JP5120652B2

JP5120652B2 - 固形医薬製剤

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Publication number: JP5120652B2
Application number: JP2008508679A
Authority: JP
Inventors: 直樹石坪
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-03-30
Filing date: 2007-03-30
Publication date: 2013-01-16
Anticipated expiration: 2027-03-30
Also published as: CN101410103A; TWI449542B; PL2002828T3; AU2007232836A1; CA2647982C; CA2647982A1; AU2007232836B2; US20090280174A1; CN101410103B; TW200808294A; KR101455741B1; ES2744495T3; EP2002828A4; EP2002828B1; EP2002828A9; WO2007114376A1; JPWO2007114376A1; US8367107B2; KR20080104146A; EP2002828A2

Description

本発明は、トラマドールを有効成分として含有し、速放部及び徐放部を有する固形医薬製剤に関する。

現在、製剤技術の進歩に伴い、患者のコンプライアンス改善を目的として種々の薬物を対象に徐放製剤化の技術開発が行われている。徐放性製剤は通常の速放性製剤に比べ、薬効を持続させることにより、医薬の潜在的効力を有効に引き出すと共に投与回数を減少させられることや、副作用または毒性の発現を低減させることができる等、有効性、安全性上の利点が多い。

しかし、即効性も要求される鎮痛剤等においては、服用後速やかに有効血中濃度に達して鎮痛効果等を発現する即効性も求められる。そのような即効性と持続性の両方の特性を兼ね備えた製剤として、速放部と徐放部を積層した二層錠や徐放性の顆粒と速放性の顆粒を配合した持続性製剤などが開発されている。

持続性製剤としては、薬物血中濃度が適正水準に適正時間維持されるように、食餌や消化管の生理学的要因等の影響を受け難く、また、個人内や個人間の変動が小さいものほど優れた製剤として位置付けられる。安定した血中濃度を得るためには、経口用製剤の場合、消化管内の生理学特性、特にｐＨの影響を受けにくい製剤化が必要である。例えば、速放部及び徐放部より成る多層錠の場合、打錠方法の違いによって、初期溶出が遅延したり、薬効成分の放出が溶出液のｐＨによって大きく変動することがある。このような現象は大量生産用の連続打錠機で製造したときに発生することがあるが、これは機械内部への徐放部の付着・残留が原因で、徐放部成分が速放部に混入することによるものと考えられる。

本発明固形医薬製剤の有効成分とされるトラマドール等の鎮痛活性成分についても、投与後速やかに有効血中濃度に達し、かつ長時間に亘り薬効を持続させ得る持続性製剤が検討されている。例えば、少なくとも１種のオピオイド鎮痛薬を含有し、迅速な放出相と遅延放出相から成る形状の多層製剤が開示されている（特許文献１参照）。しかし、オピオイドの初期溶出においてｐＨ依存性の少ない優れた放出特性を有する持続性製剤並びにそのような製剤化を達成するための技術については特許文献１に何ら記載はない。

特開平１０−２５１１４９号公報

本発明は、トラマドールを有効成分として含有し、初期溶出においてｐＨ依存性の少ない優れた即効性の放出特性を安定して有し、且つ製剤化のうえで充分な強度を有する持続性の固形医薬製剤の提供を課題とする。

本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、投与後速やかに薬効を発揮し、且つその薬効を持続させるために、速放部と徐放部の各々に薬効成分を含有させた医薬形状とし、特に、速放部に特定の賦形剤を使用し、且つ添加剤として部分アルファー化デンプンを用い、そして各成分の配合割合を特定の範囲とすることにより、打錠方法等の影響を受けずに（即ち、打錠方法によって、徐放部成分が速放部に多少混入したとしても）、初期溶出においてｐＨ依存性の少ない迅速な放出特性を安定して有し、且つ製剤化のうえで充分な硬度を有す製剤とすることができることを見出し、本発明を完成させた。

即ち本発明は、
（１）速放部及び徐放部を有し、トラマドール又はその薬学的に許容される塩、部分アルファー化デンプン及び賦形剤を速放部に含有してなる固形医薬製剤、
（２）速放部の賦形剤が結晶セルロース或いは乳糖と結晶セルロースの組合せである前記（１）記載の固形医薬製剤、
（３）トラマドール又はその薬学的に許容される塩、部分アルファー化デンプン及び結晶セルロースを速放部１００重量％に対してそれぞれ１０乃至５５重量％、１５乃至４５重量％及び８乃至７４重量％を速放部に含有してなる前記（２）記載の固形医薬製剤、
（４）トラマドール又はその薬学的に許容される塩、部分アルファー化デンプン、乳糖及び結晶セルロースを速放部１００重量％に対してそれぞれ１０乃至５５重量％、１５乃至４５重量％、５乃至５０重量％及び３乃至２５重量％を速放部に含有してなる前記（２）記載の固形医薬製剤、
（５）速放部の添加剤としてさらに結合剤を含有してなる前記（１）乃至（４）のいずれか１つに記載の固形医薬製剤、
（６）結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを速放部１００重量％に対して０．５乃至３重量％含有してなる前記（５）記載の固形医薬製剤、
（７）トラマドール又はその薬学的に許容される塩が塩酸トラマドールである前記（１）乃至（６）のいずれか１つに記載の固形医薬製剤、
（８）コーティング錠である前記（１）乃至（７）のいずれか１つに記載の固形医薬製剤、
（９）速放部及び徐放部から成る二層錠である前記（１）乃至（８）のいずれか１つに記載の固形医薬製剤、
（１０）速放部及び徐放部を有し、塩酸トラマドール、部分アルファー化デンプン及び賦形剤を速放部に含有してなる固形医薬製剤であって、該固形医薬製剤からの有効成分の溶出率が、日本薬局方における一般試験法中の溶出試験法の第２法（パドル法）による溶出試験において、液温３７℃、試験液９００ｍＬを用い、毎分５０回転にて溶出試験を行うとき、１５分後に３０〜５０重量％、１時間後に４０〜６０重量％、２時間後に５０〜７０重量％、４時間後に６０〜８０重量％、６時間後に７０〜９０重量％であることを特徴とする固形医薬製剤、
（１１）速放部の賦形剤が結晶セルロース或いは乳糖と結晶セルロースの組合せである前記（１０）記載の固形医薬製剤、
（１２）塩酸トラマドール、部分アルファー化デンプン及び結晶セルロースを速放部１００重量％に対してそれぞれ１０乃至５５重量％、１５乃至４５重量％及び８乃至７４重量％を速放部に含有してなる前記（１１）記載の固形医薬製剤、
（１３）塩酸トラマドール、部分アルファー化デンプン、乳糖及び結晶セルロースを速放部１００重量％に対してそれぞれ１０乃至５５重量％、１５乃至４５重量％、５乃至５０重量％及び３乃至２５重量％を速放部に含有してなる前記（１１）記載の固形医薬製剤、
（１４）速放部の添加剤としてさらに結合剤を含有してなる前記（１０）乃至（１３）のいずれか１つに記載の固形医薬製剤、
（１５）結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを速放部１００重量％に対して０．５乃至３重量％含有してなる前記（１４）記載の固形医薬製剤、
（１６）コーティング錠である前記（１０）乃至（１５）のいずれか１つに記載の固形医薬製剤、
（１７）速放部及び徐放部から成る二層錠である前記（１０）乃至（１６）のいずれか１つに記載の固形医薬製剤、
に関する。

本発明固形医薬製剤は、服用後速やかに有効血中濃度に達し、その後長時間に亘り薬効を持続させることができる持続性製剤であって、初期溶出においてｐＨ依存性の少ない迅速な放出特性を有するため、消化管内のｐＨの変動・相違に影響を受けずに安定した薬物血中濃度が得られる持続性製剤として非常に有用性が高い。また、本発明製剤は、多層錠の打錠方法の違いによって徐放部成分が速放部に多少混入するような事態が生じても、安定したｐＨ非依存性の迅速な初期溶出挙動を示し、さらに錠剤をコーティングする際に摩損や割れ及び欠け等が発生しない充分な硬度を有する製剤として実用的である。

図１は、実施例１に示される本発明固形医薬製剤（塩酸トラマドール含量100 mg／錠）の溶出試験（溶出開始後３０分迄）の結果を示すグラフである。図２は、比較例に示される比較固形医薬製剤（塩酸トラマドール含量100 mg／錠）の溶出試験（溶出開始後３０分迄）の結果を示すグラフである。図３は、実施例１に示される本発明固形医薬製剤（塩酸トラマドール含量100 mg／錠）の溶出試験（溶出開始後１２時間迄）の結果を示すグラフである。図４は、実施例１に示される本発明固形医薬製剤（塩酸トラマドール含量100 mg／錠）の速放部にさらに徐放顆粒を１重量％添加した固形医薬製剤の溶出試験（溶出開始後３０分迄）の結果を示すグラフである。図５は、比較例に示される本発明固形医薬製剤（塩酸トラマドール含量100 mg／錠）の速放部にさらに徐放顆粒を１重量％添加した固形医薬製剤の溶出試験（溶出開始後３０分迄）の結果を示すグラフである。図６は、実施例２に示される処方Ａを用いた固形医薬製剤（塩酸トラマドール含量100 mg／錠）の溶出試験（溶出開始後３０分迄）の結果を示すグラフである。図７は、実施例２に示される処方Ａを用いた固形医薬製剤（塩酸トラマドール含量100 mg／錠）の速放部にさらに徐放顆粒を１重量％添加した固形医薬製剤の溶出試験（溶出開始後３０分迄）の結果を示すグラフである。図８は、実施例２に示される処方Ｂを用いた固形医薬製剤（塩酸トラマドール含量100 mg／錠）の溶出試験（溶出開始後３０分迄）の結果を示すグラフである。図９は、実施例２に示される処方Ｂを用いた固形医薬製剤（塩酸トラマドール含量100 mg／錠）の速放部にさらに徐放顆粒を１重量％添加した固形医薬製剤の溶出試験（溶出開始後３０分迄）の結果を示すグラフである。

本発明は、トラマドールを有効成分として含有する製剤において、速放部及び徐放部を有する固形医薬形状であって、両部に有効成分を含有し、さらに該速放部には添加剤として部分アルファー化デンプン及び賦形剤を含有することを特徴とする持続性固形医薬製剤に関するものである。該固形医薬製剤からの有効成分の溶出率が、日本薬局方における一般試験法中の溶出試験法の第２法（パドル法）による溶出試験において、液温３７℃、試験液９００ｍＬを用い、毎分５０回転にて溶出試験を行うとき、１５分後に３０〜５０重量％、１時間後に４０〜６０重量％、２時間後に５０〜７０重量％、４時間後に６０〜８０重量％、６時間後に７０〜９０重量％であること、特に１０分後に３０重量％以上という極めて迅速な初期溶出挙動を示すことを特徴とするものである。さらに６時間以降でも有効成分の溶出が継続し、血中濃度が保持された状態で次回投与可能であるため、１日２回投与製剤にしたとき有利である。

本発明固形医薬製剤は有効成分としてトラマドールを含有するが、その薬学的に許容される塩であってもよい。トラマドールは、癌性疼痛などを適応症とする強力な麻薬性鎮痛薬と、頭痛や関節痛など軽度な痛みを適応症とする非ステロイド性消炎鎮痛薬（ＮＳＡＩＤ）との中間に位置付けされる非麻薬性の合成鎮痛薬であり、モルヒネ等の強オピオイドに比べて呼吸・循環・消化器系への副作用頻度が低く、耐性や身体依存、乱用等も生じにくい薬物として医療上の有用性を有している。トラマドールにおいては、薬学的に許容される酸付加塩であれば特に制限なく使用でき、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩や酢酸、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。特に好ましいのは、鎮痛薬として市販され広く臨床的に用いられているトラマドールの塩酸塩（塩酸トラマドール）である。また、トラマドールの立体異性体や水和物、溶媒和物も本発明固形医薬製剤の有効成分とされ得るトラマドールに包含される。

本発明固形医薬製剤中のトラマドールの配合量は、特に制限されるものではなく、錠剤の大きさ等によって適宜選択できるが、例えば塩酸トラマドールの場合は、通常、医薬固形製剤の速放部１００重量％に対して１０〜７０重量％、好ましくは１０〜６５重量％、更に好ましくは１０〜５５重量％とすると好適である。配合量が少なすぎると十分な薬効を得るため錠剤を大型化する必要が生じる場合があり、多すぎると他の添加剤の配合が制限されて製剤設計上の不都合を生じる場合があるためである。尚、本発明固形医薬製剤は速放部と徐放部とを有するものであり、この二層からなる二層錠が好ましい実施態様であるが、さらに別の層が適宜追加されていてもよい。速放部と徐放部の各々に含有する薬効成分の質量比は、特に制限されるものではないが、塩酸トラマドールの場合、速放部：徐放部＝１：１〜１：５となるように配合すると好適である。

本発明固形医薬製剤の特徴は、トラマドールの初期溶出においてｐＨ依存性の少ない迅速な放出特性を安定して有することであり、これは速放部の組成の特徴でもあるため、以下に速放部で使用した添加剤について詳述する。

本発明固形医薬製剤の速放部の添加剤として使用する部分アルファー化デンプンは、トウモロコシデンプンを水と共に常圧下又は加圧下で加熱して、でんぷん粒を部分的にアルファー化したものを乾燥したものであり、「医薬品添加物規格２００３」（日本医薬品添加剤協会編、薬事日報社発行）に収載されたものを使用でき、市販品として入手することができる。本発明において、部分アルファー化デンプンは、固形医薬製剤の速放部１００重量％に対して、約１５〜４５重量％、好ましくは２０〜４０重量％、特に好ましくは２０〜３５重量％を含有させるのが適当である。特に１０％程度の使用量では、徐放部成分が速放部に混入した場合、溶出速度が低下しやすくなるため好ましくない。

本発明固形医薬製剤の速放部の添加剤として使用する賦形剤は、乳糖、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、リン酸水素カルシウム、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン及びこれらの組合せが使用できるが、特に好ましいのは結晶セルロース単独又は乳糖と結晶セルロースの組合せである。乳糖は二糖の一種で、種々の食品や医薬品などに添加剤として用いられており、市販品として入手することができ、日本薬局方（第十四改正）に収載されたものを使用できる。また、結晶セルロースは繊維性植物からパルプとして得たα−セルロースを酸で部分的に解重合し精製したものであり、市販品として入手することができ、日本薬局方（第十四改正）に収載されたものを使用できる。本発明において、賦形剤として結晶セルロースを用いる場合は、固形医薬製剤の速放部１００重量％に対して、約８〜７４重量％、好ましくは８〜６４重量％、より好ましくは７〜３０重量％を含有させるのが適当である。賦形剤として乳糖と結晶セルロースの組合せを用いる場合は、固形医薬製剤の速放部１００重量％に対して、それぞれ、約５〜５０重量％と約３〜２５重量％、好ましくは５〜４５重量％と３〜２０重量％、より好ましくは５〜２０重量％と２〜１０重量％を含有させるのが適当である。

本発明医薬固形製剤の速放部に、上記成分に加えて、結合剤を配合すると、物理的品質の向上において、より好適である。すなわち、本発明の固形医薬製剤の剤形としては錠剤が好ましく、錠剤としての適度な強度を必要とされるが、本発明の効果を奏するための添加剤である部分アルファー化デンプン及び賦形剤だけでは硬度的に不充分であったり、摩損やキャッピング（錠剤がレンズ状に割れてしまう現象）が発生したりする場合がある。従って、結合剤を添加することによって、より好適な硬度の製剤を調製することができる。また、硬度の改善に伴い、錠剤をコーティングする際に発生する摩損や割れ及び欠けについても改善することができ、これによって本発明の固形医薬製剤はコーティング錠とすることも可能となった。速放部の迅速な放出を可能にするためには、すぐに崩壊するようなある程度硬度の低い製剤とする必要があるが、本発明固形医薬製剤の速放部は、迅速な放出特性と充分な硬度を併せ有する極めて有用な製剤組成物である。本発明固形医薬製剤の速放部に使用する結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、プルラン等が使用できるが、特に好ましいのはヒドロキシプロピルセルロースである。ヒドロキシプロピルセルロースの配合量は、特に制限されるものではないが、固形医薬製剤の速放部１００重量％に対して通常、約０．５〜３重量％、好ましくは０．５〜２重量％を使用すれば所望の硬度を得ることができる。

本発明医薬固形製剤の速放部は、上記の他に、発明の効果に支障のない限り、一般製剤の製造に用いられる種々の添加剤を含んでいてもよい。このような添加剤として、例えば、上記に例示した以外の賦形剤及び結合剤、さらに崩壊剤、矯味剤、発泡剤、香料、滑沢剤、着色剤などが挙げられ、目的に応じて適宜添加することができる。

本発明医薬固形製剤の徐放部は、通常の徐放性基剤を使用して作製することができ、例えば水と接触してヒドロゲルを形成して薬効成分の放出を制御し得るゲル形成物質等を利用することができる。好ましいゲル形成物質としては、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体やカルボキシビニルポリマー等を挙げることができ、さらにステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤などを適宜添加して本発明医薬固形製剤の徐放部を作製できる。また、この徐放部には上記速放部の場合と同様に、一般製剤の製造に用いられる種々の添加剤、例えば、崩壊剤、結合剤、矯味剤、発泡剤、香料、滑沢剤、着色剤などを目的に応じて適宜添加することができる。

上記の如き速放部及び徐放部を有する本発明医薬固形製剤は、必要に応じてコーティングを施してもよい。薬効成分の種類によっては、苦味や刺激性のマスキング、主薬の安定化等を目的としてコーティングした方が好ましい場合もあり、またコーティングすることによって、錠剤の損傷・摩損が起こり難く、輸送や包装に便利である。上述したように、本発明医薬固形製剤の速放部は、それ自体で好ましい放出特性を有しているので、徐放化を目的とした特殊なコーティングは、この放出特性を妨げる可能性もあるため、本発明においては通常の速溶性フィルムコーティングを施すのが好ましい。

次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。

実施例及び比較例：錠剤の調製方法
表１に本発明固形医薬製剤の処方で調製された実施例及び本発明固形医薬製剤とは添加剤が異なる処方で調製された比較例の製剤（特開２００６−９６７２９号公報参照）について、１錠当たりの各含有成分の配合量を示した。下記調製方法に従って表1に示す組成から成る実施例（塩酸トラマドール含量100、75及び50 mg／錠）及び比較例（塩酸トラマドール含量100 mg／錠）の各塩酸トラマドール二層錠を製造した。

〔実施例１〕
塩酸トラマドール２４５０ｇ、乳糖６３０ｇ、結晶セルロース２７３ｇ及び部分アルファー化デンプン１４７０ｇを混合し、粉砕したものをヒドロキシプロピルセルロース４９ｇを精製水に溶解した液で造粒した。この造粒顆粒にステアリン酸マグネシウム２８ｇを加えて混合、速放部顆粒とした。一方、塩酸トラマドール１６２５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３０００ｇ及びカルメロースナトリウム１５０ｇを混合し、粉砕したものを精製水で造粒した。この造粒顆粒にカルボキシビニルポリマー６７５ｇを加えて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム５０ｇを加えて混合し、徐放部顆粒とした。こうして得られた速放部顆粒と徐放部顆粒を打錠し、１錠当たりの塩酸トラマドールが100mgのトラマドール二層錠を得た。又、1錠当たりの塩酸トラマドールが75 mg及び50 mgの製剤については、上記の徐放部製造時において、塩酸トラマドール、ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースナトリウムにさらに乳糖を加えて混合する点以外は、上記と同様に製造した。

〔比較例〕
塩酸トラマドール３５０ｇ、エリスリトール１２３ｇ、結晶セルロース４０ｇ及び合成ケイ酸アルミニウム４０ｇを混合し、粉砕したものを精製水で造粒した。この造粒顆粒にクロスポビドン１４０ｇを加えて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム７ｇを加えて混合し、速放部顆粒とした。一方、徐放部顆粒については、表１に示す配合量に基づいて上記実施例と同様に製造し、得られた速放部顆粒と徐放部顆粒を連続打錠機で打錠し、塩酸トラマドール二層錠を得た。

試験例（１）：溶出試験
上記実施例及び比較例にて各々製造された塩酸トラマドール二層錠（塩酸トラマドール含量100 mg／錠）について、日本薬局方（以下、日局と略す）・一般試験法・溶出試験法の第２法（パドル法）に準ずる方法で溶出試験を行った。尚、試験液には日局一般試験法・崩壊試験法第１液（ｐＨ１．２）、水、酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液（０．０５ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ４．０）及び日局試薬・試液の２倍希釈リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）を用いた。

液温３７±０．５℃に保った各試験液９００ｍＬに試験用錠剤１個を取り、毎分５０回転で溶出試験を開始した後、規定時間毎に溶出液５ｍＬを採取し、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過して試料溶液とした。試料溶液５μＬにつき、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にてトラマドールの溶出量を測定した。ＨＰＬＣは、検出器〔紫外線吸光光度計（測定波長：２７１ｎｍ）〕、カラム〔ODS（長さ約１５ｃｍ×内径約４ｍｍ）〕、カラム温度〔約４０℃〕、移動相〔０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル（７５：２５）〕、流量〔１．０ｍＬ/分〕、という条件にて実施した。

実施例で製造した錠剤（塩酸トラマドール含量100 mg／錠）を用いた溶出試験の溶出後３０分迄の結果の一例を図１のグラフに、比較例で製造した錠剤を用いた溶出試験の溶出後３０分迄の結果の一例を図２のグラフに示した。さらに、実施例で製造した同錠剤を用いた溶出試験の溶出後１２時間迄の結果の一例を図３のグラフ及び表２に示した。

また、積層用連続打錠機で製造した際に徐放部成分が速放部に混入してしまった場合を想定し、その混入による初期溶出挙動に対する影響を確認した。即ち、表１に示す配合量の実施例（塩酸トラマドール含量100 mg／錠）及び比較例の速放部にさらに徐放顆粒を１重量％添加した速放部顆粒にて、単発打錠機で二層錠を製造し、溶出試験を実施した。実施例及び比較例の速放部に徐放顆粒を１重量％添加した錠剤について、溶出後３０分迄の結果の一例を各々図４及び図５のグラフに示した。

試験例（２）：硬度及び摩損度試験
表１に示す本発明固形医薬製剤の処方により実施例で製造した錠剤及び該処方からヒドロキシプロピルセルロースを除いて同様に製造した錠剤について硬度試験及び摩損度試験を日局・製剤総則・錠剤の項に準じて行った。即ち、硬度試験については、錠剤に圧力をかけて錠剤が破壊されたときの圧力を測定した。また、摩損度試験については、錠剤約６．５ｇを精密に量り（ａ）、摩損度試験器のドラムに入れ毎分２５回転で１０分間回転させ、取り出した錠剤の質量を精密に量り（ｂ）、次式により摩損度を算出した。両試験の結果の一例を表３に示す。
摩損度（％）＝（（ａ）−（ｂ））／（ａ）×１００

上記試験の結果から明らかなように、本発明固形医薬製剤では、日本薬局方における一般試験法中の溶出試験法の第２法（パドル法）によって、液温３７℃の試験液９００ｍＬを用い、毎分５０回転にて溶出試験を行った結果、表２に示したとおり各試験液において１５分後に約４０重量％、１時間後に約５０重量％、２時間後に約６０重量％、４時間後に約７０重量％、６時間後に約８０重量％の塩酸トラマドールが放出され、本発明固形医薬製剤は迅速且つ持続的な好ましい放出特性を有することが示された。従って、本発明固形医薬製剤は、各試験液を用いた上記溶出試験において、１５分後に３０〜５０重量％、１時間後に４０〜６０重量％、２時間後に５０〜７０重量％、４時間後に６０〜８０重量％、６時間後に７０〜９０重量％、好ましくは１５分後に３５〜４５重量％、１時間後に４５〜５５重量％、２時間後に５５〜６５重量％、４時間後に６５〜８０重量％、６時間後に７０〜８５重量％の塩酸トラマドールの放出を可能とした製剤である。

また、本発明固形医薬製剤は速放部における添加剤として部分アルファー化デンプン，結晶セルロース、乳糖及びヒドロキシプロピルセルロースを使用することにより、図１及び図４のとおり、積層用連続打錠機で製造した場合において、万一徐放部成分が速放部に混入してしまったとしても、単発打錠機による打錠品と同様にｐＨの異なる種々の溶出液において優れた初期溶出挙動を示し、有効成分であるトラマドールが迅速に放出され、且つ長時間に亘ってその放出を持続させることができた。さらに、本製剤は強度的にも充分な硬度を有しており、コーティングの際に錠剤の摩損や割れ及び欠け等は発生しなかった。

これに対して、比較例の製剤はエリスリトールとクロスポビドンを主添加剤として使用した速放部より成るものであるが、図２及び図５のとおり、連続打錠機によって製造した場合は、溶液のｐＨによって初期の溶出挙動が異なる結果が得られた。また単発打錠機で製造した場合と比較すると、初期溶出が著しく遅延してしまった。この比較例の製剤は、単発打錠機によって作製した場合には溶出液のｐＨが異なっても迅速且つ同等な初期溶出挙動を示したが、連続打錠機で打錠したときに上記のような欠点が明らかになった。種々の検討を行った結果、この欠点は連続打錠機内部への徐放部の付着・残留によって、徐放部成分が速放部に混入することにより発生するものであると認められた。しかし、本発明固形医薬製剤では、徐放部成分が速放部に混入してしまった場合を想定した初期溶出挙動を示す図４を比較例の図５と比較してもわかるように、その混入の影響を受けないことが確認された。

〔実施例２〕賦形剤の検討
賦形剤として乳糖及び結晶セルロースを使用する処方Ａと結晶セルロースのみを使用する処方Ｂの１００ｍｇ錠用の速放部を調製した。１錠当たりの各含有成分の配合量を表４に示した。下記調製方法に従って表４に示す組成から成る塩酸トラマドール含量100mg／錠を製造した。

塩酸トラマドール３５０ｇ、賦形剤１３３ｇ（処方Ａ：乳糖９３ｇ及び結晶セルロース４０ｇ、処方Ｂ：結晶セルロース１３３ｇ）及び部分アルファー化デンプン２１０ｇを混合し、粉砕したものを精製水で造粒した。この造粒顆粒にステアリン酸マグネシウム７ｇを加えて混合、速放部顆粒とした。
試験例（１）と同様に、処方Ａ、Ｂそれぞれに徐放性顆粒を１重量％添加したものと添加しないものを調製し、これらの速放部顆粒と上記表１記載の徐放部顆粒を打錠し、１錠当たりの塩酸トラマドールが100mgのトラマドール二層錠を得た。

試験例（３）：溶出試験
試験例（１）と同様の操作により溶出試験を行った。
処方Ａを用いた錠剤（塩酸トラマドール含量100 mg／錠）を用いた溶出試験の溶出後３０分迄の結果の一例を図６のグラフに、徐放顆粒が１重量％添加された処方Ａを用いた錠剤（塩酸トラマドール含量100 mg／錠）を用いた溶出試験の溶出後３０分迄の結果の一例を図７のグラフに、処方Ｂを用いた錠剤（塩酸トラマドール含量100 mg／錠）を用いた溶出試験の溶出後３０分迄の結果の一例を図８のグラフに、及び徐放顆粒が１重量％添加された処方Ｂを用いた錠剤（塩酸トラマドール含量100 mg／錠）を用いた溶出試験の溶出後３０分迄の結果の一例を図９のグラフに示した。

試験例（４）：硬度及び摩損度試験
処方Ａ、Ｂを用いて速放単層錠（９ｍｍφ１３Ｒ２５０、２９０ｍｇ／錠約１０ＫＮ）を製造し、試験例（２）と同様にして、それぞれの硬度及び摩損度試験を行った。結果を表５に示した。

図６及び図８の比較から判る通り、賦形剤として結晶セルロースのみを使用する処方Ｂを用いて製造した錠剤は、賦形剤として乳糖及び結晶セルロースを使用する処方Ａを用いて製造した錠剤と同様に、優れたｐＨ非依存的な初期溶出挙動を示した。更に、図７及び図９から判るように、賦形剤として結晶セルロースのみを使用する処方Ｂを用いて製造した錠剤は、賦形剤として乳糖及び結晶セルロースを使用する処方Ａを用いて製造した錠剤と同様に、積層用連続打錠機で製造した場合において、万一徐放部成分が速放部に混入してしまったとしても、単発打錠機による打錠品と同様にｐＨの異なる種々の溶出液において優れた初期溶出挙動を示し、有効成分であるトラマドールが迅速に放出され、且つ長時間に亘ってその放出を持続させることが可能であることが判った。賦形剤として乳糖及び結晶セルロースを使用する処方Ａを用いた製剤は、徐放顆粒が１重量％添加された場合であっても、溶出初期の５分後における溶出率が低下しないという特徴を有した。さらに、賦形剤として結晶セルロースのみを使用する処方Ｂを用いた製剤は強度的にも充分な硬度を有しており、コーティングの際に錠剤の摩損や割れ及び欠け等は発生しなかった。

上述のとおり、本発明固形医薬製剤の塩酸トラマドールを含有する二層固形医薬製剤は、迅速な疼痛緩和のため、服用後速やかに有効血中濃度に達し、その後長時間に亘り薬効を持続させることができる持続性製剤であって、初期溶出においてｐＨ依存性の少ない迅速な放出特性を有するため、消化管内のｐＨの変動・相違に影響を受けずに安定した薬物血中濃度が得られる持続性製剤として非常に有用性が高い。一般的にトラマドールのような中枢性鎮痛剤は、血中濃度の低濃度域と高濃度域で副作用が出やすく、薬効域はその間にあることが示唆されている。即ち、できるだけ迅速に効果が発現するトラマドールの血中濃度に至らしめることが、副作用が少なく効果的な治療が可能になると言われている。本発明製剤は、溶出試験において１０分後に３０重量％以上という極めて迅速な初期溶出挙動を示し、好ましいトラマドール血中濃度へ迅速に到達することを可能にした製剤であり、副作用が少なく且つ効果的な治療を行うことができる。また、本発明製剤は、多層錠の打錠方法の違いによって徐放部成分が速放部に多少混入するような事態が生じても、安定したｐＨ非依存性の迅速な初期溶出挙動を示し、さらに錠剤をコーティングする際に摩損や割れ及び欠け等が発生しない充分な硬度を有する製剤として実用的である。

Claims

速放部及び徐放部を有する二層錠であって、速放部１００重量％に対して、トラマドール又はその薬学的に許容される塩を１０乃至５５重量％、部分アルファー化デンプンを１５乃至４５重量％、ヒドロキシプロピルセルロースを０．５乃至３重量％及び結晶セルロースを８乃至７４重量％含有するか或いは該結晶セルロースに代えて５乃至５０重量％の乳糖と３乃至２５重量％の結晶セルロースとの組合せを速放部に含有してなる固形医薬製剤。
トラマドール又はその薬学的に許容される塩が塩酸トラマドールである請求項１に記載の固形医薬製剤。
コーティング錠である請求項１又は２に記載の固形医薬製剤。
速放部及び徐放部を有する二層錠であって、速放部１００重量％に対して、塩酸トラマドールを１０乃至５５重量％、部分アルファー化デンプンを１５乃至４５重量％、ヒドロキシプロピルセルロースを０．５乃至３重量％及び結晶セルロースを８乃至７４重量％含有するか或いは該結晶セルロースに代えて５乃至５０重量％の乳糖と３乃至２５重量％の結晶セルロースとの組合せを速放部に含有してなる固形医薬製剤であって、該固形医薬製剤からの有効成分の溶出率が、日本薬局方における一般試験法中の溶出試験法の第２法（パドル法）による溶出試験において、液温３７℃、試験液９００ｍＬを用い、毎分５０回転にて溶出試験を行うとき、１５分後に３０〜５０重量％、１時間後に４０〜６０重量％、２時間後に５０〜７０重量％、４時間後に６０〜８０重量％、６時間後に７０〜９０重量％であることを特徴とする固形医薬製剤。
コーティング錠である請求項４に記載の固形医薬製剤。