KR101920309B1

KR101920309B1 - 고정용량의 실로스타졸과 안지오텐신 수용체 차단제를 포함하는 1일 1회 경구복용 복합 이층정제 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR101920309B1
Application number: KR1020170055254A
Authority: KR
Inventors: 오의철; 문철; 누엔반츠
Original assignee: 가톨릭대학교 산학협력단
Priority date: 2017-04-28
Filing date: 2017-04-28
Publication date: 2018-11-20
Also published as: KR20180121061A

Abstract

본 발명은 고정용량의 실로스타졸과 안지오텐신 수용체 차단제를 포함하는 1일 1회 경구복용 복합 이층정제 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 이층정제는 실로스타졸 서방출층과 안지오텐신 수용체 차단제 속방출층으로 이루어지며, 상기 실로스타졸 서방출층은 서방출 기제로서 특정 고정 합량의 포비돈 K-90과 유드라짓 RL 또는 RS를 사용함으로써, 고정용량의 실로스타졸과 안지오텐신 수용체 차단제를 포함하며 1일 1회 경구복용 가능한 이층정제를 제공할 수 있기 때문에 고혈압을 동반한 허혈성 복합 혈관질환이 빈번하게 일어나는 노인환자와 당뇨병, 만성 심혈관질환 및 신장병에 취약한 환자의 맞춤형 복합 제제로서 널리 활용될 수 있고, 복약 편리성과 환자 순응도를 향상시킬 수 있다.

Description

고정용량의 실로스타졸과 안지오텐신 수용체 차단제를 포함하는 1일 1회 경구복용 복합 이층정제 및 이의 제조방법{Once-daily fixed-dose combination bilayer tablet comprising cilostazol and angiotensin receptor blockers and manufacturing method thereof}

본 발명은 고정용량의 실로스타졸과 안지오텐신 수용체 차단제를 포함하는 1일 1회 경구복용 복합 이층정제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 상기 이층정제는 실로스타졸 서방출층과 안지오텐신 수용체 차단제 속방출층으로 이루어지며, 상기 실로스타졸 서방출층은 서방출 기제로서 특정 고정 합량의 폴리비닐피롤리돈과 유드라짓 RL 또는 RS를 사용함으로써, 고정용량의 실로스타졸과 안지오텐신 수용체 차단제를 포함하는 1일 1회 경구복용이 가능한 이층정제를 제공할 수 있다.

고령화로 인한 노인의 만성질환 증가는 삶의 질 저하와 함께 노인층의 주된 사망 원인으로 나타나고 있다. 고령화가 지속되고 있는 선진국에서의 이러한 비전염성 질환은 계속적으로 증가하는 추세이며, 특히, 심혈관계 질환이 절반을 차지하고 있다. 노인층에서 높은 이환율과 사망률을 나타내는 혈관질환은 성인용 약물 치료제로는 한계가 있어, 노인의 생리적·병리적 특성에 맞고 약물 순응도를 향상시킬 수 있는 제제 개발의 필요성이 요구되고 있다.

또한, 고혈압, 당뇨, 고지혈증 등 만성 대사성 질환에 따른 노인층의 허혈성 뇌·심장·신장 복합 혈관질환의 유병률이 급증하고 있다. 혈관질환 중 관상동맥질환과 뇌혈관계 질환이 가장 치명적이며, 만성 폐색성 질환인 말초동맥질환 또한 심각한 죽상혈전증의 하나로 보고되고 있다. 이러한 허혈성 복합 혈관질환의 효과적인 치료와 예방을 위하여 대사성 원인질환과 동반질환 등의 복수 위험인자를 줄일 수 있는 다중 약물의 복합제 개발이 요구되고 있다.

대사성 질환 및 혈관 손상 등으로 인해, 동맥혈관에서 혈소판과 혈장 응고인자들의 상호작용으로 혈소판 응집의 활성화를 통한 혈전의 형성은 동맥경화, 협심증, 심근경색, 뇌경색 등의 허혈성 심혈관 질환을 유발하기 때문에 혈소판 응집을 억제하는 항혈소판제는 혈소판 매개 혈전 형성 및 혈관폐색을 억제함으로써, 허혈성 심혈관 질환의 치료 및 예방에 약리적으로 효과가 높다. 특히, 실로스타졸(Cilostazol)은 인산이에스테르가수분해효소(phosphodiesterase) III 차단 기전의 항혈소판제로 혈관확장, 항증식 및 지질 조절 효과를 가지고 있어 폐색성 동맥경화증 및 당뇨병성 말초혈관병증 등의 만성동맥폐색증에 따른 허혈성 증상의 개선과 뇌경색 발생 후, 재발 억제에 빈번히 사용되고 있다. 또한, 실로스타졸은 혈관 시술 후, 재협착을 방지해 급만성 허혈성 뇌졸중의 2차 예방에, 고혈압성 제2형 당뇨병 환자의 염증 및 산화 스트레스의 개선에, 신장병 치료의 신장보호에 효과적이며, 아스피린이나 클로피도그렐 등의 항혈소판제에 비해 훨씬 약제 내성이 낮다는 것이 임상적으로 밝혀진 바 있다.

안지오텐신 II 수용체 차단제는 평활근, 부신 및 다른 조직에 위치한 안지오텐신 II Type 1 수용체를 차단하여 안지오텐신 매개성 혈관수축과 알도스테론 분비를 막음으로써, 당뇨병, 만성신부전, 관상동맥질환, 좌심실 기능부전증 또는 뇌졸중에 적용되고 있다. 특히, 안지오텐신 II 수용체 차단제 중 로사르탄칼륨(Losartan potassium)은 신장질환을 갖고 있는 제2형 당뇨병환자에게서 나타나는 말기 신장질환 발생을 감소시켜주는 등 신장보호 효과가 입증되어 당뇨병, 만성 심혈관 질환 및 신장병에 취약한 노인환자에 적합할 것으로 기대된다.

항혈소판제인 실로스타졸과 항고혈압제인 안지오텐신 II 수용체 차단제의 병용은 뇌경색 또는 뇌혈전의 발현을 막거나 늦출 수 있다고 보고된 바 있어, 실로스타졸 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제의 단일 요법보다 우수한 임상적 치료 및 예방 효과가 있을 것으로 기대된다. 또한, 말초동맥질환 환자의 55% 이상에서 고혈압이 동반되고 수축기 혈압을 낮춤으로써 사망률을 낮출 수 있다고 보고되어 있으며, 이러한 동반질환 환자에게 혈압 강하효과와 심혈관 보호효과가 있는 안지오텐신 II 수용체 차단제가 우선적으로 권장되는바, 실로스타졸과 안지오텐신 II 수용체 차단제의 복합제는 기저위험인자의 예방 및 치료와 함께 복합 심혈관 질환의 보다 안전하고 유효한 치료수단으로 작용할 것으로 기대된다.

특히, 안지오텐신 II 수용체 차단제 중 로사르탄칼륨을 실로스타졸과 병용할 경우, 고혈압을 동반한 신장질환을 갖는 환자의 복합 혈관질환에 있어서 보다 안전하고 효과적인 예방 및 치료가 가능할 것으로 보인다.

인산이에스테르가수분해효소 III 차단제로 혈관확장, 항증식 및 지질 조절 효과를 갖는 항혈소판제인 실로스타졸은 100 mg의 용량으로 1일 2회 투여용법으로 사용되고, 안지오텐신 II 수용체 차단제로 혈관을 이완시켜 혈압강하 효과를 갖는 항고혈압제인 로사르탄칼륨은 50 또는 100 mg의 용량으로 1일 1회 투여용법으로 사용되며, 실로스타졸과 로사르탄칼륨을 하나의 제형으로 한 복합제는 복합 혈관질환 치료에 보다 유용하게 사용될 것으로 기대된다.

대한민국 등록특허 제 10-1008540호(2011.01.10 등록)

본 발명의 목적은 허혈성 혈관질환의 효과적인 예방 또는 치료에 적용되는 항혈소판제인 실로스타졸(Cilostazol)과 항고혈압제인 안지오텐신 수용체 차단제(angiotensin receptor blocker, ARB)를 포함하는 1일 1회 용법의 경구복용 복합 이층정제 및 이의 제조방법을 제공하는 데에 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 실로스타졸 서방출층 및 안지오텐신 수용체 차단제 속방출층으로 이루어지며, 상기 실로스타졸 서방출층은 실로스타졸 60 내지 80 중량%, 포비돈 K-90 10 내지 30 중량% 및 유드라짓 4 내지 10 중량%를 포함하는 이층정제를 제공한다.

또한, 본 발명은 실로스타졸, 포비돈 K-90 및 유드라짓 RS 또는 유드라짓 RL 중에서 선택된 유드라짓계 고분자를 혼합한 후, 활택제를 혼합하여 실로스타졸 서방출층용 혼합물을 제조하는 제 1단계, 안지오텐신 수용체 차단제와 첨가제를 혼합한 후, 활택제를 혼합하여 안지오텐신 수용체 차단제 속방출층용 혼합물을 제조하는 제 2단계 및 상기 제 1단계의 실로스타졸 서방출층용 혼합물과 상기 제 2단계의 안지오텐신 수용체 차단제 속방출층용 혼합물을 이층타정기에 넣고 직접타정하여 실로스타졸 서방출층과 안지오텐신 수용체 차단제 속방출층으로 이루어진 이층정제를 제조하는 제 3단계를 포함하는 이층정제 제조방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 실로스타졸, 및 유드라짓 RS 또는 유드라짓 RL 중에서 선택된 유드라짓계 고분자를 고전단과립기에 넣고 혼합하고, 포비돈 K-90의 에탄올 용액을 분무하고 혼합한 후, 포비돈 K-90을 혼합하여 실로스타졸 서방출층용 과립을 제조하는 제 1단계, 안지오텐신 수용체 차단제와 첨가제를 혼합한 후, 활택제를 혼합하여 안지오텐신 수용체 차단제 속방출층용 혼합물을 제조하는 제 2단계 및 상기 제 1단계의 실로스타졸 서방출층용 과립과 상기 제 2단계의 안지오텐신 수용체 차단제 속방출층용 혼합물에 각각 활택제를 첨가하여 혼합한 후, 이층타정기에 넣고 타정하여 실로스타졸 서방출층과 안지오텐신 수용체 차단제 속방출층으로 이루어진 이층정제를 제조하는 제 3단계를 포함하는 이층정제 제조방법을 제공한다.

본 발명에 따른 복합 이층정제는 종래 복용량 및 복용법과 상이하여 각각 복용하던 실로스타졸과 안지오텐신 수용체 차단제를 고정용량의 실로스타졸과 안지오텐신 수용체 차단제로 포함하고, 1일 1회 경구복용이 가능한 복합제제로 제조할 수 있으며, 특히, 실로스타졸 서방출층은 서방출 기제로서 특정 합량의 포비돈 K-90과 유드라짓 RS 또는 RL을 사용함으로써, 초기 약물방출 없이 24시간 동안 0차의 방출속도로 실로스타졸을 서방화할 수 있기 때문에 고혈압을 동반한 허혈성 혈관질환이 빈번하게 일어나는 노인환자와 당뇨병, 만성 심혈관질환 및 신장병에 취약한 환자의 맞춤형 복합 제제로서 널리 활용될 수 있고, 복약 편리성과 환자 순응도를 향상시킬 수 있다.

도 1은 실로스타졸과 로사르탄칼륨의 동시분석법을 확립한 결과로서, 254 nm의 파장에서 로사르탄칼륨의 적정곡선을 나타낸 것이다.
도 2는 실로스타졸과 로사르탄칼륨의 동시분석법을 확립한 결과로서, 254 nm의 파장에서 실로스타졸의 적정곡선을 나타낸 것이다.
도 3은 실로스타졸과 로사르탄칼륨의 동시분석법을 확립한 결과로서, 254 nm의 파장에서 20 μg/mL의 로사르탄칼륨, 45 μg/mL의 실로스타졸 및 40 μg/mL의 벤조페논을 고성능 액체 크로마토그래피로 분석한 크로마토그램 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 40℃/75% 상대습도 하에서 실로스타졸, 로사르탄칼륨 및 이들의 혼합물을 3개월 보관한 후, 고성능 액체 크로마토그래피로 분석한 크로마토그램 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 직접타정법에 따라 제조된 이층정제로부터 실로스타졸의 방출 프로파일을 pH 1.2의 염산 완충액에서 2시간, 그 후 pH 6.8의 인산 완충액에서 24시간까지 방출시험을 수행하여 얻은 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 직접타정법에 따라 제조된 이층정제로부터 로사르탄칼륨의 방출 프로파일을 탈기한 물에서 방출시험을 수행하여 얻은 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 고전단습식과립법에 따라 제조된 이층정제로부터 실로스타졸의 방출 프로파일을 pH 1.2의 염산 완충액에서 2시간, 그 후 pH 6.8의 인산 완충액에서 24시간까지 방출시험을 수행하여 얻은 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 고전단습식과립법에 따라 제조된 이층정제로부터 로사르탄칼륨의 방출 프로파일을 탈기한 물에서 방출시험을 수행하여 얻은 결과를 나타낸 것이다.

본 발명은 1회 100 mg 용량으로 1일 2회 투여되는 실로스타졸과 1일 1회 투여되는 안지오텐신 수용체 차단제를 복합 혈관질환의 예방 및 치료에 사용하기 위하여, 복용의 편리성을 향상시킨 1일 1회 경구복용 이층정제 및 이의 제조방법을 제공한다.

특히, 본 발명은 실로스타졸 서방출층과 안지오텐신 수용체 차단제 속방출층으로 이루어진 이층정제를 제공하며, 서방출층의 서방출화 기제로서 친수성 팽창 제어 방출 매트릭스로 사용되는 포비돈 K-90과 수불용성이지만 팽창 및 투과성 고분자인 유드라짓 RS 또는 RL을 특정 합량의 비율로 사용함으로써, 실로스타졸의 초기 약물방출 없이 24시간 동안 0차의 방출속도로 실로스타졸을 서방화할 수 있고, 안지오텐신 수용체 차단제를 30분 이내에 85% 속방화할 수 있으며, 600 mg 미만의 작은 크기를 제공함으로써, 본 발명의 이층정제는 허혈성 혈관질환이 빈번하게 야기되는 노인 맞춤형 제제로서 널리 활용될 수 있다.

친수성 합성 고분자인 포비돈은 pH와 무관하게 수화되어 고점도의 겔을 형성하고 약물방출을 상대적으로 빠르게 하며, 과립의 제조시 결합제로서 작용할 수도 있다. 또한, 친수성이나 불수용성인 유드라짓 RL 또는 RS는 pH에 무관하게 물에 투과성과 약한 팽창성을 보이는 고분자로 서방출 매트릭스 형성을 통해 방출된 약물의 확산과 유드라짓의 침식에 의한 약물의 방출을 pH에 무관하게 지연시킬 수 있으며, 특히, 빠른 초기 약물방출을 효과적으로 조절하는 특성을 가진다. 유드라짓 RL 또는 RS와 포비돈 K-90의 적절한 중량비의 조합을 사용한 서방출층 매트릭스를 통해 전체적인 복합 기제 침식의 동반 약물의 확산에 의한 고용량(200 mg) 실로스타졸의 방출을 동시에 정교하고 조절함으로써, 서방출 매트릭스의 형태를 유지하는 가운데 실로스타졸의 초기 방출을 감소시키고 24시간 동안 거의 일정한 속도의 실로스타졸의 방출할 수 있다.

이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

본 발명은 실로스타졸 서방출층 및 안지오텐신 수용체 차단제 속방출층으로 이루어지며, 상기 실로스타졸 서방출층은 실로스타졸 60 내지 80 중량%, 포비돈 K-90 10 내지 30 중량% 및 유드라짓 4 내지 10 중량%를 포함하는 이층정제를 제공한다.

바람직하게는, 상기 유드라짓은 유드라짓 RS 또는 유드라짓 RL 중 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

보다 바람직하게는, 상기 실로스타졸 서방출층은 실로스타졸 60 내지 80 중량%, 포비돈 K-90 10 내지 30 중량% 및 유드라짓 RL 4 내지 10 중량%를 포함할 수 있다.

바람직하게는, 상기 안지오텐신 수용체 차단제 속방출층은 안지오텐신 수용체 차단제 15 내지 35 중량%, 미세결정 셀룰로오즈 10 내지 30 중량%, 유당 40 내지 60 중량% 및 크로스카르멜로오스 나트륨 2 내지 10 중량%를 포함할 수 있다.

상기 포비돈 K-90 과 유드라짓이 상기 함량 범위를 벗어나면 실로스타졸이 너무 빨리 방출되거나 24시간 이후에도 실로스타졸이 모두 방출되지 않는 문제가 야기될 수 있으며, 안지오텐신 수용체 차단제 속방출층의 방출이 지체될 수 있다.

포비돈 K-90은 수용성이며 팽창형 하이드로젤을 형성하여 약물을 천천히 방출시키며 유드라짓 RS 또는 유드라짓 RL은 수불용성이나 물에 투과하고 약간의 팽창을 하는 바, 이러한 점에 착안하여 실로스타졸의 서방출화 기제로서 포비돈 K-90과 유드라짓 RS 또는 RL을 적용하여 적합성을 확인하였으며, 이 경우, 따로 분리되어 방출을 조절하지 않고 함께 원래대로 공존하며 실로스타졸의 방출을 조절할 수 있다.

바람직하게는, 상기 실로스타졸 서방출층은 실로스타졸 1일 상용량 200 mg을 함유할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

바람직하게는, 상기 안지오텐신 수용체 차단제는 로사르탄, 이베사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 이프로사르탄, 올메사르탄 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

바람직하게는, 상기 안지오텐신 수용체 차단제 속방출층은 로사르탄칼륨 1일 상용량 50 mg을 함유할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

본 발명에 따른 이층정제는 1일 1회 경구복용으로 투약할 수 있다.

상기 이층정제의 평균 직경은 사용하는 타정 펀치 및 다이에 따라 9 내지 11 mm이며, 평균 중량 400 내지 550 mg일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 매우 소량의 이층정제인 바, 경구용 정제를 적용하기 곤란한 노인 환자에게 특히 유용하게 사용될 수 있다.

바람직하게는, 상기 제 1단계의 실로스타졸 서방출층용 혼합물은 실로스타졸 60 내지 80 중량%, 포비돈 K-90 10 내지 30 중량% 및 유드라짓 RL 4 내지 10 중량%를 혼합한 후, 활택제를 혼합하여 제조할 수 있다.

바람직하게는, 상기 제 1단계의 활택제는 스테아르산 마그네슘일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

바람직하게는, 상기 제 2단계의 첨가제는 미세결정 셀룰로오즈, 유당 및 크로스카르멜로오스 나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

바람직하게는, 상기 제 3단계의 실로스타졸 서방출층은 실로스타졸 1일 상용량 200 mg을 함유하며, 안지오텐신 수용체 차단제 속방출층은 로사르탄칼륨 1일 상용량 50 mg을 함유할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

바람직하게는, 상기 제 3단계의 이층정제는 1일 1회 경구복용으로 투약할 수 있다.

상기 이층정제 제조에 있어서, 포비돈 K-90은 서방출 기제뿐만 아니라 결합제로 작용할 수 있으며, 3% 에탄올 용액으로 과립을 형성할 수 있지만 상기 결합제가 포비돈 K-90으로만 제한되는 것은 아님을 명시한다.

바람직하게는, 제 1단계의 실로스타졸 서방출층용 과립은 실로스타졸 60 내지 80 중량%, 포비돈 K-90 10 내지 30 중량% 및 유드라짓 RS 4 내지 10 중량%를 포함할 수 있다.

바람직하게는, 상기 제 3단계의 실로스타졸 서방출층은 실로스타졸 1일 상용량 200 mg을 함유하며, 상기 안지오텐신 수용체 차단제 속방출층은 로사르탄칼륨 1일 상용량 50 mg을 함유할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

실시예 1: 실로스타졸과 로사르탄칼륨의 동시분석법

본 발명에서는 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography; HPLC)를 이용하여 실로스타졸(Cilostazol; CLZ)과 로사르탄칼륨(Losartan potassium; LOS)의 동시분석법을 확립하였다. 즉, 함량 균일성과 방출 연구를 위해 실로스타졸과 로사르탄칼륨의 함량을 하기 표 1의 크로마토그래피 조건 하에서 얻은 결과를 이용하여 결정하였다.

먼저, 실로스타졸(0.1 mg/mL)과 로사르탄칼륨(0.1 mg/mL)의 저장용액을 제조하기 위해, 실로스타졸과 로사르탄칼륨을 각각 10 mg씩 무게를 정확하게 달아 100 mL의 용량 플라스크에 각각 넣고 메탄올로 용해시켜 표선을 맞추어 준비하였다. 실로스타졸의 내부표준물질(internal standard)로 벤조페논(benzophenone)을 메탄올에 용해하여 4 mg/mL의 농도가 되도록 제조하였고, 검액에 40 μg/mL의 농도가 되도록 준비하였다. 상기 저장용액을 HPLC 이동상에 희석시켜 알려진 농도의 실로스타졸과 로사르탄칼륨을 포함한 작업용액을 얻기 위해, 각각 250.0 내지 5.0 μg/mL와 70.0 내지 10.0 μg/mL의 범위 내로 준비하였다. 각 10 μL의 용액은 하기 표 1의 조건으로 HPLC에 적용하여 농도에 따른 크로마토그램 결과를 획득하였다.

그 결과, 도 1 내지 도 3을 참조하여 보면, 실로스타졸과 로사르탄칼륨의 검량선을 이용하여 미지 농도의 실로스타졸과 로사르탄칼륨을 함유하는 제제 시료에서의 각 약물의 농도를 동시 분석할 수 있었다.

HPLC 시스템	Agilent 1260 Infinity HPLC system
검출기	Agilent 1260 UV detector
검출파장	254 nm
컬럼	C18 column (Fortis^TM 150 × 4.6 mm; particle size, 5 μm)
컬럼 온도	조절 없음
주입 용량 (μL)	10
이동 시간 (min)	25
이동상	아세토니트릴:메탄올:0.1%인산수용액 = 35:15:50

실시예 2: 실로스타졸과 로사르탄칼륨의 약물 간 배합 적합성(Drug-drug compatibility) 검토

약물 간의 배합 적합성을 평가하기 위해, 가속안정성 시험조건(40℃/75% 상대습도)에서 실로스타졸과 로사르탄칼륨의 혼합물을 3개월(0일, 7일, 14일 및 90일) 동안 보관한 후, HPLC로 분석하였다.

그 결과, 도 4 및 하기 표 2를 참조하여 보면, 시간 경과에 따른 함량의 현저한 변화가 관찰되지 않았고, 분해산물이 발견되지 않았기 때문에 실로스타졸과 로사르탄칼륨의 약물 간 배합이 적합한 것으로 판단하였다.

실시예 3: 직접타정법 공정을 통한 실로스타졸과 로사르탄칼륨의 복합 이층정제의 제조

하기 표 3에 따른 서방출층의 조성과 하기 표 4에 따른 속방출층의 조성 중 활택제인 스테아르산 마그네슘(magnesium stearate)을 제외한 모든 조성 성분들을 각각 막자사발과 막자를 이용하여 혼합한 후, 3차원 혼합기(turbula mixer)를 이용하여 최소 10분 동안 각각 혼합하였다. 그 후, 앞서 준비된 각 분말 혼합물에 활택제인 스테아르산 마그네슘을 첨가하여 5분 동안 다시 혼합하였다. 각각의 층을 이루는 혼합물을 10 mm 둥근 표준 오목 금형을 구비한 2층 타정기의 각 호퍼에 주입하고, 압축력을 적용하여 8 내지 12 kp의 정제 경도를 가지도록 이층정제를 제조하였다.

이때, 실로스타졸 서방출층(unit: 실로스타졸 1일 상용량 200 mg 기준; 실시 배치는 실로스타졸 20 g 기준)의 조성은 하기 표 3과 같고, 로사르탄칼륨 속방출층(unit: 로사르탄칼륨 1일 상용량 50 mg 기준; 실시 배치는 로사르탄칼륨 5 g 기준)의 조성은 하기 표 4와 같다.

제형	CS-DC1		CS-DC2		CS-DC3
	Per unit (mg) (%)	Batch (g)	Per unit (mg) (%)	Batch (g)	Per unit (mg) (%)	Batch (g)
CLZ	200 (74.1%)	20.00	200 (76.9%)	20.00	200 (76.9%)	20.00
PVP K-90	50 (18.5%)	5.00	40 (15.4%)	4.00	40 (15.4%)	4.00
Eu RS			18 (6.9%)	1.80
Eu RL	18 (6.7%)	1.80			18 (6.9%)	1.80
Mg St	2 (0.7%)	0.20	2 (0.8%)	0.20	2 (0.8%)	0.20
Total	270	27.00	260	26.00	260	26.00

CS-DC: cilostazol sustained release layer-direct compression; CLZ: cilostazol; PVP K-90: polyvinylpyrrolidone K-90; Eu RL & RS: Eudragit® RL & RS (poly(ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonioethylmethacrylate chloride)=1:2:0.2 & 1:2:0.1); Mg St: magnesium stearate

Per unit (mg) (%)	LOS	Lactose	MCC PH102	CCS	Mg St	Total
Per unit (mg) (%)	50 (25 %)	98 (49 %)	40 (20 %)	10 (5 %)	2 (1 %)	200
Batch (g)	5.00	9.80	4.00	1.00	0.20	20.00

LOS: losartan potassium; MCC PH102: microcrystalline cellulose PH102; CCS: croscarmellose sodium: Mg St: magnesium stearate

실시예 4: 직접타정법 공정을 통해 제조된 최종 혼합물 및 이층정제의 특성 평가

4-1) 최종 혼합물의 특성 분석

최종 혼합물의 평균 입자경은 레이저 산란법(laser scattering method)을 이용하여 측정하였고, 겉보기밀도는 100 mL 실린더를 이용하여 무게를 측정하여 결정하였으며, 압축밀도는 100 mL 실린더에 충전한 후, 100회 탭핑(tapping)하여 부피를 측정하여 결정하였으며, 흐름성은 겉보기밀도와 압축밀도 값을 이용하여 하기 수학식 1로 압축률지수(compressibility Index)를 구하여 결정하였다.

[수학식 1]

	CLZ층 분말 혼합물(blend)			LOS층 분말 혼합물(blend)
	CS-DC1	CS-DC2	CS-DC3	LOS층 분말 혼합물(blend)
평균입자경 (μm) (n=5)	231.4	223.6	235.6	193.5
겉보기밀도 (g/mL) Average ± SD (n=3)	0.33 ± 0.01	0.35 ± 0.02	0.34 ± 0.01	0.65 ± 0.01
압축밀도 (g/mL) Average ± SD (n=3)	0.43 ± 0.02	0.48 ± 0.02	0.45 ± 0.02	0.83 ± 0.01
압축지수 (%)	23.3%	25.0%	24.4%	21.7%

그 결과, 상기 표 5를 참조하여 보면, 개발된 모든 실로스타졸 서방출층 및 로사르탄칼륨 속방출층의 최종 혼합물의 평균 입자크기, 겉보기밀도, 흐름성(압축률지수)은 혼합 및 타정에 적합한 범위 내에 있어 제조공정이 원활함을 확인할 수 있었다.

4-2) 이층정제의 특성 분석

직접타정법으로 제조된 이층정제의 두께는 버니어 캘리퍼(vernier caliper)를 이용하여 측정하였고, 경도는 경도 측정기를 이용하여 결정하였고, 함량균일성은 각 이층정제를 고운 입자의 분말로 갈아 전량을 메탄올에 녹이고 희석해서 실로스타졸 및 로사르탄칼륨의 HPLC 동시분석법(실시예1과 동일함)으로 각 약물 함량을 결정한 후, 그 함량의 균일성을 약전의 기준에 따라 판단하였다.

제형		CS-DC1	CS-DC2	CS-DC3
두께 (mm) (n=6)		6.08 ± 0.03	6.27 ± 0.06	6.18 ± 0.03
경도 (kp) (n=6)		10.29 ± 0.86	10.95 ± 0.52	11.03 ± 0.48
함량균일성 (%) (n=6)	CLZ	99.7 ± 0.9	100.5 ± 0.9	100.8 ± 0.9
함량균일성 (%) (n=6)	LOS	98.6 ± 0.5	101.0 ± 0.8	99.8 ± 0.9

그 결과, 상기 표 6을 참조하여 보면, 10 mm 지름을 가지는 이층정제는 개발된 각 제제의 중량에 따라 두께가 결정되었고, 경도는 목표한 범위(8 내지 12 kp)에 내에 있었으며, 약전에 기준을 만족하는 높은 함량균일성을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.

실시예 5: 직접타정법 공정을 통해 제조된 이층정제의 약물방출 프로파일 평가

이층정제의 약물방출 프로파일을 평가하기 위하여, USP 규격의 용출시험기를 이용하여 USP Type II 패들법에 따라 37℃에서 24시간 동안 수행하였다.

이때, 실로스타졸 방출 프로파일 평가를 위해, 시험액(900 mL)은 0.3% 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate)를 함유한 pH 1.2 염산 완충액에서 2시간, 이후 pH 6.8 인산 완충액에서 24시간까지 75 rpm 패들 속도로 방출 시험을 수행하였으며, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 및 24 시각에서 샘플을 취해 0.45 μm 멤브레인 필터로 여과한 후, 방출된 실로스타졸의 농도를 HPLC 동시분석법으로 결정하였다.

또한, 로사르탄칼륨 방출 프로파일 평가를 위해, 시험액(900 mL)은 탈기한 물에서 1시간 동안 50 rpm 패들 속도로 방출 시험을 수행하였으며, 5, 10, 20, 30, 45, 및 60분에서 샘플을 취해 0.45 μm 멤브레인 필터로 여과한 후, 방출된 로사르탄칼륨의 농도를 HPLC 동시분석법으로 결정하였다.

그 결과, 도 5 및 도 6을 참조하여 보면, 직접타정법으로 제조된 이층정제는 수용성이며, 팽창형 하이드로젤을 형성하는 포비돈 K-90(폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone; PVP))과 유드라짓(Eudragit) RL 또는 RS로 서방출 매트릭스를 형성하여 로사르탄칼륨의 속방출성을 유지하며, 1일 1회 투여에 적합한 실로스타졸 서방출층의 방출프로파일을 나타내는 것을 확인하였다.

실시예 6: 고전단습식과립법 공정을 통한 실로스타졸과 로사르탄칼륨의 이층정제의 제조

6-1) 고전단습식과립법에 의한 실로스타졸 서방출층 과립의 제조

정해진 양의 실로스타졸과 유드라짓 RL을 고전단과립기에 넣고 교반날개(impeller) 75 rpm 속도로 유지하며 3분간 혼합한 후, 교반날개 200 rpm과 세단기(chopper) 3000 rpm 속도로 유지하며 포비돈 K-90의 95% 에탄올 용액(결합액)의 80%를 6 g/분 속도로 혼합 분말 위에 분무하며 혼합한 다음 결합액의 분무를 중지한 후, 1분간 추가적으로 혼합하였다.

이후 교반날개 300 rpm과 세단기 3000 rpm 속도로 유지하며 나머지(20%) 결합액을 3 g/분 속도로 분무하며 다시 혼합한 후, 고전단과립기의 작동을 중지하고 정해진 양의 포비돈 K-90을 가한 다음 교반날개 300 rpm과 세단기 4000 rpm 속도로 유지하며 wet massing 되도록 3분간 추가적으로 혼합하여 습식 과립을 제조하였다.

상기 습식 과립을 30호 메쉬(mesh, 600 μm)로 분쇄(wet-milling)한 후, 40℃에서 2시간 동안 감압건조하고, 30호 메쉬로 다시 쳐서 정립하여 건조 과립을 획득하였다.

6-2) 직접타정법을 적용하기 위한 로사르탄칼륨 속방출층 혼합물의 제조

실시예 3에서와 같은 방법으로 하기 표 8에 따른 로사르탄칼륨 속방출층(unit: 로사르탄칼륨 1일 상용량 50 mg 기준; 실시 배치는 로사르탄칼륨 15 g 기준)의 조성 중 스테아르산 마그네슘을 제외한 모든 조성 성분들을 각각 막자사발과 막자를 이용하여 혼합한 후, 3차원 혼합기(turbula mixer)를 이용하여 최소 10분 동안 각각 혼합하였다.

6-3) 실로스타졸 서방출층 과립과 로사르탄칼륨 속방출층 혼합물의 이층정 타정

준비된 실로스타졸 과립과 로사르탄칼륨 혼합물에 각각 활택제로 정해진 양의 스테아르산 마그네슘을 첨가하여 3차원 혼합기에서 5분 동안 혼합하여 각각의 층을 이루는 혼합물을 10 mm 둥근 표준 오목 금형을 구비한 2층 타정기의 각 호퍼에 주입하고, 압축력을 적용하여 8 내지 12 kp의 정제 경도를 가지도록 이층정제를 제조하였다.

이때, 실로스타졸 서방출층(unit: 실로스타졸 1일 상용량 200 mg 기준; 실시 배치는 실로스타졸 60g 기준)의 조성은 하기 표 7과 같고, 로사르탄칼륨 속방출층(unit: 로사르탄칼륨 1일 상용량 50 mg 기준; 실시 배치는 로사르탄칼륨 15 g 기준)의 조성은 하기 표 8과 같다.

제형		CS-GN1		CS-GN2		CS-GN3
제조공정	조성	Per unit (mg)	Batch (g)	Per unit (mg)	Batch (g)	Per unit (mg)	Batch (g)
과립화	CLZ	200 (76.9%)	60	200 (74.1%)	60	200 (74.1%)	60
	PVP K-90	38.4 (14.8%)	11.52	48.4 (17.9%)	14.52	54.4 (20.1%)	16.32
	Eu RL	18 (6.9%)	5.4	18 (6.7%)	5.4	12 (4.4%)	3.6
결합제	PVP K-90	1.6 (0.6%)	0.48	1.6 (0.6%)	0.48	1.6 (0.6%)	0.48
과립화 후 공정	Mg St	2 (0.8%)	0.6	2 (0.7%)	0.6	2 (0.7%)	0.6
Total		260	78.00	270	81.00	270	81.00

CS-GN: cilostazol sustained release layer-high shear granulation; CLZ: cilostazol; PVP K-90: povidone K-90; Eu RL: Eudragit® RL (poly(ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonioethylmethacrylate chloride)=1:2:0.2); Mg St: magnesium stearate; Binder: 3% PVP K-90 solution in 95% ethanol

Per unit (mg) (%)	LOS	Lactose	MCC PH102	CCS	Mg St	Total
Per unit (mg) (%)	50 (25 %)	98 (49 %)	40 (20 %)	10 (5 %)	2 (1 %)	200
Batch (g)	15.00	29.40	12.00	3.00	0.60	60.00

실시예 7: 고전단습식과립법 공정을 통해 제조된 과립 및 이층정제의 물성평가

7-1) 실로스타졸 서방출층 과립과 로사르탄칼륨 속방출층 혼합물의 특성

실로스타졸 서방출층과 로사르탄칼륨 속방출층 과립의 평균입자경, 겉보기밀도, 압축밀도 및 흐름성 분석은 앞선 실시예 4에서와 동일한 방법으로 수행하였으며, 과립의 약물 함량은 제제 조성의 비에 따른 실로스타졸 200 mg 또는 로사르탄칼륨 50 mg을 이론적으로 함유에 상당한 양의 과립을 취해 메탄올에 녹이고 희석하여 HPLC 동시분석법으로 각 약물의 함량을 결정하였다.

	CLZ 층 과립			LOS층 분말 혼합물(blend)
	CS-GN1	CS-GN2	CS-GN3	LOS층 분말 혼합물(blend)
약물 함량(mg) Average ± SD (n=3)	199.4 ± 0.4	199.5 ± 0.3	199.2 ± 0.8	49.8 ± 0.3
평균입자경 (μm) (n=5)	414.3	438.5	395.8	201.4
겉보기밀도 (g/mL) Average ± SD (n=3)	0.42 ± 0.02	0.38 ± 0.02	0.41 ± 0.03	0.64 ± 0.03
압축밀도 (g/mL) Average ± SD (n=3)	0.53 ± 0.01	0.46 ± 0.01	0.51 ± 0.01	0.81 ± 0.02
압축 지수 (%)	21.8%	17.4%	19.6%	21.0%

그 결과, 상기 표 9를 참조하여 보면, 개발된 모든 실로스타졸 서방출층 과립과 로사르탄칼륨 속방출층의 혼합물의 함량은 제제 조성에서 거의 동일하였고 실로스타졸 서방출층 과립은 과립화에 따른 평균 입자크기가 커졌으나 여전히 일반적으로 수용되는 범위에 있었으며, 겉보기밀도 및 흐름성도 후 혼합 및 타정에 적합한 범위 내에 있어 원활한 제조공정을 나타내는 것을 확인하였다.

7-2) 이층정제의 특성 분석

이층정제의 두께, 경도, 함량균일성 시험법은 실시예 4와 동일한 방법으로 수행하였다.

제형		CS-GN1	CS-GN2	CS-GN3
두께 (mm) (n=6)		6.12 ± 0.04	6.27 ± 0.06	6.23 ± 0.03
경도 (kp) (n=6)		10.89 ± 0.76	9.87 ± 0.47	9.13 ± 0.22
함량균일성 (%) (n=6)	CLZ	100.2 ± 0.8	99.5 ± 1.1	100.9 ± 1.9
함량균일성 (%) (n=6)	LOS	99.2 ± 0.4	99.6 ± 0.8	98.8 ± 0.9

그 결과, 상기 표 10을 참조하여 보면, 10 mm 지름을 가지는 이층정제는 개발된 각 제제의 중량에 따라 두께가 결정되었고, 경도는 목표한 범위(8 내지 12 kp)에 내에 있었으며, 약전의 기준을 만족하는 높은 함량균일성을 나타내는 것을 확인하였다.

실시예 8: 고전단습식과립법 공정을 통해 제조된 이층정제의 약물방출 프로파일 평가

고전단습식과립법에 의해 제조된 이층정제의 약물방출 프로파일을 평가하기 위하여, 실시예 5와 동일한 방법으로 약물방출 시험을 수행하였다.

그 결과, 도 7 및 도 8을 참조하여 보면, 고전단습식과립법으로 제조된 이층정제, CS-GN1부터 CS-GN3에 이르는 모든 제제가 실로스타졸과 로사르탄칼륨의 1일 1회 투여에 적합함을 확인하였다. 즉, 실로스타졸 서방출층의 방출 프로파일은 1일 1회 투여에 적합한 서방출 특성을 나타냈으며, 로사르탄칼륨 속방출층의 방출 프로파일은 30분 이내에 85% 이상의 방출률을 나타냈으며, 그 중 CS-GN1, CS-GN2가 1일 1회 투여에 최적의 방출 특성을 나타내는 것을 확인하였다.

실시예 9: 실로스타졸 서방출층의 실로스타졸 방출특성 평가

실로스타졸 서방출층의 실로스타졸 방출 프로파일은 다음 3가지 방출모델을 이용하여 그 적합 정도를 판단하였다.

1) Zero order model: F = k₀ x t

2) First order model: F = 100 x (1-e^{-k1 x t})

3) Higuchi equation: F = k₂ x t^0.5

F: 실로스타졸의 방출 퍼센트; t: 샘플을 모은 시간; k₀,k₁,k₂,: 방출 동력학적 상수

직접타정법과 고전단습식과립법을 통한 실로스타졸과 로사르탄칼륨의 이층정제의 방출특성은 하기 표 11에 나타내었다.

방출 동력학적 분석 (n=6)
	Zero order model			First order model			Higuchi Model
파라 미터	K₀	R²	R	K₁	R²	R	K₂	R²	R
CS-DC4	4.5503	0.9859	0.9929	0.0629	0.9439	0.9715	23.282	0.9521	0.9758
CS-GN1	4.5503	0.9935	0.9967	0.0784	0.8538	0.9240	23.134	0.9527	0.9761
CS-GN2	4.3758	0.9969	0.9984	0.061	0.9127	0.9554	22.19	0.952	0.9757

그 결과, 직접타정법과 고전단습식과립법으로 제조된 1일 1회 투여 최적의 방출특성을 보인 CS-DC4, CS-GN1 및 CS-GN2의 제제가 서방출층으로부터 0차 실로스타졸 방출 동력학적 특성을 가장 적합하게 보이는 결과로 실로스타졸의 1일 1회 투여에 이상적인 방출유형으로 평가되었다.

실시예 10: 약물-첨가제 간 배합 적합성(Drug- excipient compatibility) 검토

실로스타졸 또는 로사르탄칼륨과 본 복합제제에 사용한 첨가제들 간의 배합 적합성을 평가하기 위해, 가속안정성 시험조건(40℃ 온도/75% 상대습도)에서 28일(7일, 14일 및 28일) 동안 보관한 후, 실험을 실시하였다. 실로스타졸 또는 로사르탄칼륨을 각 첨가제들 중 하나와 1:10 중량비로 물리적으로 섞은 혼합물을 각각 갈색 유리 바이알에 넣고 가속안정성 시험조건이 유지되는 안정성 시험 챔버(chamber)에 지정된 시간 동안 보관한 후, 확립된 HPLC 동시분석법을 이용하여 각 약물의 분해산물 등의 유연물질(impurities)의 출현 여부와 약물의 함량 변화를 분석하였다.

그 결과, 하기 표 12를 참조하여 보면, 각 약물과 첨가제 간 혼합물에서 각 약물 함량의 유의적으로 심각한 변화가 관찰되지 않았고, 미확인 분해산물의 출현과 확인된 유연물질의 현저한 변화가 관찰되지 않았기 때문에 실로스타졸과 로사르탄칼륨은 제제에 사용한 첨가제들과의 배합이 적합한 것으로 평가되었다.

실시예 11: 실로스타졸과 로사르탄칼륨의 이층정제의 안정성 평가

최적의 제제로 평가되는 CS-GN1와 CS-GN2 이층정제를 각각 유리 바이알에 넣고 가속안정성 시험조건(40℃/75% 상대습도)에서 보관하여 0, 7, 14, 28일이 지난 후, 각 약물의 함량(n=3)을 분석하여 안정성 시험을 수행하였다.

그 결과, 하기 표 13을 참조하여 보면, 28일간 가속조건에 저장된 어떤 이층정제에서도 유의적인 실로스타졸 및 로사르탄칼륨의 분해산물 및 유연물질이 관찰되지 않는 것을 확인하였다.

따라서, 최적 이층정제로 평가되는 CS-GN1와 CS-GN2 제제는 가속조건(40℃/75% 상대습도)에서 4주간 유의적인 유연물질의 생성을 나타내지 않았고, 각 약물의 97% 이상이 복구됨에 따라 높은 안정성을 나타냄을 확인하였다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술한 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

본 발명의 범위는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims

실로스타졸 서방출층 및 로사르탄 속방출층으로 이루어지며, 상기 실로스타졸 서방출층은 실로스타졸 60 내지 80 중량%, 포비돈 K-90 10 내지 30 중량% 및 유드라짓 4 내지 10 중량%를 포함하는, 허혈성 심장 및 신장 혈관질환의 예방 또는 치료용 1일 1회 경구복용 이층정제.
제 1항에 있어서, 상기 유드라짓은 유드라짓 RS 또는 유드라짓 RL 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 허혈성 심장 및 신장 혈관질환의 예방 또는 치료용 1일 1회 경구복용 이층정제.
제 1항에 있어서, 상기 실로스타졸 서방출층은 실로스타졸 60 내지 80 중량%, 포비돈 K-90 10 내지 30 중량% 및 유드라짓 RL 4 내지 10 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는, 허혈성 심장 및 신장 혈관질환의 예방 또는 치료용 1일 1회 경구복용 이층정제.
제 1항에 있어서, 상기 실로스타졸 서방출층은 실로스타졸 1일 상용량 200 mg을 함유하는 것을 특징으로 하는, 허혈성 심장 및 신장 혈관질환의 예방 또는 치료용 1일 1회 경구복용 이층정제.
삭제
제 1항에 있어서, 상기 로사르탄 속방출층은 로사르탄칼륨 1일 상용량 50 mg을 함유하는 것을 특징으로 하는, 허혈성 심장 및 신장 혈관질환의 예방 또는 치료용 1일 1회 경구복용 이층정제.
삭제
제 1항에 있어서, 상기 이층정제의 평균 직경은 9 내지 11 mm이며, 평균 중량은 400 내지 550 mg인 것을 특징으로 하는, 허혈성 심장 및 신장 혈관질환의 예방 또는 치료용 1일 1회 경구복용 이층정제.
실로스타졸, 포비돈 K-90 및 유드라짓 RS 또는 유드라짓 RL 중에서 선택된 유드라짓계 고분자를 혼합한 후, 활택제를 혼합하여 실로스타졸 서방출층용 혼합물을 제조하는 제 1단계;
로사르탄과 첨가제를 혼합한 후, 활택제를 혼합하여 로사르탄 속방출층용 혼합물을 제조하는 제 2단계; 및
상기 제 1단계의 실로스타졸 서방출층용 혼합물과 상기 제 2단계의 로사르탄 속방출층용 혼합물을 이층타정기에 넣고 직접타정하여 실로스타졸 서방출층과 로사르탄 속방출층으로 이루어진 이층정제를 제조하는 제 3단계;를 포함하는, 허혈성 심장 및 신장 혈관질환의 예방 또는 치료용 1일 1회 경구복용 이층정제 제조방법.
제 9항에 있어서, 상기 제 1단계의 실로스타졸 서방출층용 혼합물은 실로스타졸 60 내지 80 중량%, 포비돈 K-90 10 내지 30 중량% 및 유드라짓 RL 4 내지 10 중량%를 혼합한 후, 활택제를 혼합하여 제조하는 것을 특징으로 하는, 허혈성 심장 및 신장 혈관질환의 예방 또는 치료용 1일 1회 경구복용 이층정제 제조방법.
제 9항에 있어서, 상기 제 3단계의 실로스타졸 서방출층은 실로스타졸 1일 상용량 200 mg을 함유하며, 로사르탄 속방출층은 로사르탄칼륨 1일 상용량 50 mg을 함유하는 것을 특징으로 하는, 허혈성 심장 및 신장 혈관질환의 예방 또는 치료용 1일 1회 경구복용 이층정제 제조방법.
삭제
실로스타졸, 및 유드라짓 RS 또는 유드라짓 RL 중에서 선택된 유드라짓계 고분자를 고전단과립기에 넣고 혼합하고, 포비돈 K-90의 에탄올 용액을 분무하고 혼합한 후, 포비돈 K-90을 혼합하여 실로스타졸 서방출층용 과립을 제조하는 제 1단계;
로사르탄과 첨가제를 혼합한 후, 활택제를 혼합하여 로사르탄 속방출층용 혼합물을 제조하는 제 2단계; 및
상기 제 1단계의 실로스타졸 서방출층용 과립과 상기 제 2단계의 로사르탄 속방출층용 혼합물에 각각 활택제를 첨가하여 혼합한 후, 이층타정기에 넣고 타정하여 실로스타졸 서방출층과 로사르탄 속방출층으로 이루어진 이층정제를 제조하는 제 3단계;를 포함하는, 허혈성 심장 및 신장 혈관질환의 예방 또는 치료용 1일 1회 경구복용 이층정제 제조방법.
제 13항에 있어서, 상기 제 1단계의 실로스타졸 서방출층용 과립은 실로스타졸 60 내지 80 중량%, 포비돈 K-90 10 내지 30 중량% 및 유드라짓 RS 4 내지 10 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는, 허혈성 심장 및 신장 혈관질환의 예방 또는 치료용 1일 1회 경구복용 이층정제 제조방법.
제 13항에 있어서, 상기 제 3단계의 실로스타졸 서방출층은 실로스타졸 1일 상용량 200 mg을 함유하며, 상기 로사르탄 속방출층은 로사르탄칼륨 1일 상용량 50 mg을 함유하는 것을 특징으로 하는, 허혈성 심장 및 신장 혈관질환의 예방 또는 치료용 1일 1회 경구복용 이층정제 제조방법.
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