KR101455741B1

KR101455741B1 - 고형 의약 제제

Info

Publication number: KR101455741B1
Application number: KR1020087022295A
Authority: KR
Inventors: 나오키 이시쯔보
Original assignee: 니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2006-03-30
Filing date: 2007-03-30
Publication date: 2014-10-28
Also published as: KR20080104146A; TW200808294A; CA2647982C; CN101410103A; CA2647982A1; ES2744495T3; JP5120652B2; AU2007232836B2; US20090280174A1; JPWO2007114376A1; WO2007114376A1; EP2002828B1; US8367107B2; AU2007232836A1; TWI449542B; PL2002828T3; EP2002828A2; EP2002828A9; EP2002828A4; CN101410103B

Abstract

트라마돌 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 속방부 및 서방부를 갖고, 즉효성으로 또한 초기 용출에 있어서 pH 의존성이 적은, 뛰어난 방출 특성을 안정하게 갖는 지속성의 고형 의약 제제를 제공한다. 본 발명은 속방부 및 서방부를 갖고, 양쪽 부분에 유효성분으로서 트라마돌 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하고, 상기 속방부에는 첨가제로서 부분 알파화 전분 및 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 지속성 고형 의약 제제에 관한 것이다. 본 발명의 제제는 신속한 동통완화를 위해서, 복용 후 신속하게 유효혈중농도에 이르고, 그 후 장시간에 걸쳐 약효를 지속시킬 수 있는 지속성 제제로서, 안정한 pH 비의존성의 신속한 초기 용출거동을 나타내고, 또한 정제를 코팅할 때에 마모나 깨짐 및 결함 등이 발생하지 않는 충분한 강도를 갖는 제제로서 실용적이다.

고형 의약 제제

Description

고형 의약 제제{SOLID PHARMACEUTICAL PREPARATION}

본 발명은 트라마돌을 유효성분으로서 함유하고, 속방부(速放部) 및 서방부(徐放部)를 갖는 고형 의약 제제에 관한 것이다.

현재, 제제 기술의 진보에 따라서, 환자의 수용상태 개선을 목적으로서 여러 가지의 약품을 대상으로 서방 제제화의 기술개발이 행해지고 있다. 서방성 제제는 통상의 속방성 제제에 비해, 약효를 지속시킴으로써, 의약의 잠재적 효력을 유효하게 이끌어 냄과 아울러 투여 회수를 감소시키는 것이나, 부작용 또는 독성의 발현을 저감시킬 수 있는 등, 유효성, 안전성상의 이점이 많다.

그러나, 즉효성도 요구되는 진통제 등에 있어서는, 복용 후 신속하게 유효 혈중농도에 이르고 진통효과 등을 발현하는 즉효성도 요구된다. 그러한 즉효성과 지속성의 양쪽의 특성을 겸비한 제제로서, 속방부와 서방부를 적층한 2층 정이나 서방성의 과립과 속방성의 과립을 배합한 지속성 제제 등이 개발되고 있다.

지속성 제제로서는, 약품 혈중농도가 적정수준으로 적정시간 유지되도록, 식이나 소화관의 생리학적 요인 등의 영향을 받기 어렵고, 또한, 개인내나 개인간의 변동이 작은 것일 수록 뛰어난 제제로서 위치될 수 있다. 안정한 혈중농도를 얻기 위해서는, 경구용 제제의 경우, 소화관내의 생리학 특성, 특히 pH의 영향을 받기 어려운 제제화가 필요하다. 예를 들면, 속방부 및 서방부에서 이루어지는 다층정의 경우, 타정방법의 차이에 의해, 초기 용출을 지연하거나, 약효성분의 방출이 용출액의 pH에 따라 크게 변동하는 것이 있다. 이러한 현상은 대량생산용의 연속타정기로 제조했을 때에 발생하는 것이 있지만, 이것은 기계내부에 서방부의 부착·잔류가 원인으로, 서방부 성분이 속방부에 혼입하는 것에 의한 것으로 생각된다.

본 발명의 고형 의약 제제의 유효성분으로 되는 트라마돌 등의 진통 활성 성분에 대해서도, 투여 후 신속하게 유효혈중농도에 이르고, 또한 장시간에 걸쳐 약효를 지속시킬 수 있는 지속성 제제가 검토되고 있다. 예를 들면, 적어도 1종의 오피오이드 진통약을 함유하고, 신속한 방출상과 지연 방출상으로 이루어지는 형상의 다층제제가 개시되어 있다(특허문헌 1참조). 그러나, 오피오이드의 초기 용출에 있어서 pH 의존성이 적은, 뛰어난 방출 특성을 갖는 지속성 제제 및 그러한 제제화를 달성하기 위한 기술에 대해서는 특허문헌1에 어떠한 기재도 없다.

특허문헌1:일본 특허공개 평10-251149호 공보

본 발명은 트라마돌을 유효성분으로서 함유하고, 초기 용출에 있어서 pH 의존성이 적은 뛰어난 즉효성의 방출 특성을 안정하게 갖고, 또한 제제화의 점에서 충분한 강도를 갖는 지속성의 고형 의약 제제의 제공을 과제로 한다.

본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 행한 결과, 투여 후 신속하게 약효를 발휘하고, 또한 그 약효를 지속시키기 위해서, 속방부와 서방부의 각각에 약효성분을 함유시킨 의약형상으로 하고, 특히, 속방부에 특정한 부형제를 사용하고, 또한 첨가제로서 부분 알파화 전분을 사용하고, 그리고 각 성분의 배합 비율을 특정한 범위로 함으로써, 타정방법 등의 영향을 받지 않고 (즉, 타정방법에 의해, 서방부 성분이 속방부에 다소 혼입했다고 해도), 초기 용출에 있어서 pH 의존성이 적은, 신속한 방출 특성을 안정하게 갖고, 또한 제제화의 점에서 충분한 경도를 갖는 제제로 할 수 있는 것을 찾아내고, 본 발명을 완성시켰다.

즉 본 발명은,

(1) 속방부 및 서방부를 갖고, 트라마돌 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 부분 알파화 전분 및 부형제를 속방부에 함유해서 이루어진 고형 의약 제제,

(2) 상기 (1)에 있어서, 속방부의 부형제가 결정 셀룰로오스 또는 젖당과 결정 셀룰로오스의 조합인 고형 의약 제제,

(3) 상기 (2)에 있어서, 트라마돌 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 부분 알파화 전분 및 결정 셀룰로오스를 속방부 100 중량%에 대하여 각각 10 내지 55중량%, 15 내지 45중량% 및 8 내지 74중량%을 속방부에 함유해서 이루어지는 고형 의약 제제

(4) 상기 (2)에 있어서, 트라마돌 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 부분 알파화 전분, 젖당 및 결정 셀룰로오스를 속방부 100중량%에 대하여 각각 10 내지 55중량%, 15 내지 45중량%, 5 내지 50중량% 및 3 내지 25중량%을 속방부에 함유해서 이루어지는 고형 의약 제제,

(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 1개에 있어서, 속방부의 첨가제로서 더욱 결합제를 함유해서 이루어지는 고형 의약 제제,

(6) 상기 (5)에 있어서, 결합제로서 히드록시프로필 셀룰로오스를 속방부 100중량%에 대하여 0.5 내지 3중량% 함유해서 이루어지는 고형 의약 제제,

(7) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 1개에 있어서, 트라마돌 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 염산트라마돌인 고형 의약 제제,

(8) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 1개에 있어서, 코팅 정인 고형 의약 제제,

(9) 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 1개에 있어서, 속방부 및 서방부로 이루어지는 2층 정인 고형 의약 제제,

(10) 속방부 및 서방부를 갖고, 염산트라마돌, 부분 알파화 전분 및 부형제를 속방부에 함유해서 이루어지는 고형 의약 제제로서, 상기 고형 의약 제제로부터 유효성분의 용출률이, 일본약국방에 있어서의 일반시험법 중 용출시험법의 제2법(패들법)에 의한 용출시험에 있어서, 액체 온도 37℃, 시험액 90OmL을 사용하고, 매분 50회전에 의해 용출시험을 행할 때, 15분 후에 30∼50중량%, 1시간 후에 40∼60중량%, 2시간 후에 50∼70중량%, 4시간 후에 60∼80중량%, 6시간 후에 70∼90중량%인 것을 특징으로 하는 고형 의약 제제,

(11) 상기 (10)에 있어서, 속방부의 부형제가 결정 셀룰로오스 또는 젖당과 결정 셀룰로오스의 조합인 고형 의약 제제,

(12) 상기 (11)에 있어서, 염산트라마돌, 부분 알파화 전분 및 결정 셀룰로오스를 속방부 100중량%에 대하여 각각 10 내지 55중량%, 15 내지 45중량% 및 8 내지 74중량%을 속방부에 함유해서 이루어지는 고형 의약 제제,

(13) 상기 (11)에 있어서, 염산트라마돌, 부분 알파화 전분, 젖당 및 결정 셀룰로오스를 속방부 100 중량%에 대하여 각각 10 내지 55중량%, 15 내지 45중량%, 5 내지 50중량% 및 3 내지 25중량%을 속방부에 함유해서 이루어지는 고형 의약 제제,

(14) 상기 (10) 내지 (13) 중 어느 1개에 있어서, 속방부의 첨가제로서 더욱 결합제를 함유해서 이루어지는 고형 의약 제제,

(15) 상기 (14)에 있어서, 결합제로서 히드록시프로필 셀룰로오스를 속방부100중량%에 대하여 0.5 내지 3중량% 함유해서 이루어지는 고형 의약 제제,

(16) 상기 (10) 내지 (15) 중 어느 1개에 있어서, 코팅 정인 고형 의약 제제,

(17) 상기 (10) 내지 (16) 중 어느 1개에 있어서, 속방부 및 서방부로 이루어지는 2층 정인 고형 의약 제제,

에 관한다.

발명의 효과

본 발명의 고형 의약 제제는, 복용 후 신속하게 유효 혈중농도에 이르고, 그 후 장시간에 걸쳐 약효를 지속시킬 수 있는 지속성 제제로서, 초기 용출에 있어서 pH 의존성이 적은 신속한 방출 특성을 가지므로, 소화관내의 pH의 변동·차이에 영향을 받지 않고 안정한 약물 혈중농도를 얻을 수 있는 지속성 제제로서 대단히 유용성이 높다. 또한, 본 발명의 제제는, 다층정의 타정방법의 차이에 의해 서방부 성분이 속방부에 다소 혼입하는 것과 같은 사태가 생겨도, 안정한 pH 비의존성의 신속한 초기 용출거동을 나타내고, 더욱 정제를 코팅할 때에 마모나 깨짐 및 결함 등이 발생하지 않는 충분한 경도를 갖는 제제로서 실용적이다.

도 1은 실시예 1에 나타내는 본 발명의 고형 의약 제제(염산트라마돌 함량1OOmg/정)의 용출시험(용출 개시 후 30분까지)의 결과를 나타내는 그래프이다.

도 2는 비교예에 나타내는 비교 고형 의약 제제(염산트라마돌 함량 100mg/정)의 용출시험(용출 개시 후 30분까지)의 결과를 나타내는 그래프이다.

도 3은 실시예1에 나타내는 본 발명의 고형 의약 제제(염산트라마돌 함량 100mg/정)의 용출시험(용출 개시 후 12시간까지)의 결과를 나타내는 그래프이다.

도 4은 실시예1에 나타내는 본 발명의 고형 의약 제제(염산트라마돌 함량 100mg/정)의 속방부에 더욱 서방 과립을 1중량% 첨가한 고형 의약 제제의 용출시험(용출 시작 후 30분까지)의 결과를 나타내는 그래프이다.

도 5는 비교예에 나타내는 본 발명의 고형 의약 제제(염산트라마돌 함량 100mg/정)의 속방부에 더욱 서방 과립을 1중량% 첨가한 고형 의약 제제의 용출시험(용출 개시 후 30분까지)의 결과를 나타내는 그래프이다.

도 6은 실시예 2에 나타내는 처방A를 사용한 고형 의약 제제(염산트라마돌 함량 100mg/정)의 용출시험(용출 개시 후 30분까지)의 결과를 나타내는 그래프이다.

도 7은 실시예2에 나타내는 처방A를 사용한 고형 의약 제제(염산트라마돌 함량1OOmg/정)의 속방부에 더욱 서방 과립을 1중량% 첨가한 고형 의약 제제의 용출시험(용출 개시 후 30분까지)의 결과를 제시하는 그래프이다.

도 8은 실시예2에 나타내는 처방B을 사용한 고형 의약 제제(염산트라마돌 함량 100mg/정)의 용출시험(용출 개시 후 30분까지)의 결과를 나타내는 그래프이다.

도 9은 실시예2에 나타내는 처방B을 사용한 고형 의약 제제(염산트라마돌 함량1OOmg/정)의 속방부에 더욱 서방 과립을 1중량% 첨가한 고형 의약 제제의 용출시험(용출 개시 후 30분까지)의 결과를 제시하는 그래프이다.

본 발명은 트라마돌을 유효성분으로서 함유하는 제제에 있어서, 속방부 및 서방부를 갖는 고형의약형상으로서, 양쪽 부분에 유효성분을 함유하고, 더욱 상기 속방부에는 첨가제로서 부분 알파화 전분 및 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 지속성 고형 의약 제제에 관한 것이다. 상기 고형 의약 제제로부터 유효성분의 용출률이, 일본약국방에 있어서의 일반시험법 중 용출시험법의 제2법(패들법)에 의한 용출시험에 있어서, 액체 온도 37℃, 시험액 90OmL을 사용하고, 매분 50회전에 의해 용출시험을 행할 때, 15분 후에 30∼50중량%, 1시간 후에 40∼60중량%, 2시간 후에 50∼70중량%, 4시간 후에 60∼80중량%, 6시간 후에 70∼90중량%인 것, 특히 10분 후에 30중량% 이상으로 하는 매우 신속한 초기 용출거동을 나타내는 것을 특징으로 하는 것이다. 더욱 6시간 이후에도 유효성분의 용출이 계속되고, 혈중농도가 보유된 상태로 차회 투여가 가능하기 때문에, 1일 2회투여 제제로 했을 때에 유리하다.

본 발명의 고형 의약 제제는 유효성분으로서 트라마돌을 함유하지만, 그 약학적으로 허용되는 염이여도 좋다.

트라마돌은 암성동통 등을 적응증으로 하는 강력한 마약성 진통약과, 두통이나 관절통 등 정도가 가벼운 아픔을 적응증으로 하는 비스테로이드성 소염 진통약(NSAID)과의 중간에 위치되는 비마약성 합성 진통약이며, 몰핀 등의 강오피오이드에 비해 호흡·순환·소화기계의 부작용 빈도가 낮고, 내성이나 신체의존, 남용 등도 생기기 어려운 약물로서 의료상의 유용성을 갖고 있다. 트라마돌에 있어서는, 약학적으로 허용되는 산부가염이면 특히 제한 없이 사용할 수 있고, 예를 들면, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 불화수소산염, 브롬화 수소산염 등의 무기산염이나 아세트산, 주석산염, 젖산염, 구연산염, 푸말산염, 말레인산염, 숙신산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 나프탈렌술폰산염, 캄파술폰산염 등의 유기산염을 들 수 있다. 특히 바람직한 것은, 진통약으로서 시판되어 널리 임상적으로 사용되고 있는 트라마돌의 염산염(염산트라마돌)이다. 또한, 트라마돌의 입체이성체나 수화물, 용매화합물도 본 발명의 고형 의약 제제의 유효성분으로 할 수 있는 트라마돌에 포함된다.

본 발명의 고형 의약 제제 중 트라마돌의 배합량은, 특히 제한되는 것은 아니고, 정제의 크기 등에 따라 적당히 선택할 수 있지만, 예를 들면 염산트라마돌의 경우는, 통상, 의약고형제제의 속방부 100중량%에 대하여 10∼70중량%, 바람직하게는 10∼65중량%, 더욱 바람직하게는 10∼55중량%으로 하면 바람직하다. 배합량이 지나치게 적으면 충분한 약효를 얻기 위해서 정제를 대형화할 필요가 생기는 경우가 있고, 지나치게 많으면 다른 첨가제의 배합이 제한되어서 제제 설계상 부적합을 나타낼 경우가 있기 때문이다. 또한, 본 발명의 고형 의약 제제는 속방부와 서방부 를 갖는 것이며, 이 2층으로 이루어지는 2층 정이 바람직한 실시 형태이지만, 더욱 다른 층이 적당히 추가되어 있어도 좋다. 속방부와 서방부의 각각에 함유하는 약효성분의 질량비는, 특히 제한되는 것은 아니지만, 염산트라마돌의 경우, 속방부:서방부=1:1∼1:5이 되도록 배합하면 바람직하다.

본 발명의 고형 의약 제제의 특징은, 트라마돌의 초기 용출에 있어서 pH 의존성이 적은, 신속한 방출 특성을 안정하게 갖는 것이며, 이것은 속방부의 조성의 특징이기도 하기 때문에, 이하에 속방부에 사용한 첨가제에 대해서 상술한다.

본 발명의 고형 의약 제제의 속방부의 첨가제로서 사용하는 부분 알파화 전분은, 옥수수 전분을 물과 함께 상압하 또는 가압하에서 가열하고, 전분 알갱이를 부분적으로 알파화한 것을 건조한 것이며, 「의약품첨가물규격2003」(일본 의약품첨가제 협회편, 약제사일보사 발행)에 수재(收載)된 것을 사용할 수 있고, 시판품으로서 입수할 수 있다. 본 발명에 있어서, 부분 알파화 전분은, 고형 의약 제제의 속방부 100중량%에 대하여, 약15∼45중량%, 바람직하게는 20∼40중량%, 특히 바람직하게는 20∼35중량%을 함유시키는 것이 적당하다. 특히 10% 정도의 사용량에서는, 서방부 성분이 속방부에 혼입했을 경우, 용출속도가 저하하기 쉬워지기 때문에 바람직하지 않다.

본 발명의 고형 의약 제제의 속방부의 첨가제로서 사용하는 부형제는, 젖당, 결정 셀룰로오스, D-만니톨, 인산수소 칼슘, 옥수수 전분, 감자 전분 및 이것들의 조합을 사용할 수 있지만, 특히 바람직한 것은 결정 셀룰로오스 단독 또는 젖당과 결정 셀룰로오스의 조합이다. 젖당은 2당의 일종으로, 여러 가지인 식품이나 의약 품 등에 첨가제로서 사용할 수 있고 있어, 시판품으로서 입수할 수 있고, 일본약국방(제14개정)에 수재된 것을 사용할 수 있다. 또한, 결정 셀룰로오스는 섬유성 식물에서 펄프로서 얻은 α-셀룰로오스를 산으로 부분적으로 해중합해서 정제한 것이며, 시판품으로서 입수할 수 있고, 일본약국방(제14개정)에 수재된 것을 사용할 수 있다. 본 발명으로 있어서, 부형제로서 결정 셀룰로오스를 사용할 경우는, 고형 의약 제제의 속방부 100중량%에 대하여, 약8∼74중량%, 바람직하게는 8∼64중량%, 보다 바람직하게는 7∼30중량%을 함유시키는 것이 적당하다. 부형제로서 젖당과 결정 셀룰로오스의 조합을 사용하는 경우는, 고형 의약 제제의 속방부100중량%에 대하여, 각각, 약5∼50중량%과 약3∼25중량%, 바람직하게는 5∼45중량%과 3∼20중량%, 보다 바람직하게는 5∼20중량%과 2∼10중량%을 함유시키는 것이 적당하다.

본 발명의 의약고형제제의 속방부에, 상기 성분에 첨가해서, 결합제를 배합하면, 물리적 품질의 향상에 있어서, 보다 바람직하다. 즉, 본 발명의 고형 의약 제제의 제형으로서는 정제가 바람직하고, 정제로서의 적당한 강도를 필요로 되지만, 본 발명의 효과를 나타내기 위한 첨가제인 부분 알파화 전분 및 부형제만으로는 경도적으로 불충분하거나, 마모나 캡핑(정제가 렌즈상으로 깨져버리는 현상)이 발생할 경우가 있다. 따라서, 결합제를 첨가함으로써, 보다 바람직한 경도의 제제를 조제할 수 있다. 또한, 경도의 개선에 따라서, 정제를 코팅할 때에 발생하는 마모나 깨짐 및 결함에 대해서도 개선할 수 있고, 이것에 의해 본 발명의 고형 의약 제제는 코팅 정으로 하는 것도 가능해 졌다. 속방부의 신속한 방출을 가능하게 하기 위해서는, 바로 붕괴될 듯한 어느 정도 경도가 낮은 제제로 할 필요가 있지만, 본 발명의 고형 의약 제제의 속방부는, 신속한 방출 특성과 충분한 경도를 겸비하는 매우 유용한 제제 조성물이다. 본 발명의 고형 의약 제제의 속방부에 사용하는 결합제는, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 플루란 등을 사용할 수 있지만, 특히 바람직한 것은 히드록시프로필 셀룰로오스이다. 히드록시프로필 셀룰로오스의 배합량은, 특히 제한되는 것은 아니지만, 고형 의약 제제의 속방부 100중량%에 대하여 통상, 약0.5∼3중량%, 바람직하게는 0.5∼2중량%을 사용하면 소망의 경도를 얻을 수 있다.

본 발명의 의약고형제제의 속방부는, 상기 이외에, 발명의 효과에 지장이 없는 한, 일반제제의 제조에 사용할 수 있는 여러 가지의 첨가제를 포함하고 있어도 좋다. 이러한 첨가제로서, 예를 들면, 상기에 예시한 것 이외의 부형제 및 결합제, 더욱 붕괴제, 착향료, 발포제, 향료, 윤활제, 착색제 등을 들 수 있고, 목적에 따라서 적당히 첨가할 수 있다.

본 발명의 의약고형제제의 서방부는, 통상의 서방성 기제를 사용해서 제작할 수 있고, 예를 들면 물과 접촉해서 히드로겔을 형성해서 약효성분의 방출을 제어할 수 있는 겔 형성 물질 등을 이용할 수 있다. 바람직한 겔 형성 물질로서는, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등의 셀룰로오스 유도체나 카르복시비닐폴리머 등을 들 수 있고, 더욱 스테아린산 마그네슘 등의 윤활제 등을 적당히 첨가해서 본 발명의 의약고형제제의 서방부를 제작할 수 있다. 또한, 이 서방부에는 상기 속방부의 경우와 같이, 일반제제의 제조에 채용할 수 있는 여러 가지의 첨가제, 예를 들면, 붕괴제, 결합제, 착향료, 발포제, 향료, 윤활제, 착색제 등을 목적에 따라서 적당히 첨가할 수 있는다.

상기와 같은 속방부 및 서방부를 갖는 본 발명의 의약고형제제는, 필요에 따라서 코팅을 실시해도 좋다. 약효성분의 종류에 따라서는, 쓴 맛이나 자극성의 마스킹, 주약의 안정화 등을 목적으로서 코팅하는 편이 바람직한 경우도 있고, 또한 코팅함으로써, 정제의 손상·마모가 일어나기 어렵고, 수송이나 포장이 편리하다. 상술한 바와 같이, 본 발명의 의약고형제제의 속방부는, 그것 자체로 바람직한 방출 특성을 갖고 있으므로, 서방화를 목적으로 한 특수한 코팅은, 이 방출 특성을 방해할 가능성도 있기 때문에, 본 발명에 있어서는 통상의 속용성 필름 코팅을 실시하는 것이 바람직하다.

실시예

다음에 실시예를 들어서 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것에 조금도 한정되는 것은 아니다.

실시예 및 비교예:정제의 조제 방법

표1에 본 발명의 고형 의약 제제의 처방으로 조제된 실시예 및 본 발명의 고형 의약 제제는 첨가제가 다른 처방으로 조제된 비교예의 제제(일본 특허공개 2006-96729호 공보 참조)에 대해서, 1정당 각 함유 성분의 배합량을 나타냈다. 하기 조제 방법에 따라서 표 1에 나타내는 조성으로 이루어지는 실시예(염산트라마돌 함량 100, 75 및 50mg/정) 및 비교예(염산트라마돌 함량 1OOmg/정)의 각염산 트라마돌 2층 정을 제조했다.

[실시예1]

염산트라마돌 2450g, 젖당 630g, 결정 셀룰로오스 273g 및 부분 알파화 전분 1470g을 혼합하고, 분쇄한 것을 히드록시프로필 셀룰로오스 49g을 정제수에 용해한 액으로 조립(造粒)했다. 이 조립 과립에 스테아린산 마그네슘 28g을 첨가해서 혼합하고, 속방부 과립으로 했다. 한편, 염산트라마돌 1625g, 히드록시프로필 셀룰로오스 3000g 및 카르멜로스나트륨 150g을 혼합하고, 분쇄한 것을 정제수로 조립했다. 이 조립 과립에 카르복시비닐 폴리머 675g을 첨가해서 혼합한 후, 더욱 스테아린산 마그네슘 50g을 첨가해서 혼합하고, 서방부 과립으로 했다. 이렇게 해서 얻어진 속방부 과립와 서방부 과립을 타정하고, 1 정당의 염산트라마돌이 1OOmg인 트라마돌 2층 정을 얻었다. 또한, 1정당의 염산트라마돌이 75mg 및 50mg인 제제에 대해서는, 상기의 서방부 제조시에 있어서, 염산트라마돌, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 카르멜로스나트륨에 더욱 젖당을 첨가해서 혼합하는 점 이외는, 상기와 같이 제조했다.

[비교예]

염산트라마돌 350g, 에리스리톨 123g, 결정 셀룰로오스 40g 및 합성 규산 알루미늄 40g을 혼합하고, 분쇄한 것을 정제수로 조립했다. 이 조립 과립에 크로스포비돈 140g을 첨가해서 혼합한 후, 더욱 스테아린산 마그네슘 7g을 첨가해서 혼합하고, 속방부 과립으로 했다. 한편, 서방부 과립에 대해서는, 표1에 나타내는 배합량에 기초해서 상기 실시예와 같이 제조하고, 얻어진 속방부 과립와 서방부 과립을 연속타정기로 타정하고, 염산 트라마돌 2층 정을 얻었다.

시험예(1):용출시험

상기 실시예 및 비교예에서 각각 제조된 염산 트라마돌 2층 정(염산트라마돌 함량 1OOmg/정)에 대해서, 일본약국방(이하, 일국으로 생략한다)·일반시험법·용출시험법의 제2법(패들법)에 따르는 방법으로 용출시험을 행했다. 또한, 시험액에는 일국 일반시험법·붕괴 시험법 제1액(pH1.2), 물, 아세트산·아세트산 나트륨 완충액(0.05mo1/L, pH4.0) 및 일국 시약·시액의 2배 희석한 인산염완충액(pH6.8)을 사용했다.

액체 온도 37±0.5℃로 유지한 각 시험액 90OmL에 시험용 정제 1개를 취하고, 매분 50회전으로 용출시험을 개시한 후, 규정 시간당 용출액 5mL을 채취하고, 기공 0.45μm의 멤브레인 필터로 여과해서 시료용액으로 했다. 시료용액 5μL당, 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)로 트라마돌의 용출량을 측정했다. HPLC는 검출기[자외선 흡광광도계(측정 파장:271nm)], 칼럼 [ODS(길이 약15cm×내경 약4mm)], 칼럼 온도 [약40℃], 이동상 [0.05% 트리플루오로 아세트산/아세토니트릴(75:25)], 유량 [1.0mL/분]으로 하는 조건으로 해서 실시했다.

실시예에서 제조한 정제(염산트라마돌 함량 100mg/정)을 사용한 용출시험의 용출 후 30분까지의 결과의 일례를 도1의 그래프에, 비교예로 제조한 정제를 사용한 용출시험의 용출 후 30분까지의 결과의 일례를 도 2의 그래프에 나타냈다. 더욱, 실시예에서 제조한 같은 정제를 사용한 용출시험의 용출 후 12시간까지의 결과의 일례를 도3의 그래프 및 표 2에 나타냈다.

또한, 적층용 연속타정기로 제조했을 때에 서방부 성분이 속방부에 혼입해 버린 경우를 상정하고, 그 혼입에 의한 초기 용출거동에 대한 영향을 확인했다. 즉, 표1에 나타내는 배합량의 실시예(염산트라마돌 함량 1OOmg/정) 및 비교예의 속방부에 더욱 서방 과립을 1중량% 첨가한 속방부 과립으로 해서, 단발타정기로 2층 정을 제조하고, 용출시험을 실시했다. 실시예 및 비교예의 속방부에 서방 과립을 1중량% 첨가한 정제에 대해서, 용출 후 30분까지의 결과의 일례를 각각 도4 및 도5의 그래프에 나타냈다.

시험예(2):경도 및 마모도 시험

표 1에 나타내는 본 발명의 고형 의약 제제의 처방에 따라 실시예에서 제조한 정제 및 상기 처방에서 히드록시프로필 셀룰로오스를 제외하고 동일하게 제조한 정제에 대해서 경도시험 및 마모도 시험을 일국·제제 총칙·정제의 항목에 따라서 행했다. 즉, 경도시험에 대해서는, 정제에 압력을 가해서 정제가 파괴되었을 때의 압력을 측정했다. 또한, 마모도 시험에 대해서는, 정제 약6.5g을 정밀하게 재 고(a), 마모도 시험기 드럼에 넣어 매분 25회전으로 10분간 회전시키고, 꺼낸 정제의 질량을 정밀하게 재서(b), 다음식에 의해 마모도를 산출했다. 양쪽시험의 결과의 일례를 표3에 나타냈다.

마모도(%)=((a)-(b))/(a)×1OO

상기 시험의 결과로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 고형 의약 제제에서는, 일본약국방에 있어서의 일반시험법 중 용출시험법의 제2법(패들법)에 의해, 액체 온도 37℃의 시험액 90OmL을 사용하고, 매분 50회전에 의해 용출시험을 행한 결과, 표2에 나타낸 바와 같이 각 시험액에 있어서 15분 후에 약 40중량%, 1시간 후에 약50중량%, 2시간 후에 약60 중량%, 4시간 후에 약70중량%, 6시간 후에 약80중량%의 염산트라마돌을 꺼내고, 본 발명의 고형 의약 제제는 신속 또한 지속적인 바람직한 방출 특성을 갖는 것을 나타냈다. 따라서, 본 발명의 고형 의약 제제는, 각 시험액을 사용한 상기 용출시험에 있어서, 15분 후에 30∼50중량%, 1시간 후에 40∼60중량%, 2시간 후에 50∼70중량%, 4시간 후에 60∼80중량%, 6시간 후에 70∼90중량%, 바람직하게는 15분 후에 35∼45중량%, 1시간 후에 45∼55중량%, 2시간 후에 55∼65중량%, 4시간 후에 65∼80중량%, 6시간 후에 70∼85중량%의 염산트라마돌의 방출을 가능하게 한 제제이다.

또, 본 발명의 고형 의약 제제는 속방부에 있어서의 첨가제로서 부분 알파화 전분, 결정 셀룰로오스, 젖당 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 사용함으로써, 도1 및 도4와 같이, 적층용 연속타정기로 제조했을 경우에 있어서, 만일 서방부 성분이 속방부에 혼입해 버렸다고 해도, 단발타정기에 의한 타정품과 같이 pH가 다른 여러 가지의 용출액에 있어서 뛰어난 초기 용출거동을 나타내고, 유효성분인 트라마돌이 신속하게 방출되고, 또한 장시간에 걸쳐서 그 방출을 지속시킬 수 있었다. 더욱, 본 제제는 강도적으로도 충분한 경도를 갖고 있고, 코팅할 때에 정제의 마모나 깨짐 및 결함 등은 발생하지 않았다.

이것에 대하여, 비교예의 제제는 에리스리톨과 크로스포비돈을 주첨가제로서 사용한 속방부로 이루어지는 것이지만, 도2 및 도5와 같이, 연속타정기에 의해 제조했을 경우는, 용액의 pH에 의해 초기의 용출거동이 다른 결과가 얻어졌다. 또한, 단발타정기로 제조했을 경우와 비교하면, 초기 용출이 현저하게 지연해 버렸다. 이 비교예의 제제는, 단발타정기에 의해 제작했을 경우에는 용출액의 pH가 달라도 신속하고 또한 동등한 초기 용출거동을 나타냈지만, 연속타정기로 타정 했을 때에 상기와 같은 결점이 나타났다. 여러 가지의 검토를 행한 결과, 이 결점은 연속타정기 내부에 서방부의 부착·잔류에 의해, 서방부 성분이 속방부에 혼입함으로써 발생하는 것으로 인지되었다. 그러나, 본 발명의 고형 의약 제제에서는, 서방부 성분이 속방부에 혼입해버렸을 경우를 상정한 초기 용출거동을 나타내는 도4를 비교예의 도5와 비교해도 알 수 있는 바와 같이, 그 혼입의 영향을 받지 않는 것이 확인되었다.

[실시예 2]부형제의 검토

부형제로서 젖당 및 결정 셀룰로오스를 사용하는 처방A와 결정 셀룰로오스만을 사용하는 처방B의 100mg정용 속방부를 조제했다. 1 정당 각 함유 성분의 배합량을 표4에 나타냈다. 하기 조제 방법에 따라서 표4에 나타내는 조성으로 이루어지는 염산트라마돌 함량1OOmg/정를 제조했다.

염산트라마돌 350g, 부형제 133g(처방A:젖당 93g 및 결정 셀룰로오스 40g, 처방B:결정 셀룰로오스 133g) 및 부분 알파화 전분 21Og을 혼합하고, 분쇄한 것을 정제수로 조립했다. 이 조립 과립에 스테아린산 마그네슘 7g을 첨가해서 혼합, 속방부 과립으로 했다.

시험 예(1)과 같이, 처방A, B 각각 서방성 과립을 1중량% 첨가한 것과 첨가하지 않는 것을 조제하고, 이것들의 속방부 과립과 상기 표1에 기재된 서방부 과립을 타정하고, 1 정당 염산트라마돌이 1OOmg인 트라마돌 2층 정을 얻었다.

시험예(3):용출시험

시험예(1)과 같은 조작에 의해 용출시험을 행했다.

처방A를 사용한 정제(염산트라마돌 함량 100mg/정)을 사용한 용출시험의 용출 후 30분까지의 결과의 일례를 도6의 그래프에, 서방 과립이 1중량% 첨가된 처방A를 이용한 정제(염산트라마돌 함량 100mg/정)을 사용한 용출시험의 용출 후 30분까지의 결과의 일례를 도7의 그래프에, 처방B을 이용한 정제(염산트라마돌 함량 100mg/정)을 사용한 용출시험의 용출 후 30분까지의 결과의 일례를 도8의 그래프에, 및 서방 과립이 1중량% 첨가된 처방B을 이용한 정제(염산트라마돌 함량 100mg/정)을 사용한 용출시험의 용출 후 30분까지의 결과의 일례를 도9의 그래프에 나타냈다.

시험예(4):경도 및 마모도시험

처방A, B을 사용해서 속방 단층 정(9mmφ 13R 250, 290mg/정 약10KN)을 제조하고, 시험 예(2)과 같이 해서, 각각의 경도 및 마모도 시험을 행했다. 결과를 표5에 나타냈다.

도6 및 도8의 비교로부터 알 수 있는 바와 같이, 부형제로서 결정 셀룰로오스만을 사용하는 처방B을 이용해서 제조한 정제는, 부형제로서 젖당 및 결정 셀룰로오스를 사용하는 처방A를 이용해서 제조한 정제와 같이, 뛰어난 pH 비의존적인 초기 용출거동을 나타냈다. 더욱, 도7 및 도9로부터 알 수 있는 바와 같이, 부형제로서 결정 셀룰로오스만을 사용하는 처방B를 사용해서 제조한 정제는, 부형제로서 젖당 및 결정 셀룰로오스를 사용하는 처방A를 이용해서 제조한 정제와 같이, 적층용 연속타정기로 제조했을 경우에 있어서, 만일 서방부 성분이 속방부에 혼입해 버렸다고 해도, 단발타정기에 의한 타정품과 같이 pH가 다른 여러 가지의 용출액에 있어서 뛰어난 초기 용출거동을 나타내고, 유효성분인 트라마돌이 신속하게 방출되고, 또한 장시간에 걸쳐서 그 방출을 지속시키는 것이 가능한 것을 알 수 있었다. 부형제로서 젖당 및 결정 셀룰로오스를 사용하는 처방A를 이용한 제제는, 서방 과립이 1중량% 첨가되었을 경우이여도, 용출 초기의 5분 후에 있어서의 용출률이 저하하지 않는다는 특징을 갖는다. 더욱, 부형제로서 결정 셀룰로오스만을 사용하는 처방B을 이용한 제제는 강도적으로도 충분한 경도를 갖고 있고, 코팅할 때에 정제의 마모나 깨짐 및 결함 등은 발생하지 않았다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 고형 의약 제제의 염산트라마돌을 함유하는 2층 고형 의약 제제는, 신속한 동통 완화 때문에, 복용 후 신속하게 유효 혈중농도에 이르고, 그 후 장시간에 걸쳐 약효를 지속시킬 수 있는 지속성 제제로서, 초기 용출에 있어서 pH 의존성이 적은, 신속한 방출 특성을 까지므로, 소화관내의 pH의 변동·차이의 영향을 받지 않고 안정한 약품혈중농도를 얻을 수 있는 지속성 제제로서 매우 유용성이 높다. 일반적으로 트라마돌과 같은 중추성 진통제는, 혈중농도 의 저농도영역과 고농도영역에서 부작용이 일어나기 쉽고, 약효영역은 그 사이에 있는 것이 시사되어 있다. 즉, 될 수 있는 한 신속하게 효과가 발현되는 트라마돌의 혈중농도에 이르게 하는 것이, 부작용이 적게 효과적인 치료가 가능하게 된다고 한다. 본 발명 제제는, 용출시험에 있어서 10분 후에 30중량%이상으로 하는 매우 신속한 초기 용출거동을 나타내고, 바람직한 트라마돌 혈중농도에 신속하게 도달하는 것을 가능하게 한 제제이며, 부작용이 적게 또한 효과적인 치료를 행할 수 있다. 또한, 본 발명의 제제는, 다층정의 타정방법의 차이에 의해 서방부성분이 속방부에 다소 혼입하는 것과 같은 사태가 생겨도, 안정한 pH 비의존성의 신속한 초기 용출거동을 나타내고, 더욱 정제를 코팅 할 때에 마모나 깨짐 및 결함 등이 발생하지 않는 충분한 경도를 갖는 제제로서 실용적이다.

Claims

속방부 및 서방부를 갖는 2층 정에 있어서,

속방부 100중량% 중에,

트라마돌 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 10 내지 55중량%;

부분 알파화 전분을 15 내지 45중량%;

히드록시프로필 셀룰로오스를 0.5 내지 3중량%; 및

결정 셀룰로오스를 8 내지 74중량% 또는 5 내지 50중량%의 젖당과 3 내지 25중량%의 결정 셀룰로오스의 조합;을 함유해서 이루어지는 것을 특징으로 하는 정제.
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제 1 항에 있어서, 트라마돌 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 염산트라마돌인 것을 특징으로 하는 정제.
제 1 항 또는 제 6 항에 있어서, 코팅 정인 것을 특징으로 하는 정제.
삭제
속방부 및 서방부를 갖는 2층 정에 있어서,

속방부 100중량% 중에,

염산트라마돌을 10 내지 55중량%;

부분 알파화 전분을 15 내지 45중량%;

히드록시프로필 셀룰로오스를 0.5 내지 3중량%; 및

결정 셀룰로오스를 8 내지 74중량% 또는 5 내지 50중량%의 젖당과 3 내지 25중량%의 결정 셀룰로오스의 조합;을 함유해서 이루어지는 것을 특징으로 하는 정제로서: 상기 정제로부터의 유효성분의 용출률이, 일본약국방에 있어서의 일반시험법 중 용출시험법의 제2법(패들법)에 의한 용출시험에 있어서, 액체 온도 37℃, 시험액 900mL을 사용하고, 매분 50회전에 의해 용출시험을 행할 때, 15분 후에 30∼50중량%, 1시간 후에 40∼60중량%, 2시간 후에 50∼70중량%, 4시간 후에 60∼80중량%, 6시간 후에 70∼90중량%인 것을 특징으로 하는 정제.
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제 9 항에 있어서, 코팅 정인 것을 특징으로 하는 정제.
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