TWI449542B - 固形醫藥製劑 - Google Patents

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Description

固形醫藥製劑
本發明係有關含有有效成分特拉馬竇(Tramadol)，並具備速釋部及緩釋部之固形醫藥製劑。
現在，隨著製劑技術之進步，將改善患者依指示服藥作為目的而以各種藥物為對象進行緩釋化製劑之研究開發。緩釋性製劑與一般的速釋性製劑相比，藉由藥效之持續而有效地引發醫藥之潛在性效力並可減少投藥次數、降低副作用或毒性之顯現等，在有效性、安全性上有諸多優點。
然而，在亦要求速效性之鎮痛劑等中，亦要求在服用後快速達到血中有效濃度而顯現鎮痛效果等之速效性。作為兼具有如此之速效性及持續性雙方特性之藥劑，己研發有層積速釋部及緩釋部之雙層錠或調配有緩釋性及速釋性之兩種顆粒而構成之持續性製劑等。
做為持續性製劑而言，係以血中藥物濃度越能維持適當水準及適當期間，且越難以受到食物或消化器官之生理上因素等之影響，又個人內或個人間之變動愈小者，愈能被賦與優良之製劑的地位。在經口用製劑的情形，為了獲得穩定之血中濃度，必須製劑為不易受消化器官內之生理學特性，特別是酸鹼值(pH)之影響等。若以由速釋部及緩釋部所構成之多層錠劑的情況為例，因為製錠方法之不同，會產生初期溶出時間之延遲，或藥效成分之釋放隨溶出液酸鹼值而大幅度變動。這種現象雖然會在以大量生產用之連續式製錠機製造時產生，但可認為係緩釋部附著、殘留於機械內部，而造成緩釋部混入速釋部所造成。
對於本發明之固形醫藥製劑有效成分之特拉馬竇等鎮痛活性成分，也被檢討為能在投藥後快速到達血中有效濃度，且長時間維持藥效之持續性製劑。例如已揭示含有至少一種之類鴉片鎮痛藥，由快速釋放相及遲緩釋放相所構成之形狀的多層製劑(參考專利文獻1)。然而，該專利文獻1中，對於類鴉片之初期溶出具備的酸鹼值(pH)依賴性低之優異釋放特性之持續性製劑以及用以達成該製劑化之技術並無任何記載。
[專利文獻1]：日本國特開平10-251149號公報。
本發明之課題在提供一種持續性之固形醫藥製劑，包含有有效成分特拉馬竇(Tramadol)，在初期溶出中穩定地具有酸鹼值依賴性低之優良速效性的釋放特性，且於製劑化上具有充分強度。
本發明研究者為解決上述課題努力研究的結果，發現可以在投藥後快速發揮藥效，且為持續其藥效而形成分別在速釋部及緩釋部含有藥效成分之藥品形狀，特別是在速釋部使用賦形劑，且採用局部α化澱粉(partially gelatinized starch，亦即部分糊化澱粉)作為添加劑，然後 藉著將各成分之調配比率設定在特定範圍，可以不受製錠方法等之影響(亦即，即使因製錠方法而使緩釋部成分部分混入速釋部)，也能在初期溶出穩定地具有酸鹼值依賴性低之快速釋放特性，且在製劑化上成為具有充分硬度之製劑，而完成本發明。
亦即，本發明係有關下列項目：(1)一種固形醫藥製劑，係具有速釋部及緩釋部，並在速釋部分含有特拉馬竇或其藥學上容許之鹽、局部α化澱粉、及賦形劑；(2)上述第(1)項所記載之固形醫藥製劑，其中，速釋部之賦形劑係結晶纖維素或乳糖及結晶纖維素之組合；(3)上述第(2)項所記載之固形醫藥製劑，其中，速釋部分別含有相對於速釋部100重量%為10至55重量%之特拉馬竇或其藥學上容許之鹽、15至45重量%之局部α化澱粉、以及8至74重量%之結晶纖維素；(4)上述第(2)項所記載之固形醫藥製劑，其中，速釋部分別含有相對於速釋部100重量%為10至55重量%之特拉馬竇或其藥學上容許之鹽、15至45重量%之局部α化澱粉、5至50重量%之乳糖、以及3至25重量%之結晶纖維素；(5)上述第(1)至(4)項中任一項所記載之固形醫藥製劑，其中，須含有結合劑作為速釋部之添加劑；(6)上述第(5)項所記載之固形醫藥製劑，其中，相對於速釋部100重量%，含有0.5至3重量%之羥丙基纖維素作為結合劑； (7)上述第(1)至(6)項中任一項所記載之固形醫藥製劑，其中特拉馬竇或其藥學上容許之鹽係鹽酸特拉馬竇；(8)上述第(1)至(7)項中任一項所記載之固形醫藥製劑係為膜衣錠；(9)上述第(1)至(8)項中任一項所記載之固形醫藥製劑，係由速釋部及緩釋部所構成之雙層錠；(10)一種固形醫藥製劑，具有速釋部及緩釋部，並在速釋部含有鹽酸特拉馬竇、局部α化澱粉、及賦形劑，其特徵為：依據日本藥局方之一般試驗法中的溶出試驗法之第2方法(攪拌法)的溶出試驗，在液溫37℃下，使用900ml之試驗液，以每分鐘50轉進行溶出試驗時，來自該固形醫藥製劑之有效成分的溶出率，係在15分鐘後為30至50重量%，1小時後為40至60重量%，2小時後為50至70重量%，4小時後為60至80重量%，6小時後為70至90重量%；(11)上述第(10)項所記載之固形醫藥製劑，其中，速釋部之賦形劑係為結晶纖維素或乳糖及糖及結晶纖維素的組合；(12)上述第(11)項所記載之固形醫藥製劑，其中，速釋部分別含有相對於速釋部100重量%為10至55重量%之鹽酸特拉馬竇、15至45重量%之局部α化澱粉、以及8至74重量%之結晶纖維素；(13)上述第(11)項所記載之固形醫藥製劑，其中，速釋部分別含有相對於速釋部100重量%為10至55重量%之鹽酸特拉馬竇、15至45重量%之局部α化澱粉、5至50重量%之乳糖、以及3至25重量%之結晶纖維素；(14)上述第(10)至(13)項中任一項所記載之固形醫藥製劑，其中，復含有結合劑作為速釋部之添加劑；(15)上述第(14)項所記載之固形醫藥製劑，其中，相對於速釋部分100重量%，含有0.5至3重量%之羥丙基纖維素作為結合劑，(16)上述第(10)至(15)項中任一項所記載之固形醫藥製劑，係為膜衣錠；(17)上述第(10)至(16)項中任一項所記載之固形醫藥製劑，係由速釋部及緩釋部所構成之雙層錠。
本發明之固形醫藥製劑係可在服用後快速到達血中有效濃度，之後於長期間維持藥效之持續性製劑，由於具有初期溶出之酸鹼值依賴性低的快速釋放特性，所以不受消化器官內之酸鹼值之變動、差異等之影響而作為能獲得穩定的血中藥物濃度之持續性藥劑的有用性非常高。另外，本發明製劑即使因多層錠之製錠方法不同，而產生緩釋部成分部分混入速釋部分之情形，也能顯現穩定之酸鹼值非依賴性的快速初期溶出動作，更在作為製劑而於包覆錠劑時具有不會產生磨損或破裂及欠缺等的充分硬度而具有實用性。
本發明係為有關於一種固形醫藥製劑，其含有特拉馬竇為有效成分，其特徵為：為具有速釋部及緩釋部之固形醫藥形狀，兩部分皆含有有效成分，更在該速釋部含有作為添加劑之局部α化澱粉及賦形劑。依據日本藥局方之一般試驗法中的溶出試驗法之第2方法(攪拌法)的溶出試驗，在液溫37℃下，使用900ml之試驗液，以每分鐘50旋轉進行溶出試驗時，來自該固形醫藥製劑之有效成分的溶出率，在15分鐘後為30至50重量%，1小時後為40至60重量%，2小時後為50至70重量%，4小時後為60至80重量%，6小時後為70至90重量%，特別是在10分鐘後就能達到30重量%以上，顯現極為快速之初期溶出動作為其特徵。更在6小時以後也能繼續溶出有效成分，而能夠在保持血中濃度的狀態進行下次投藥，所以在一日2次投藥時為有利。
本發明之固形醫藥製劑含有特拉馬竇為有效成分，然而也可使用其藥學上容許之鹽。特拉馬竇係被定位於以癌性疼痛等為適應症之強力麻藥性鎮痛藥以及以頭痛或關節痛等輕度疼痛為適應症之非類固醇性消炎鎮痛藥(NSAID)之間之非麻藥性合成鎮痛劑，因此，相較於嗎啡等強類鴉片，對呼吸、循環、消化器官系統之副作用頻率低，不易產生抗性或身體依賴、濫用等之藥物，而在醫療上具備有用性。特拉馬竇類中，只要屬於藥學上容許之酸加成鹽皆可使用而無特別限制，例如可舉出鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、氫氟酸鹽、氫溴酸鹽等無機酸鹽；或乙酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等有機酸鹽。尤宜為臨床上廣為使用之市販鎮痛藥的鹽酸特拉馬竇(特拉馬竇之鹽酸鹽)。此外，特拉馬竇之立體異構物或水合物、溶劑合物亦包含於作為本發明醫藥製劑之有效成分之特拉馬竇。
本發明固形醫藥製劑中之特拉馬竇之調配量並無特別限制，可隨錠劑之大小等適當選擇，例如在鹽酸特拉馬竇的情形，通常相對於固形醫藥製劑之速釋部100重量%，宜為10至70重量%，較宜為10至65重量%，更宜為10至55重量%。此乃由於當調配量過少時，則會產生必須使錠劑大型化以獲得充分藥效的情形，相反地，當過多時，其他添加劑之調配受限制而會有在製劑設計上發生不妥的情形。另外，本發明之固形醫藥製劑係為具有速釋部及緩釋部者，以由該二層所構成之雙層錠雖為適宜之實施態樣，但也可以適當增加其他層。個別於速釋部及緩釋部含有之藥效成分的質量比雖無特別限制，但在鹽酸特拉馬竇的情形，以速釋部：緩釋部＝1：1至1：5的方式進行調配為佳。
本發明固形醫藥製劑之特徵為在特拉馬竇之初期溶出穩定地具有酸鹼依賴性低之快速釋放特性，由於這也是速釋部之組成特徵，所以就速釋部所使用添加劑詳述如下。
作為本發明固形醫藥製劑之速釋部添加劑所使用的局部α化澱粉，係將玉米澱粉及水一起在常壓下或加壓下加熱，使澱粉粒局部α化者乾燥後所得者，可使用收錄於「醫藥品添加物規格2003」(日本醫藥品添加劑協會編，藥事日報社刊行)者，並可取得市販品。本發明中，相對於固形醫藥製劑中速釋部100重量%，局部α化澱粉宜含有約15至45重量%，較宜含有20至40重量%，更宜含有20至35重量%。尤其在10%左右的使用量，當緩釋部成分混入速釋部時，由於溶出速度容易降低而不佳。
作為本發明之固形醫藥製劑之速釋部分添加劑而使用之賦形劑，例如可使用乳糖、結晶纖維素、D－甘露糖醇、磷酸氫鈣，玉米澱粉，馬鈴薯澱粉及該等之組合，其中，尤宜單獨使用結晶纖維素或使用乳糖及結晶纖維素之組合。乳糖係雙糖之一種，在各種食品或醫藥品等作用添加劑使用，可取得市販品，並可使用收錄於日本藥局方(第14修正)者。又，結晶纖維素係為將來自纖維性植物作為紙漿而得的α－纖維素以酸局部地分解聚合精製而成，可取得市販品，並可使用收錄於日本藥局方(第14修正)者。本發明中，使用結晶纖維素為賦形劑時，相對於固形醫藥製劑中速釋部100重量%，宜含有約8至74重量%，較宜含有8至64重量%，更宜含有7至30重量%。使用乳糖及結晶纖維素之組合為賦形劑時，相對於固形醫藥製劑中速釋部100重量%，分別宜含有約5至50重量%及約3至25重量%，較宜為含有5至45重量%及3至20重量%，更宜為含有5至20重量%及2至10重量%。
在本發明固形醫藥製劑之速釋部，除上述成分之外，調配結合劑時，可提升物理性品質而更為適合。亦即，本發明之固形醫藥製劑之劑形宜為錠劑，錠劑必須具備適度之強度，但僅具有為達成本發明效果之添加劑的局部α化澱粉及賦形劑會有硬度上不足，或者產生磨損或錠帽破裂(錠劑以透鏡狀破裂之現象)等情形。因此，藉由添加結合劑可調整為硬度適合之製劑。又，隨著改善硬度，也能改善在將錠劑包覆時產生之磨損或破裂及缺損，藉此而使本發明之固形醫藥製劑能夠製成膜衣錠。為達成速釋部分之快速釋放，雖然必須為使製劑能立即崩解而為一定程度之低硬度的製劑，但本發明固形醫藥劑之速釋部係兼具快速之釋放特性及充分之硬度而極為有用的製劑組成物。本發明固形醫藥製劑之速釋部所使用之結合劑，雖可使用羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚三葡萄糖等，但尤宜為羥丙基纖維素。羥丙基纖維素之調配量雖無特別限制，一般而言，相對於固形醫藥製劑之速釋部100重量%，只要使用約0.5至3重量%、宜使用0.5至2重量%就可獲得所期望之硬度。
本發明固形醫藥製劑之速釋部，係只要不影響本發明之效果，尚可含有除上述成分之外製造一般製劑所使用各種添加劑。作為此種添加劑，例如可舉出於上述例示之外的賦形劑及結合劑、還有崩解劑、矯味劑、發泡劑、香料、潤滑劑、著色劑等，可因應目的適當添加。
本發明固形醫藥製劑之緩釋部，係可使用一般之緩釋性基劑製作，例如可利用和水接觸形成水凝膠而得以控制藥效成分之釋放的凝膠形成物質。作為適宜之凝膠形成物質，可舉出羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等之纖維素衍生物或羧基乙烯聚合物等，再適度添加硬脂酸鎂等之潤滑劑等而可製作本發明固形醫藥製劑之緩釋部。又，在該緩釋部係與上述速釋部之情形同樣地，可因應目的適度添加製造一般製劑時所使用的各種添加劑，例如崩解劑、結合劑、矯味劑、發泡劑、香料、潤滑劑、著色劑。
具有如上述速釋部及緩釋部之本發明固形醫藥製劑，係亦可因應必要施以包覆。又，依據藥效成分之種類，亦有以遮蓋苦味或刺激性、主劑之穩定化等為目的而適宜包覆的情形，又，藉由施與包覆可使錠劑不易受損、磨損而方便於運輸或包裝。
本發明之固形醫藥製劑之速釋部分如上述，由於其本身就具有很好的釋放特性，而以緩釋為目的之特殊的包覆，有妨害該釋放特性之可能，因此，在本發明中以施與一般速溶性薄膜包覆為佳。
(實施例)
本發明藉下列實施例具體說明，惟本發明不受其限定。
(實施例及比較例：錠劑之調製方法)
表1係顯示有關以本發明固形醫藥製劑之配方所調製之實施例以及以添加劑不同之本發明固形醫藥製劑之配方所調製之比較例製劑(參照日本國特開2006－96729號公報)，在每錠之各含有成分的調配量。按照下述調製方法製造由表1所示組成而構成的實施例(鹽酸特拉馬竇含量分別為100，75及50mg/錠)以及比較例(鹽酸特拉馬竇含量為100mg/錠)之各個鹽酸特拉馬竇雙層錠。
實施例1
將混合並粉碎鹽酸特拉馬竇2450g、乳糖630g、結晶纖維素273g及局部α化澱粉1470g者以將羥丙基纖維素49g溶解於精製水的溶液進行造粒。於該造粒顆粒添加並混合硬脂酸鎂28g而成速釋部顆粒。另外，將混合並粉碎鹽酸特拉馬竇1625g、羥丙基纖維素3000g、及羧甲基纖維素鈉150g者以精製水進行造粒。於該造粒顆粒添加並混合羧基乙烯聚合物675g後再添加並混合硬脂酸鎂50g而成緩釋部顆粒。將如此獲得之速釋部顆粒及緩釋部顆粒進行製錠，而獲得每錠之鹽酸特拉馬竇為100mg之雙層錠。又，有關每錠之鹽酸特拉馬竇為75mg及50mg之製劑，係在製造上述緩釋部時，除了在鹽酸特拉馬竇、羥丙基纖維素及羧甲基纖維素鈉中再加入乳糖混合之外，以上述相同方法製造。
(比較例)
將混合並粉碎鹽酸特拉馬竇350g、赤藻糖醇123g、合成矽酸鋁40g者以精製水進行造粒。於該造粒顆粒添加並混合交聯聚乙烯吡咯烷酮140g後再添加並混合硬脂酸鎂7g而成速釋部顆粒。另一方面，有關緩釋部顆粒，係依據表1中所示之調配量，按照上述實施例相同方法製造，將所得之速釋部顆粒及緩釋部顆粒以連續式製錠機製錠，而得鹽酸特拉馬竇雙層錠。
(試驗例(1)：溶出試驗)
有關上述實施例及比較例所分別製成之鹽酸特拉馬竇雙層錠(鹽酸特拉馬竇含量為100mg/錠)，以依據日本藥局方(以下稱為日局)．一般試驗法．溶出試驗法之第2方法(攪拌法)進行溶出試驗。又，試驗液係使用日局一般試驗法．崩解試驗法第1液(pH1.2)、水、乙酸．乙酸鈉緩衝液(0.05mol/l，pH4.0)及日局試藥．試液之2倍稀釋磷酸鹽緩衝液(pH6.8)。
在保持液溫為37±0.5℃之各試驗液900ml中放入1個試驗用錠劑，以每分鐘50旋轉開始溶出試驗之後，於各規定時間採樣5ml之溶出液，以孔徑0.45 μm之膜濾器過濾後作為試料溶液。就5 μ l之試料溶液，使用高速液體層析法(HPLC)測定特拉馬竇之溶出量。HPLC係於以下條件實施：檢測器[紫外線吸收光度儀(測定波長為271nm)]，管柱[ODS(長度約15cm×內徑約4mm)]，菅柱溫度[40℃]，移動相[0.05%三氟乙酸/乙腈(75：25)]，流量[1.0ml/分鐘]。
將使用實施例製造之錠劑(鹽酸特拉馬竇含量為100mg/錠)進行溶出試驗之溶出後30分鐘為止的結果之一例顯示於第1圖的圖表，而將使用比較例製造之錠劑進行溶出試驗之溶出後30分鐘為止的結果之一例顯示於第2圖的圖表。再將使用實施例製造之相同錠劑進行溶出試驗之溶出後12小時為止的結果之一例顯示於第3圖的圖表及表2。
假設在使用層疊用連續式製錠機製造時緩釋部成分混入速釋部之情形，確認因該混入對於初期溶出動作之影響。亦即，將於表1所示之調配量的實施例(鹽酸特拉馬竇含量為100mg/錠)及比較例之速釋部再添加1重量%之緩釋顆粒的速釋部顆粒，以單粒製錠機製造雙層錠並進行溶出試驗。有關在實施例及比較例之速釋部添加1重量%之緩釋顆粒的錠劑，將溶出後30分鐘為止的結果之一例分別顯示於第4圖及第5圖的圖表。
(試驗例(2)：硬度及磨損度試驗)
對依據表1所示之本發明固形醫藥製劑之處方在實施例製造之錠劑，以及從該處方去除羥丙基纖維素並按照相同方法製成之錠劑，以日局．製劑總則．錠劑項為準則進行硬度試驗及磨損試驗。亦即，有關硬度試驗係於錠劑施加壓力並測定錠劑被破壞時之壓力。又，有關磨損度試驗係精確秤取錠劑約6.5g(a)，放入磨損度試驗器之滾筒中以每分鐘25轉旋轉10分鐘，精確地秤量取出之錠劑的質量(b)，再依照下列算式算出磨損度。兩項試驗的結果之一例顯示於表3。
磨損度(%)＝((a)－(b))/(a)×100
如上述試驗結果所揭示，在本發明固形醫藥製劑係依據日局一般試驗法中之溶出試驗法的第2方法(攪拌法)，使用液溫37℃之試驗液900ml，並進行每分鐘50轉之溶出試驗的結果，如表2所示在各試驗液中，鹽酸特拉馬竇之釋放量分別在15分鐘後為約40重量%，1小時後為約50重量%，2小時後為約60重量%，4小時後為約70重量%，6小時後為約80重量%，顯示本發明固形醫藥製劑係具有快速且持續性之適宜的釋放特性。因此，本發明固形醫藥製劑係為在使用各試驗液之上述溶出試驗中，可能依以下方式釋放鹽酸特拉馬竇之製劑，該釋放方式為：15分鐘後為30至50重量%，1小時後為40至60重量%，2小時後為50至70重量%，4小時後為60至80重量%，6小時後為70至90重量%，宜為15分鐘後為35至45重量%，1小時後為45至55重量%，2小時後為55至65重量%，4小時後為65至80重量%，6小時後為70至85重量%。
又，本發明固形醫藥製劑係藉由在速釋部使用局部α化澱粉、結晶纖維素、乳糖及羥丙基纖維素為添加劑，而如第1圖及第4圖在以藉層疊用連續式製錠機製造時，即使萬一緩釋部成分混入速釋部，亦可如單粒製錠機所製錠劑同樣地在不同酸鹼值之各種溶出液表現優異之初期溶出動作，可快速釋放有效成分之特拉馬竇，且長時間持續維持其釋放。另外，本製劑在強度上也具有充分硬度，在包覆時不會產發生錠劑之磨損或破裂及欠缺等。
相對於此，比較例之製劑係為由使用赤藻糖醇及交聯聚乙烯吡咯烷酮為主要添加劑之速釋部所構成者，但如第2圖及第5圖在藉由連續式製錠機製造時，獲得依據溶液之酸鹼值而使初期溶出動作不同之結果。又若和以單粒製錠機製造時進行比較，初期溶出顯著延緩。該比較例之製劑係藉由單粒製錠機製造時，即使溶出液之酸鹼值不同亦呈現快速且相同之初期溶出動作，但在以連續式製錠機製造時如上述的缺點則變得明顯。進行各種探討的結果，該缺點係被認定為藉由緩釋部分附著．殘留在連續式製錠機內部，而使緩釋部成分混入速釋部所產生者。然而，在本發明固形醫藥製劑，即使將假設緩釋部成分混入速釋部之顯示初期溶出動作之第4圖和比較例之第5圖進行比較時亦可瞭解，確認未受到該混入之影響。
(實施例2 賦形劑之探討)
調製使用乳糖及結晶纖維素為賦形劑之處方A及僅使用結晶纖維素為賦形劑之處方B的100mg錠劑用之速釋部。將每錠之各含有成分的調合量顯示於表4中。依照下列調製方法製造表4所示之組成所構成的鹽酸特拉馬竇含量為100mg/錠之錠劑。
將混合並粉碎鹽酸特拉馬竇350g、賦形劑133g(處方A：乳糖93g及結晶纖維素40g；處方B：結晶纖維素133g)以及局部α化澱粉210g者以精製水進行造粒。於該造粒顆粒添加並混合硬脂酸鎂7g而成速釋部顆粒。
與試驗例(1)同樣地，分別調製於處方A、B中添加1重量%之緩釋性顆粒及未添加者，將此等之速釋部顆粒及上述表1所記載之緩釋部顆粒製錠，而得每錠之鹽酸特拉馬竇為100mg之特拉馬竇雙層錠。
(試驗例(3)：溶出試驗)
藉由與試驗例(1)同樣的操作來進行溶出試驗。
使用處方A之錠劑(鹽酸特拉馬竇含量100mg/錠)進行溶出試驗並將溶出後30分鐘為止的結果之一例顯示於第6圖的圖表；使用添加緩釋顆粒1重量%之處方A之錠劑(鹽酸特拉馬竇含量100mg/錠)進行溶出試驗並將溶出後30分鐘為止的結果之一例顯示於第7圖的圖表；使用處方B之錠劑(鹽酸特拉馬竇含量100mg/錠)進行溶出試驗並將溶出後30分鐘為止的結果之一例顯示於第8圖的圖表；以及使添加1重量%之緩釋顆粒之處方B之錠劑(鹽酸特拉馬竇含量100mg/錠)進行溶出試驗並將溶出後30分鐘為止的結果之一例顯示於第9圖的圖表。
(試驗例(4)：硬度及磨損度試驗)
使用處方A、B製造速釋單層錠(9mm ψ 13R，250、290mg/錠，約10KN)，以與試驗例(2)相同的方式進行個別之硬度及磨損度試驗。將結果顯示於表5。
如從第6圖及第8圖之比較所知，僅使用結晶纖維素為賦形劑之處方B製造的錠劑與使用乳糖及結晶纖維素為賦形劑之處方A製造的錠劑同樣顯示優異之非酸鹼值依賴性的初期溶出動作。更如第7圖及第9圖所知，僅使用結晶纖維素為賦形劑之處方B製成的錠劑與使用乳糖及結晶纖維素為賦形劑之處方A製成的錠劑同樣地在藉由層疊用連續式製錠機製造時，即使萬一有緩釋部成分混入速釋部，亦可如單粒製錠機所製錠劑同樣地在酸鹼值不同之各種溶出液表現優異之初期溶出動作，可快速釋放有效成分之特拉馬竇，且長時間持續維持其釋放。使用乳糖及結晶纖維素為賦形劑之處方A之製劑，係具有即使在緩釋顆粒添加1重量%的情形下，溶出初期之5分鐘後的溶出率也不會降低之特徵。再者，僅使用結晶纖維素為賦形劑之處方B之製劑也能在強度上具有充分硬度，在包覆時不會發生錠劑之磨損或破裂及欠缺等。
(產業上之利用可行性)
如上述，本發明固形醫藥製劑之含有鹽酸特拉馬竇之雙層固形醫藥製劑，係為快速地緩和疼痛，可在服用後迅速到達血中有效濃度，之後於長時間持續維持藥效之特續性製劑，由於具有初期溶出之酸鹼值依賴性低的快速釋放特性，不受消化器官內之酸鹼值之變動、差異之影響而作為能獲得穩定的血中藥物濃度之持續性製劑的有用性非常高。一般而言，像特拉馬竇等中樞神經性鎮痛劑在血中濃度之低濃度及高濃度領域容易產生副作用，而揭示藥效領域係介於其間。亦即，盡可能快速地到達顯現藥效之血中濃度，才能減少副作用而有效治療。本發明製劑係在溶出試驗中顯示10分鐘後就到達30重量%以上之極快速之初期溶出動作，為能夠快速達到適宜之特拉馬竇血中濃度的製劑，可進行副作用少且有效的治療。又，本發明製劑即使因多層錠之製錠方法不同而產生緩釋部成分部分混入速釋部的情形，也能表現穩定之非酸鹼值依賴性的快速初期溶出動作，更在作為製劑而於包覆錠劑時具有不會產生磨損或破裂及欠缺等的充分硬度而具有實用性。
第1圖係為顯示在實施例1所示之本發明固形醫藥製劑(鹽酸特拉馬竇含量100mg/錠)的溶出實驗(溶出開始後30分鐘為止)結果之圖表。
第2圖係為顯示在比較例所示之比較固形醫藥製劑(鹽酸特拉馬竇含量100mg/錠)的溶出實驗(溶出開始後30分鐘為止)結果之圖表。
第3圖係為顯示在實施例1所示之本發明固形醫藥製劑(鹽酸特拉馬竇含量100mg/錠)的溶出實驗(溶出開始後12小時為止)結果之圖表。
第4圖係為顯示在實施例1所示之本發明固形醫藥製劑(鹽酸特拉馬竇含量100mg/錠)的速釋部更添加緩釋顆粒1重量%之固形醫藥製劑的溶出實驗(溶出開始後30分鐘為止)結果之圖表。
第5圖係為顯示在比較例所示之比較固形醫藥製劑(鹽酸特拉馬竇含量100mg/錠)的速釋部更添加緩釋顆粒1重量%之固形醫藥製劑的溶出實驗(溶出開始後30分鐘為止)結果之圖表。
第6圖係為顯示在實施例2所示的處方A使用之固形醫藥製劑(鹽酸特拉馬竇含量100mg/錠)的溶出實驗(溶出開始後30分鐘為止)結果之圖表。
第7圖係為顯示在實施例2所示的處方A使用之固形醫藥製劑(鹽酸特拉馬竇含量100mg/錠)的速釋部更添加緩釋顆粒1重量%之固形醫藥製劑的溶出實驗(溶出開始後30分鐘為止)結果之圖表。
第8圖係為顯示在實施例2所示的處方B使用之固形醫藥製劑(鹽酸特拉馬竇含量100mg/錠)的溶出實驗(溶出開始後30分鐘為止)結果之圖表。
第9圖係為顯示在實施例2所示的處方B使用之固形醫藥製劑(鹽酸特拉馬竇含量100mg/錠)的速釋部更添加緩釋顆粒1重量%之固形醫藥製劑的溶出實驗(溶出開始後30分鐘為止)結果之圖表。

Claims (5)

  1. 一種固形醫藥製劑，其為具有速釋部及緩釋部之雙層錠，緩釋部含有適當量的緩釋性基劑以及特拉馬竇(Tramadol)或其藥學上容許之鹽，該雙層錠之特徵在於，速釋部含有相對於速釋部100重量%為10至55重量%之特拉馬竇或其藥學上容許之鹽、15至45重量%之局部α化澱粉(partially gelatinized starch，即部分糊化澱粉)、0.5至3重量%之羥丙基纖維素及8至74重量%之結晶纖維素或替代該結晶纖素之5至50重量%之乳糖及3至25重量%之結晶纖維素之組合，其中，特拉馬竇或其藥學上容許之鹽的質量比為速釋部：緩釋部=1：1至1：5。
  2. 如申請專利範圍第1項之固形醫藥製劑，其中，特拉馬竇或其藥學上容許之鹽係為鹽酸特拉馬竇。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之固形醫藥製劑，係為膜衣錠。
  4. 一種固形醫藥製劑，其為具有速釋部及緩釋部之雙層錠，緩釋部含有適當量的緩釋性基劑以及特拉馬竇(Tramadol)或其藥學上容許之鹽，該雙層錠之特徵在於，速釋部中含有相對於速釋部100重量%為10至55重量%之鹽酸特拉馬竇、15至45重量%之局部α化澱粉、0.5至3重量%之羥丙基纖維素及8至74重量%之結晶纖維素或替代該結晶纖素之5至50重量%之乳糖及3至25重量%之結晶纖維素之組合，依據溶出試驗方法(攪拌法)的溶出試驗，在液溫37℃，使用900ml之試驗液，每分鐘50旋轉下進行溶出試驗時，來自該固形醫藥製劑之有效 成分之溶出率係在15分鐘後為30至50重量%，1小時後為40至60重量%，2小時後為50至70重量%，4小時後為60至80重量%，而6小時後為70至90重量%。
  5. 如申請專利範圍第4項之固形醫藥製劑，係為速溶性薄膜包覆之膜衣錠。
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