.20
	Cros-PVP	15.00 (7.5%)	6.00
바인더	PVP K30	1.16 (0.6%)	0.46
과립화 후 공정	PEG 6000	5.00 (2.5%)	2.00
과립화 후 공정	Mg St	2.00 (1%)	0.80
Total		201.16	80.46

CLP: clopidogrel bisulfate; MCC: microcrystalline cellulose; Cros-PVP: crospovidone; L-HPC: low-substituted hydroxypropyl cellulose; PEG 6000: polyethylene glycol 6000; PVP: povidone; Mg St: magnesium stearate

실시예 8. 고전단습식과립법에 의해 제조한 과립 및 이층정제의 물성평가

1) 실로스타졸 서방출층과 클로피도그렐 속방출층 과립의 특성

실로스타졸 서방출층과 클로피도그렐 속방출층 과립의 입도분포, 겉보기밀도, 압축밀도 및 흐름성 분석은 앞선 실시예 5에서와 동일한 방법으로 수행하였으며, 과립의 약물함량은 제제조성의 비에 따른 실로스타졸 200mg 또는 클로피도그렐황산수소염 97.9mg을 이론적으로 함유에 상당한 양의 과립을 취해 메탄올에 녹이고 희석해서 HPLC 동시분석법으로 각 약물의 함량을 결정하였다.

	CLZ 층 과립			CLP 층 과립
	CS-GN1	CS-GN2	CS-GN3	CLP 층 과립
과립화 산물의 약물 함량(mg) Average ± SD (n=3)	199.6 ± 0.7	199.2 ± 0.8	199.6 ± 1.6	97.9 ± 0.5
평균입자경 (μm) (n=5)	704.9	569.2	672.1	208.6
겉보기 밀도 (g/mL) Average ± SD (n=3)	0.42 ± 0.01	0.41 ± 0.02	0.41 ± 0.02	0.36 ± 0.01
탭밀도 (g/mL) Average ± SD (n=3)	0.51 ± 0.02	0.50 ± 0.01	0.50 ± 0.02	0.45 ± 0.01
압축 지수 (%)	17.6%	18.0%	18.0%	20.0%

그 결과, 상기 표 9와 같이 개발된 모든 실로스타졸 서방출층 및 클로피도그렐 속방출층의 과립의 함량은 제제조성에서 거의 동일하고 과립화에 따른 평균 입자크기가 커졌으나 여전히 일반적으로 수용되는 범위에 있으며 겉보기밀도 및 흐름성도 후혼합 및 타정에 적합한 범위 내에 있어 원활한 제조공정을 나타내었다.

2) 이층정제의 특성 분석

이층정제의 두께, 경도, 마손도, 함량, 함량균일성시험법은 실시예 5와 동일한 방법으로 수행하였다.

제형		CS-GN1	CS-GN2	CS-GN3
두께 (mm) (n=6)		4.23 ± 0.03	4.12 ± 0.03	4.07 ± 0.03
경도 (kp) (n=6)		8.20 ± 0.30	7.97 ± 0.40	8.10 ± 0.30
마손도 (%)		0.21	0.23	0.18
함량 분석 (mg/unit) (n=6)	CLZ	199.5 ± 0.8	199.7 ± 1.1	198.9 ± 0.9
함량 분석 (mg/unit) (n=6)	CLP	97.6 ± 0.8	98.0 ± 0.7	97.6 ± 0.6
함량균일성 (%) (n=6)	CLZ	100.4 ± 0.4	99.5 ± 0.5	99.1 ± 0.5
함량균일성 (%) (n=6)	CLP	101.2 ± 0.8	100.3 ± 0.7	100.7 ± 0.3

그 결과, 상기 표 10과 같이 11mm 지름을 가지는 이층정제는 개발된 각 제제의 중량에 따라 두께가 결정되었고, 경도는 목표한 범위(7-9 kp) 내에 있고, 마손도는 약전의 기준을 만족하였으며 (<1.0%), 각 약물의 함량은 목표함량에 거의 같은 약전의 기준에 적합하였고, 약전의 기준을 만족하는 높은 함량균일성을 나타내었다.

실시예 9. 고전단습식과립법에 의해 제조한 이층정제의 약물방출 프로파일 평가

고전단습식과립법에 의해 제조한 이층정제의 약물방출 프로파일을 평가하기 위하여, 실시예 6와 동일한 방법으로 약물방출 시험을 수행하였다.

그 결과, 도 10 내지 도 11과 같이 고전단습식과립법으로 제조된 이층정제, CS-GN1부터 CS-GN3에 이르는 모든 제제가 실로스타졸과 클로피도그렐의 1일 1회 투여에 적합함을 확인하였다. 즉, 실로스타졸 서방출층의 방출프로파일은 1일 1회 투여에 적합한 서방출 특성을 나타냈으며 클로피도그렐 속방출층의 용출은 30분이내에 85% 이상의 방출률을 나타냈으며, 그 중 CS-DC1, CS-DC2가 1일 1회 투여에 최적의 방출 특성을 나타내었다.

실시예 10. 분무건조법으로 형성한 고체분산체를 통한 실로스타졸과 클로피도그렐의 이층정제의 제조

1) 실로스타졸 로딩 고체분산체의 제조

실로스타졸 고체분산체 (unit: 실로스타졸 1일 상용량 200mg 기준; 실시 배치는 실로스타졸 40g 기준)는 폴록사머 또는 폴리에틸렌글리콜을 고체분산매로 하여 실로스타졸 고체분산체를 제조하였다. 즉, 표 11과 같이 폴록사머 또는 폴리에틸렌글리콜 6000과 실로스타졸을 1:2의 중량비율로 첨가하고 디클로로메탄 3 ml로 완전히 용해시켰다. 이렇게 용해시킨 용액을 Buchi 분무건조기를 이용하여 분무건조하였으며, 이때 분무건조 조건은 50 ℃의 온도, 100%의 흡입장치 및 15%의 주입속도로 수행하였다. 각 고체분산체를 갈고 30 mesh (600μm) 체를 통해 통과시켜 균일한 크기를 갖는 고체분산체 과립을 얻었다.

폴록사머계 고체분산체	Per unit (%)	CLZ 200mg (66.7%)	Poloxamer 188 100mg (33.3%)
폴록사머계 고체분산체	Actual batch	CLZ 40g	Poloxamer 188, 20g
PEG계 고체분산체	Per unit	CLZ 200mg (66.7%)	PEG 6000 100mg (33.3%)
PEG계 고체분산체	Actual batch	CLZ, 40g	PEG 6000, 20g
용매 (기화시켜 제거함)	Dichloromethane (600 mL for 60g of CLZ and poloxamer or PEG 6000)

2) 직접타정법에 의한 이층정의 제조

앞서 준비된 실로스타졸계 고체분산체 과립(함량분석에 따라 실로스타졸 200 mg을 정확하게 함유할 수 있도록 조정해서 취한 고체분산체의 양)에 PEO 301과 Eu RS를 첨가하여 튜블라 혼합기에서 5분간 혼합한 후 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 5분간 더 혼합하였다. 활택제를 제외한 클로피도그렐황산수소염의 모든 조성성분들을 먼저 5분간 혼합한 후 활택제로 PEG 6000과 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 튜블라 혼합기를 이용하여 5분 동안 혼합하였다.

각각의 층을 이루는 혼합물을 12 mm 둥근 표준 오목 금형을 구비한 2층 타정기의 각 호퍼에 주입하고, 압축력을 적용하여 7 내지 9 kp의 정제 경도를 얻도록 2층정제를 제조하였다.

이때, 실로스타졸 서방출층 (unit: 실로스타졸 1일 상용량 200mg 기준; 실시 배치는 실로스타졸 20g 기준)의 조성은 다음 표 12와 같다.

제형	CS-POX1		CS-PEG1		CS-PEG2
제형	Per unit (mg) (%)	Batch (g)	Per unit (mg) (%)	Batch (g)	Per unit (mg) (%)	Batch (g)
폴록사머계 CLZ 고체분산체	300 (65.2%)	30
PEG계 CLZ 고체분산체			300 (71.4%)	30	300 (68.2%)	30
PEO 301	115 (25%)	11.5	75 (17.9%)	7.5	100 (22.7%)	10
Eu RS	40 (8.7%)	4	40 (9.5%)	4	35 (8.0%)	4.5
Mg St	5 (1.1%)	0.5	5 (1.2%)	0.5	5 (1.1%)	0.5
Total	460	46	420	42	440	44

CS-POX: cilostazol sustained release layer including poloxamer-based solid dispersion; CS-PEG: cilostazol sustained release layer including PEG-based solid dispersion direct compression; PEO 301: polyethylene oxide WSR 301; Mg St: magnesium stearate; Eu RS: Eudragit^® RS (poly(ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonioethylmethacrylate chloride)=1:2:0.1)

클로피도그렐황산수소염 속방출층 (unit: 클로피도그렐 1일 상용량 75mg(클로피도그렐황산수소염 97.9mg) 기준; 실시 배치는 클로피도그렐황산수소염 19.58g 기준)의 조성은 다음 표 13과 같다.

실시예 11. 분무건조법으로 형성한 실로스타졸 고체분산체 및 이층정제의 특성 평가

1) 실로스타졸 고체분산체의 특성

실로스타졸 고체분산체의 잔류용매, 입도분포 및 함량을 각각 분석하였다. 잔류용매는 실로스타졸 고체분산체를 디메틸설폭사이드(DMSO)에 녹여 가스크로마토그래프법에 의해 잔류용매의 양을 결정하였고, 입도분포 및 함량은 실시예 8와 동일한 방법으로 분석하였다.

	폴록사머계 고체분산체	PEG계 고체분산체
잔류 디클로로메탄 함량	0.72 mg/고체분산체 1mg	0.69 mg/고체분산체 1mg
평균입자경 (μm) (n=5)	210.3	316.5
CLZ 함량 (mg) (n=3)	198.9 ± 0.5	199.0 ± 0.5

그 결과, 상기 표 14와 같이 각 실로스타졸 고체분산체는 실로스타졸 하루 용량 200mg에 대한 고체분산체 300mg에서 잔류 디클로로메탄의 함량이 최대 217mg에 해당되므로 디클로로메탄의 허용 노출량(6000mg)보다 훨씬 적은(3.3% 정도) 양이 되어 잔류 디클로로메탄의 문제는 없었으며, 평균 입자 크기는 다른 첨가제와 혼합에 적절하며 실로스타졸 함량은 설계된 양과 거의 일치하여 큰 손실은 없었다. 따라서, 추후 다른 첨가제와 혼합 및 최종 타정의 원활한 제조공정을 나타내었다.

2) 이층정제의 특성 분석

제형		CS-POX1	CS-PEG1	CS-PEG2
두께 (mm) (n=6)		6.73 ± 0.03	6.08 ± 0.03	6.33 ± 0.06
경도 (kp) (n=6)		7.93 ± 0.15	7.43 ± 0.29	8.20 ± 0.26
마손도 (%)		0.19	0.23	0.23
함량 분석 (mg/unit) (n=6)	CLZ	199.2 ± 0.2	199.5 ± 0.5	199.7 ± 0.2
함량 분석 (mg/unit) (n=6)	CLP	97.9 ± 0.2	98.0 ± 0.3	98.1 ± 0.2
함량균일성 (%) (n=6)	CLZ	98.9 ± 0.5	99.5 ± 0.3	100.8 ± 0.4
함량균일성 (%) (n=6)	CLP	98.6 ± 0.6	99.2 ± 0.5	100.6 ± 0.5

그 결과, 상기 표 15와 같이 12mm 지름을 가지는 이층정제는 개발된 각 제제의 중량에 따라 두께가 결정되었고, 경도는 목표한 범위(7-9 kp) 내에 있었고, 마손도는 약전의 기준을 만족하였으며 (<1.0%), 각 약물의 함량은 목표함량에 거의 같은 약전의 기준에 적합하였고; 약전의 기준을 만족하는 높은 함량균일성을 나타내었다.

실시예 12. 분무건조법으로 형성한 고체분산체를 통한 실로스타졸과 클로피도그렐의 이층정제의 약물방출 프로파일 평가

분무건조법으로 형성한 고체분산체를 통한 이층정제의 약물방출 프로파일을 평가하기 위하여, 실시예 6와 동일한 방법으로 약물방출 시험을 수행하였다.

그 결과, 도 12 내지 도 13과 같이 분무건조법으로 형성된 고체분산체를 이용한 이층정제, CS-POX1, CS-PEG1 및 CS-PEG2 모두가 실로스타졸의 서방출성과 클로피도그렐의 용출이 30분 이내에 85% 이상을 나타났으며, CS-POX1와 CS-PEG2가 실로스타졸과 클로피도그렐의 1일 1회 투여에 최적의 방출특성을 나타내었다.

실시예 13. 실로스타졸 서방출층의 실로스타졸 방출특성 평가

실로스타졸 서방출층의 실로스타졸 방출 프로파일을 다음 4가지 방출모델을 이용하여 그 적합 정도를 판단하였다.

1) Zero order model: F = k₀ x t

2) First order model: F = 100 x (1-e^{-k1 x t})

3) Higuchi equation: F = k₂ x t^0.5

4) Peppas equation: F = k₃ x tⁿ

F: 실로스타졸의 방출 퍼센트; t: 샘플을 모은 시간; k_0,k_1,k₂,k₃: 방출 동력학적 상수; n: 지수적 수

직접타정법을 통한 실로스타졸과 클로피도그렐의 이층정제의 방출특성을 다음 표 16에 나타내었으며, 고전단습식과립법을 통한 실로스타졸과 클로피도그렐의 이층정제의 방출특성을 표 17에 나타내었다.

방출 동력학적 분석 (n=6)
	Zero order model			Peppas model
파라미터	k (1/hour)	R²	상관계수 (R)	k (hour^-n)	n	R²	상관계수 (R)
CS-DC1	4.335	0.993	0.996	2.453	1.254	0.998	0.999
CS-DC2	4.423	0.990	0.995	2.612	1.236	0.997	0.998

방출 동력학적 분석 (n=6)
	Zero order model			Peppas model
파라미터	k (1/hour)	R²	상관계수 (R)	k (hour^-n)	n	R²	상관계수 (R)
CS-GN1	4.444	0.985	0.992	2.959	1.213	0.996	0.998
CS-GN2	4.567	0.978	0.989	2.474	1.309	0.996	0.998

그 결과, 직접타정법과 고전단습식과립법으로 제조된 1일 1회 투여 최적의 방출특성을 보인 CS-DC1, CS-DC2, CS-GN1과 CS-GN2의 제제가 서방출층으로부터 0차 실로스타졸 방출 동력학적 특성을 가장 적합하게 보이는 결과로 실로스타졸의 1일 1회 투여에 이상적인 방출유형으로 평가되었다.

실시예 14. 직접타정법공정을 통한 실로스타졸과 클로피도그렐의 이층정제의 안정성 평가

CS-DC1와 CS-DC2 제제의 3개 이층정제를 각 유리 바이알에 넣고 가속조건 (40 ℃/75% RH)에서 0, 7, 14, 28일간 저장한 후 각 약물의 함량을 분석해서 안정성 시험을 수행하였다.

그 결과, 도 14와 같이 28일간 가속조건에 저장된 어떤 이층정제에서도 유의적인 실로스타졸 및 클로피도그렐의 분해산물 및 유연물질이 보이지 않았다.

따라서, 최적 이층정제로 평가되는 CS-DC1와 CS-DC2 제제는 가속조건(40 ℃/75% RH)에서 1개월간 유의적인 유연물질의 생성을 나타내지 않았고 각 약물의 97% 이상이 복구됨에 따라 높은 안정성을 나타냄을 확인하였다.

이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

실로스타졸 서방출층; 및 클로피도그렐 속방출층으로 이루어지며, 상기 실로스타졸 서방출층은 실로스타졸 60 내지 80 중량%, 폴리에틸렌옥사이드 15 내지 30 중량% 및 유드라짓 5 내지 10 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 이층정제.
청구항 1에 있어서, 상기 폴리에틸렌옥사이드는 폴리에틸렌옥사이드 301 또는 폴리에틸렌옥사이드 303 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 이층정제.
청구항 1에 있어서, 상기 유드라짓은 유드라짓 RS 또는 유드라짓 RL 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 이층정제.
청구항 1에 있어서, 상기 실로스타졸 서방출층은 실로스타졸 60 내지 80 중량%, 폴리에틸렌옥사이드 301 15 내지 30 중량% 및 유드라짓 RS 5 내지 10 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 이층정제.
청구항 1에 있어서, 상기 실로스타졸 서방출층은 실로스타졸 1일 상용량 200 mg을 함유하는 것을 특징으로 하는 이층정제.
청구항 1에 있어서, 상기 클로피도그렐 속방출층은 클로피도그렐 1일 상용량 75 mg을 함유하는 것을 특징으로 하는 이층정제.
청구항 1에 있어서, 상기 이층정제는 1일 1회 경구복용으로 투약하는 것을 특징으로 하는 이층정제.
청구항 1에 있어서, 상기 이층정제의 평균직경은 10 내지 12 mm이며, 평균중량 450 내지 500 mg인 것을 특징으로 하는 이층정제.
실로스타졸, 폴리에틸렌옥사이드 301 또는 303 중에서 선택된 폴리에틸렌옥사이드계 고분자 및 유드라짓 RS 또는 유드라짓 RL 중에서 선택된 유드라짓계 고분자를 혼합시킨 후, 마그네슘 스테아레이트를 혼합시켜 실로스타졸 서방출층용 혼합물을 제조하는 단계;
클로피도그렐황산수소염과, 미세결정 셀룰로오즈, 만니톨, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오즈 및 크로스포비돈으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 혼합시킨 후, 마그네슘 스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜을 혼합시켜 클로피도그렐 속방출층용 혼합물을 제조하는 단계; 및
상기 실로스타졸 서방출층용 혼합물과 클로피도그렐 속방출층용 혼합물을 이층타정기에 넣어 직접타정하여 실로스타졸 서방출층과 클로피도그렐 속방출층으로 이루어진 이층정제를 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 이층정제 제조방법.
삭제
청구항 9에 있어서, 상기 실로스타졸 서방출층은 실로스타졸 1일 상용량 200 mg을 함유하며, 상기 클로피도그렐 속방출층은 클로피도그렐 1일 상용량 75 mg을 함유하는 것을 특징으로 하는 이층정제 제조방법.
청구항 9에 있어서, 상기 이층정제는 1일 1회 경구복용으로 투약하는 것을 특징으로 하는 이층정제 제조방법.
실로스타졸과 유드라짓 RS 또는 유드라짓 RL 중에서 선택된 유드라짓계 고분자를 고전단과립기에 넣고 혼합한 후, 바인더를 포함한 85~98 중량%의 에탄올 용액을 첨가하여 혼합하며, 폴리에틸렌옥사이드 301 또는 303 중에서 선택된 폴리에틸렌옥사이드계 고분자를 첨가하여 혼합하여 실로스타졸 서방출층용 과립을 제조하는 단계;
클로피도그렐황산수소염과, 미세결정 셀룰로오즈, 만니톨, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오즈 및 크로스포비돈으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 고전단과립기에 넣고 혼합한 후, 바인더를 포함한 85~98 중량%의 에탄올 용액을 첨가하여 혼합하여 클로피도그렐 속방출층용 과립을 제조하는 단계; 및
상기 실로스타졸 서방출층용 과립 및 클로피도그렐 속방출층용 과립에 각각 활택제를 첨가하여 혼합한 후 이층타정기에 넣어 타정하여 실로스타졸 서방출층과 클로피도그렐 속방출층으로 이루어진 이층정제를 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 이층정제 제조방법.
삭제
청구항 13에 있어서, 상기 실로스타졸 서방출층은 실로스타졸 1일 상용량 200 mg을 함유하며, 상기 클로피도그렐 속방출층은 클로피도그렐 1일 상용량 75 mg을 함유하는 것을 특징으로 하는 이층정제 제조방법.
청구항 13에 있어서, 상기 이층정제는 1일 1회 경구복용으로 투약하는 것을 특징으로 하는 이층정제 제조방법.