KR20230074469A - 경구 투여 제제 - Google Patents

경구 투여 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20230074469A
KR20230074469A KR1020237003594A KR20237003594A KR20230074469A KR 20230074469 A KR20230074469 A KR 20230074469A KR 1020237003594 A KR1020237003594 A KR 1020237003594A KR 20237003594 A KR20237003594 A KR 20237003594A KR 20230074469 A KR20230074469 A KR 20230074469A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formulation
weight
hours
tramadol
active ingredient
Prior art date
Application number
KR1020237003594A
Other languages
English (en)
Inventor
츠요시 아다치
켄지 미츠다
히데시 나카노
Original Assignee
니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20230074469A publication Critical patent/KR20230074469A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Abstract

트라마돌 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 경구 제제로서, 부작용 발현율이 낮은 제제를 제공하는 것을 과제로 한다. 투여 후의 트라마돌 미변화체와 활성 대사물의 혈중 농도 등이 일정의 수치 범위 내에 들어가는 것으로 함으로써 우량한 유효성을 가지면서, 부작용의 발현율이 낮게 억제된 경구 제제를 제공한다.

Description

경구 투여 제제
본 발명은 트라마돌 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하고, 부작용 발현율이 낮은 경구 투여 제제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 경구 투여되었을 때의 트라마돌 미변화체 및 활성 대사물의 혈중 농도 등이 일정의 범위에 들어감으로써 우량한 유효성을 가지면서, 부작용 발현율이 저감된 경구 투여 제제에 관한 것이다.
트라마돌〔화학명: (1RS,2RS)-2-[(디메틸아미노)메틸]-1-(3-메톡시페닐)시클로헥산올〕은 1962년에 독일의 그뤼넨탈사에 의해 합성된 화합물이다. 오피오이드계 진통약으로서, 현재에도 세계 100개국 이상에서 각종 제형(경구제, 좌제, 주사제·합제 등)으로 계속 판매되고 있기 때문에, 오랜 세월에 걸쳐 시장으로부터 지지되는, 매우 우수한 약제인 것을 알 수 있다. 또한, 제형을 불문하고, 트라마돌 제제의 유효 성분은 통상 트라마돌 염산염이다.
트라마돌은 WHO 방식 암동통 치료에서는 제 2 단계 약으로 분류되는 비마약성의 약오피오이드이다. 일본국에 있어서는 비암성 만성 동통에도 보험 적용이 있고, 범용성이 높은 진통제로서 사용되고 있다. 트라마돌 그 자체는 약한 노르아드레날린/세로토닌 재취입 저해 작용 밖에 갖고 있지 않지만, 생체 내에서 탈메틸화되어, 약한 μ-오피오이드 수용체 활성을 나타내는 활성 대사 산물(주로 후술하는 M1)로 대사된다. 이 약한 μ-오피오이드 수용체 활성과 노르아드레날린 재취입 저해 작용이 상승적으로 작용함으로써 양호한 진통 작용을 발휘하고, 침해 수용성 동통, 신경 장해성 동통 중 어느 것에나 유효성을 나타낸다고 생각되고 있다.
트라마돌은 아미노기를 갖는 페놀에테르류의 합성 화합물이고, (+)-트라마돌 및 (-)-트라마돌의 경상 이성체가 당량 포함되는 라세미체 혼합물이다. 트라마돌은 수용성이고, 경구 투여에 의해 신속하게 거의 완전히 흡수되어, 경구용의 캡슐제로는 투여 1.6∼1.9시간 후에 최고 혈중 농도에 달하고, 반감기는 약 5∼6시간이다. 한편, 활성 대사물의 0-데스메틸트라마돌(M1)은 투여 2시간 후까지 최고 혈중 농도에 달하고, 반감기는 6∼7시간이다. 경구 투여된 트라마돌은 뇌 내에 있어서는 10분에서 최고 농도에 달하지만, M1 대사물은 20∼60분 후에 최고 농도에 달한다. 또한, 혈중에서는 트라마돌/M1 대사물 비는 0.5∼1.0으로 M1 대사물의 쪽이 고농도가 되는 것에 대하여, M1 대사물의 중추 이행성이 트라마돌과 비교해서 낮기 때문에, 뇌 내에서는 트라마돌의 쪽이 M1 대사물보다 4∼15배 고농도로 존재한다.
트라마돌의 대사 경로로서, 주로 시토크롬 P450(CYP)2D6에 의한 0-탈메틸화, 또한 일부는 CYP3A4에 의한 N-탈메틸화 반응(제 1 상반응)을 받고, 그들 탈메틸화가 글루쿠론산 포합 또는 황산 포합(제 2 상반응)을 받는다. 0-탈메틸화체에 의해 0-데스메틸트라마돌(M1)에, N-탈메틸화에 의해 N-데스메틸트라마돌(M2) 및 N,N-디데스메틸트라마돌(M3)에, 또한 그들 조합에 의해, 0,N,N-트리데스메틸트라마돌(M4), 0,N-디데스메틸트라마돌(M5)로 변환된다. M1, M4 및 M5는 또한 제 2 상반응에 의해 글루쿠론산 포합 또는 황산 포합되어, M6∼M11까지의 포합체가 된다. 이 중, M1 및 M1 포합체, M5 및 M5 포합체, 및 M2가 주요 대사물이고, M3, M4 및 M4 포합체는 약간이다. 이들 이외에도 M12 이후의 다수의 대사물이 보고되어 있다. 트라마돌 미변화체 및 이들 대사물은 주로 신장 배설된다(약 90%). 또한, 본원에서 단지 트라마돌이라고 하는 경우에는 특별히 명시하지 않는 한 미변화체를 가리킨다.
지금까지의 연구에서, (±)-트라마돌의 μ-오피오이드 수용체에 대한 Ki값은 모르핀의 수 백∼수 천분의 1 정도의 친화성 밖에 가지지 않는 것을 알고 있다. 또한, δ- 및 κ-오피오이드 수용체로의 친화성은 더 약하고, 그 때문에 트라마돌 그 자체가 오피오이드 수용체를 통해서 작용하고 있다고는 생각하기 어렵다고 되어 있다. 트라마돌의 경상 이성체 사이에서는, (+)-트라마돌의 μ-오피오이드 수용체에 대한 친화성의 쪽이 (-)-트라마돌과 비교해서 강하다. 한편, 트라마돌 대사물 중, (±)-M1은 오피오이드 수용체에 대한 친화성이 증가하며, 특히 (+)-M1의 친화성이 높다. 이상과 같은 지견을 정리한 자료로서, 다음의 것이 공표되어 있다(표 1).
Figure pct00001
(Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 작성의 「트람셋(등록상표) 배합정 Information」 웹사이트로부터)
이러한 것으로부터, 트라마돌의 μ-오피오이드 수용체로의 작용의 주체는 트라마돌 그 자체가 아니라, 대사물인 M1, 특히 (+)-M1이라고 생각되지만, 그래도 모르핀이나 펜타닐 등의 다른 강오피오이드와 비교하면, 인간에서는 수 십∼수 백분의 1 정도의 결합 친화성 밖에 가지지 않는 것이 알려져 있다.
이상과 같은 약물 동태나 약리 작용을 갖는 트라마돌에는 주된 부작용으로서 변비, 메스꺼움(구역질), 구토, 경면증, 식욕 감퇴, 부동성 현기증, 두통, 구갈, 권태감 등이 알려져 있다. 이들 부작용은 트라마돌이 상기와 같이 비교적 약하다고는 해도, 오피오이드의 일종이기 때문에 필연적으로 발현되는 부작용이지만, 모르핀 등의 강오피오이드와 비교하는 빈도는 낮다고 되어 있다. 단, 오피오이드의 부작용은 개인차가 크고, 상기와 같이 트라마돌에는 세로토닌과 노르아드레날린의 재취입 저해 작용도 있기 때문에, 부작용이 강화될 가능성을 수반하고 있는 점에 주의할 필요가 있다.
본 발명자들은 일본국에 있어서, 지금까지 판매되고 있지 않았던 1일 2회 투여형의 경구용 트라마돌 제제(정제)(이하, 「본제」라고 하는 경우가 있다)를 임상 개발하는 과정에 있어서, 어떤 놀랄만한 지견을 발견하여 본 발명을 완성했다.
즉, 본제는 1일 4회 투여형의 경구제(캡슐제)나 1일 1회 투여형의 경구제(정제)(이하, 전자를 「타제 A」, 후자를 「타제 B」, 양자를 아울러 「타제」라고 하는 경우가 있다)와 비교해서, 부작용의 발현율이 낮은 것이 판명되었다. 그리고, 예의 해석을 행한 결과, 본제의 부작용 발현율이 타제와 비교해서 낮다고 하는 효과(이하, 「본 효과」라고 하는 경우가 있다)는 본제와 타제의 투여 후의 트라마돌 미변화체와 M1 대사물의 혈중 농도 등의 약물 동태 파라미터의 차이에 의한다고 생각되었다.
트라마돌 염산염을 100㎎ 함유하는 본제를 건장 성인인 피험자에게 절식 하에서 단회 투여했을 때의, 피험자의 혈장 중에 있어서의 트라마돌 미변화체와 M1의 약물 동태 파라미터를 공개된 자료로부터 판명되어 있는 타제의 그것과 비교한 결과는 다음과 같다(표 2).
Figure pct00002
표 2의 결과를 보면, 본제의 미변화체의 최고 혈중 농도(Cmax)는 타제 A 및 타제 B의 그것의 중간적인 값인 것을 알 수 있다. 한편, 최고 혈장 중 농도 도달 시간(Tmax)은 타제 A 및 타제 B의 그것보다 작고, 혈장 중 소실 반감기(T1/2)는 타제 A 및 타제 B의 그것보다 큰 것이 특징적이다. 0시간부터 무한대 시간까지의 혈장 중 농도 시간 곡선 하 면적(AUC0-inf)에는 큰 차이가 없었다.
한편, M1 대사물에 대해서도, 본제의 M1의 최고 혈중 농도(Cmax)는 타제 A 및 타제 B의 그것의 중간적인 값이고, 최고 혈장 중 농도 도달 시간(Tmax)은 타제 A 및 타제 B의 그것보다 작으며, 혈장 중 소실 반감기(T1/2)는 타제 A 및 타제 B의 그것보다 큰 점에서 미변화체와 마찬가지였다.
이어서, 본제의 1일량(100㎎×2회) 투여 후의 혈중 농도를 공개되어 있는 자료로부터 판명되어 있는 타제 A(50㎎×4회) 및 타제 B(200㎎×1회) 투여 후의 혈중 농도와 비교한 결과는 다음과 같다(표 3).
Figure pct00003
표 3의 결과로부터, 1일량 투여 시의 본제의 M1 대사물의 최고 혈중 농도(Cmax)는 타제의 그것과 비교해서 21∼29% 높은 것을 알 수 있다. 또한, 혈장 중 농도 시간 곡선 하 면적(AUC0-inf)은 본제가 타제와 비교해서 23% 높은 것도 알 수 있다.
또한, 본제나 타제를 반복 투여한 경우라도, 상기 1일량 투여 시와 같은 데이터가 얻어지는 것이 판명되어 있다.
처음부터, M1 대사물에는 상술한 바와 같이, μ-오피오이드 수용체로의 작동성 작용이 있기 때문에, 그 농도가 높은 경우, 오피오이드 특유의 부작용 발현의 빈도가 높아지는 것이 예상되지만, 출원인이 행한 임상 시험 결과는 그것과는 반대의 결과가 되었다.
즉, 놀랍게도 본제라고 공표되어 있는 타제의 임상 시험에 있어서의 부작용 발현율을 비교하면 다음과 같았다. 이들 부작용 발현율은 상기 각 임상 시험의 기간 중에 확인된 것을 정리한 것이다(표 4).
Figure pct00004
표 4와 같은 결과가 된 이유는 상세하지 않지만, 상기 부작용은 오피오이드의 사용에 의해 일반적으로 확인되는 부작용이기 때문에, 본제와 타제에 있어서의 상기 부작용 발현율의 차이가 양제의 제조상 사용되고 있는 첨가제의 차이에 의한 것이 아닌 것은 명백하다. 확실한 것은 단회 또는 복수회 투여되었을 때에 트라마돌의 미변화체나 M1 대사물이 상술한 바와 같은 약물 동태(이하, 「본 약물 동태」라고 하는 경우가 있다)를 나타내는 경우에, 상기와 같은 부작용 발현 빈도의 저하가 보여졌다고 하는 사실이 있다고 하는 것이다.
상기 각 임상 시험은 피험자수(증례수)도 많기 때문에, 얻어진 부작용 발현율의 데이터의 신뢰성은 높은 것이다.
발명자들은 이러한 사실을 근거로 하여 본 발명에 이르렀다. 즉, 본 발명은 다음과 같은 것이지만, 이것들에 조금도 한정되는 것은 아니다.
(1) 트라마돌 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 경구 투여 제제로서, 상기 유효 성분 100㎎ 상당량이 인간에게 경구 단회 투여되었을 때에, 상기 경구 투여된 인간에게 있어서의 트라마돌의 최고 혈중 농도(Cmax)가 150∼250ng/㎖가 되는 것을 특징으로 하는 상기 제제.
(2) (1)에 있어서,
상기 트라마돌의 최고 혈장 중 농도 도달 시간(Tmax)이 1∼1.4시간인 제제.
(3) (1) 또는 (2)에 있어서,
상기 트라마돌의 혈장 중 소실 반감기(T1/2)가 6.5∼9.5시간인 제제.
(4) (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서,
상기 트라마돌의 0시간부터 무한대 시간까지의 혈장 중 농도 시간 곡선 하 면적(AUC0-inf)이 1800∼3000ng·hr/㎖인 제제.
(5) 트라마돌 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 경구 투여 제제로서, 상기 유효 성분 100㎎ 상당량이 인간에게 경구 단회 투여되었을 때에, 상기 경구 투여된 인간에게 있어서의 활성 대사물 0-데스메틸트라마돌(M1)의 최고 혈중 농도(Cmax)가 40∼65ng/㎖가 되는 것을 특징으로 하는 상기 제제.
(6) (5)에 있어서,
상기 M1의 최고 혈장 중 농도 도달 시간(Tmax)이 1.5시간 이상 2시간 미만인 제제.
(7) (5) 또는 (6)에 있어서,
상기 M1의 혈장 중 소실 반감기(T1/2)가 7.5∼12시간인 제제.
(8) (5) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서,
상기 M1의 0시간부터 무한대 시간까지의 혈장 중 농도 시간 곡선 하 면적(AUC0-inf)이 650∼1000ng·hr/㎖인 제제.
(9) (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 있어서,
유효 성분이 트라마돌 염산염인 제제.
(10) (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서,
1일 2회 투여형인 제제.
(11) (10)에 있어서,
정제인 제제.
(12) (11)에 있어서,
속방부와 서방부를 갖는 이층정인 제제.
(13) (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 있어서,
유효 성분의 용출률이 일본약국방에 있어서의 일반 시험법 중의 용출 시험법의 제 2 법(패들법)에 의한 용출 시험에 있어서, 액온 37℃, 시험액 900㎖를 이용하여, 매분 50회전으로 용출 시험을 행할 때, 15분 후에 30∼50중량%, 1시간 후에 40∼60중량%, 2시간 후에 50∼70중량%, 4시간 후에 60∼80중량%, 6시간 후에 70∼90중량%인 제제.
(14) (13)에 있어서,
유효 성분의 용출률이 15분 후에 35∼45중량%, 1시간 후에 45∼55중량%, 2시간 후에 55∼65중량%, 4시간 후에 65∼75중량%, 6시간 후에 75∼85중량%인 제제.
(15) 트라마돌 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 경구 투여 제제로서, 상기 유효 성분 100㎎ 상당량이 1일에 2회 인간에게 경구 투여되었을 때에, 상기 경구 투여된 인간에게 있어서의 활성 대사물 0-데스메틸트라마돌(M1)의 최고 혈중 농도(Cmax)가 65ng/㎖ 이상이 되는 것을 특징으로 하는 상기 제제.
(16) (15)에 있어서,
상기 M1의 Cmax가 65∼85ng/㎖가 되는 것을 특징으로 하는 제제.
(17) (15) 또는 (16)에 있어서,
상기 M1의 0시간부터 무한대 시간까지의 혈장 중 농도 시간 곡선 하 면적(AUC0-inf)이 1500ng·hr/㎖ 이상인 제제.
(18) (15) 내지 (17) 중 어느 하나에 있어서,
상기 M1의 AUC0-inf가 1500∼1750ng·hr/㎖인 제제.
(19) (15) 내지 (18) 중 어느 하나에 있어서,
유효 성분이 트라마돌 염산염인 제제.
(20) (15) 내지 (19) 중 어느 하나에 있어서,
1일 2회 투여형인 제제.
(21) (20)에 있어서,
정제인 제제.
(22) (21)에 있어서,
속방부와 서방부를 갖는 이층정인 제제.
(23) (15) 내지 (22) 중 어느 하나에 있어서,
유효 성분의 용출률이 일본약국방에 있어서의 일반 시험법 중의 용출 시험법의 제 2 법(패들법)에 의한 용출 시험에 있어서, 액온 37℃, 시험액 900㎖를 이용하여, 매분 50회전으로 용출 시험을 행할 때, 15분 후에 30∼50중량%, 1시간 후에 40∼60중량%, 2시간 후에 50∼70중량%, 4시간 후에 60∼80중량%, 6시간 후에 70∼90중량%인 제제.
(24) (23)에 있어서,
유효 성분의 용출률이 15분 후에 35∼45중량%, 1시간 후에 45∼55중량%, 2시간 후에 55∼65중량%, 4시간 후에 65∼75중량%, 6시간 후에 75∼85중량%인 제제.
본 발명에 의한 제제(본제)는 종래의 트라마돌 함유 경구 제제와 비교해서 부작용이 저감된다고 하는 효과(본 효과)를 갖는다.
본 효과는 유효 성분인 트라마돌에 어떤 첨가제를 어떤 비율로 배합했는지에 의거해서 갖게 된 효과가 아니라, 상기한 본제와 마찬가지의 혈중 농도 등의 약물 동태를 나타내는 트라마돌 함유 경구 제제이면 어떤 처방의 것이어도 마찬가지의 효과를 갖는 것으로 생각된다. 그와 같은 의미에서, 본원 발명은 트라마돌을 유효 성분으로 하는 경구 제제이면, 그 처방은 조금도 한정되지 않는다.
상기와 같이, 본 발명에 의한 제제(본제)는 그 처방이 특정의 것에 한정되는 것은 아니다.
그러나, 본제의 처방의 일례를 구체적으로 나타내면 다음과 같다. 즉, 본제의 처방의 일례로서, 공개된 국제 출원(국제 공개 번호 WO2007/114376)에 있어서 개시된 실시예 1의 처방을 들 수 있다. 상기 실시예 1로서 개시되어 있는 경구 투여용 제제를 제조한 경우, 상기 제제는 상기 국제 출원에 기재된 특성을 가짐과 아울러, 본 약물 동태를 나타낸다. 단, 본 발명은 이것에 의해 조금도 한정되는 것은 아니다.
또한, 경구 투여용 제제가 예를 들면 정제인 경우, 상기 정제 1정에 트라마돌 또는 그 약학적으로 허용되는 염 100㎎을 함유하고, 본 약물 동태를 나타내는 경우에는 물론 본제에 해당된다. 그것뿐만 아니라, 1정 중에 예를 들면 50㎎의 트라마돌 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하고, 그 2정이 투여된 경우에 본 약물 동태를 나타내는 것도 본제에 해당된다. 본원에 있어서 「100㎎ 상당량」이라고 기재하고 있는 것은 그와 같은 의미이다.
본제의 특징은 반복해서 설명하고 있는 바와 같이, 오피오이드에 특유의 부작용 발현율이 낮은 것이다.
그러나, 당연한 것으로서 본제의 유효성, 즉 본제가 갖는 진통 효과가 우수한 것도 출원인이 행한 임상 시험의 결과로 증명되어 있다.
본제에 의한 유효성에 관한 임상 시험의 결과는 다음과 같다.
1. 변형성 무릎 관절증에 대한 국내 제 III 상 시험의 결과
변형성 무릎 관절증으로 진단되어, 비스테로이드성 소염 진통제(NSAIDs)의 경구 투여에 의해 충분한 진통 효과가 얻어지지 않는 만성 동통 환자를 대상으로 해서, 비맹검 하에서 1∼4주간에 걸쳐 1일 2회, 100∼300㎎/일의 범위에서 적당히 점증한 후, 이중 맹검기로의 이행 기준을 충족시킨 환자 159예를 본제군 78예 또는 플라시보군 81예로 랜덤 할당해서, 본제 또는 플라시보를 각각 4주간 투여했다. 이중 맹검기 개시 시부터 치험약의 진통 효과가 불충분해질 때까지의 기간에 대해서, log-rank 검정으로 비교한 결과, 유의차가 확인되어(p=0.042), 본제군의 플라시보군에 대한 우월성이 검증되었다.
2. 대상포진 후 신경통에 대한 국내 제 III 상 시험의 결과
대상포진 후 신경통으로 진단되어, 진통 보조제나 비오피오이드 진통제의 경구 투여에 의해 충분한 진통 효과가 얻어지지 않는 만성 동통 환자를 대상으로 해서, 비맹검 하에서 1∼5주간에 걸쳐, 본제를 1일 2회, 100∼400㎎/일의 범위에서 적당히 점증한 후, 이중 맹검기로의 이행 기준(주 1)을 충족시킨 환자 171예를 본제군 83예 또는 플라시보군 88예로 랜덤 할당해서, 본제 또는 플라시보를 각각 4주간 투여했다. 이중 맹검기 개시 시부터, 치험약의 진통 효과가 불충분해질 때(주 2)까지의 기간에 대해서, log-rank 검정으로 비교한 결과, 유의차가 확인되어(p=0.0005), 플라시보군에 대한 본제군의 우월성이 검증되었다.
(주 1) 비맹검기(점증기)의 투여 1주 후 이후, 다음의 기준을 충족시킨 경우에 비맹검기(용량 고정기)로 이행하고, 충족되지 않은 경우에는 투여는 중지되었다.
·각 평가 시점 전 3일간에 있어서의 최장 지속 동통 NRS(Numerical Rating Scale)값의 평균값이 비맹검기 개시 시 전 3일간에 있어서의 최장 지속 동통 NRS값의 평균값보다 2 이상 개선되는 것
(주 2) 이중 맹검기 중에 이하의 어느 하나의 기준을 충족시킨 경우에, 진통 효과 불충분이라고 판정되어, 투여가 중지되었다.
·이중 맹검기에 있어서의 과거 24시간 중 최장 지속 동통 NRS값이 이중 맹검기 개시 시 전 3일간에 있어서의 과거 24시간 중 최장 지속 동통 NRS값의 평균값보다 2 이상 악화된 날이 2일 연속되는 것
·피험자가 진통 효과 불충분을 이유로 치험약의 투여 중지를 자청하는 것
3. 만성 동통에 대한 장기 투여 시험의 결과
요통증, 변형성 무릎 관절증, 관절 류머티즘, 척주관 협착증, 대상포진 후 신경통, 유통성 당뇨병성 신경 장해, 섬유근 통증, 복합성 국소 동통 증후군 중 어느 하나에 의한 만성 동통을 갖고, 진통 보조제나 비오피오이드 진통제의 경구 투여에 의해 충분한 진통제 효과가 얻어지지 않는 환자 174예를 대상으로 해서, 본제를 1일 2회, 100∼400㎎/일의 범위에서 8주간 적당히 증감해서 최장 52주간(12개월） 투여했다. 0∼10의 11단계로 평가하는 NRS값(과거 24시간 중 최대 동통)의 평균값의 추이는 용량 조절기를 통해서 경시적으로 저하되고, 계속 투여기의 32주째까지 계속 저하되어, 이후에는 개선 상태가 유지되었다. NRS값(과거 24시간 중 최대 동통)의 변화량의 평균값(표준 편차)은 용량 조절기 종료 시에서 -3.18(±2.26)이며, 계속 투여기에서는 -3.20∼-3.83으로 유지되었다. 또한, NRS값(과거 24시간 중 가장 오래 지속된 통증)의 변화량의 평균값(표준 편차)은 용량 조절기 종료 시에서 -2.77(±2.08)이었다. 용량 조절기 종료 시에 있어서의 각 NRS값의 변화량에 대해서 원질환별로 큰 차이는 없고, 또한 어느 원질환에 있어서도 일부를 제외하고 임상적 의의가 있는 변화량으로 되어 있는 2 이상의 개선(Pain. 2001; 94: 149-58, J Pain Symptom Manage. 2012; 44: 340-50)이 확인되었다(표 5).
Figure pct00005
상술과 같이, 본 발명은 트라마돌 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 해서 우량한 유효성을 보유하면서, 비교적 부작용 발현율이 낮은 것에 의한 경구 투여용 제제에 의한 것이며, 유용성이 높은 것이다.

Claims (24)

  1. 트라마돌 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 경구 투여 제제로서, 상기 유효 성분 100㎎ 상당량이 인간에게 경구 단회 투여되었을 때에, 상기 경구 투여된 인간에게 있어서의 트라마돌의 최고 혈중 농도(Cmax)가 150∼250ng/㎖가 되는 것을 특징으로 하는 상기 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 트라마돌의 최고 혈장 중 농도 도달 시간(Tmax)이 1∼1.4시간인 제제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 트라마돌의 혈장 중 소실 반감기(T1/2)가 6.5∼9.5시간인 제제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 트라마돌의 0시간부터 무한대 시간까지의 혈장 중 농도 시간 곡선 하 면적(AUC0-inf)이 1800∼3000ng·hr/㎖인 제제.
  5. 트라마돌 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 경구 투여 제제로서, 상기 유효 성분 100㎎ 상당량이 인간에게 경구 단회 투여되었을 때에, 상기 경구 투여된 인간에게 있어서의 활성 대사물 0-데스메틸트라마돌(M1)의 최고 혈중 농도(Cmax)가 40∼65ng/㎖가 되는 것을 특징으로 하는 상기 제제.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 M1의 최고 혈장 중 농도 도달 시간(Tmax)이 1.5시간 이상 2시간 미만인 제제.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    상기 M1의 혈장 중 소실 반감기(T1/2)가 7.5∼12시간인 제제.
  8. 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 M1의 0시간부터 무한대 시간까지의 혈장 중 농도 시간 곡선 하 면적(AUC0-inf)이 650∼1000ng·hr/㎖인 제제.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    유효 성분이 트라마돌 염산염인 제제.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    1일 2회 투여형인 제제.
  11. 제 10 항에 있어서,
    정제인 제제.
  12. 제 11 항에 있어서,
    속방부와 서방부를 갖는 이층정인 제제.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    유효 성분의 용출률이 일본약국방에 있어서의 일반 시험법 중의 용출 시험법의 제 2 법(패들법)에 의한 용출 시험에 있어서, 액온 37℃, 시험액 900㎖를 이용하여, 매분 50회전으로 용출 시험을 행할 때, 15분 후에 30∼50중량%, 1시간 후에 40∼60중량%, 2시간 후에 50∼70중량%, 4시간 후에 60∼80중량%, 6시간 후에 70∼90중량%인 제제.
  14. 제 13 항에 있어서,
    유효 성분의 용출률이 15분 후에 35∼45중량%, 1시간 후에 45∼55중량%, 2시간 후에 55∼65중량%, 4시간 후에 65∼75중량%, 6시간 후에 75∼85중량%인 제제.
  15. 트라마돌 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 경구 투여 제제로서, 상기 유효 성분 100㎎ 상당량이 1일에 2회 인간에게 경구 투여되었을 때에, 상기 경구 투여된 인간에게 있어서의 활성 대사물 0-데스메틸트라마돌(M1)의 최고 혈중 농도(Cmax)가 65ng/㎖ 이상이 되는 것을 특징으로 하는 상기 제제.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 M1의 Cmax가 65∼85ng/㎖가 되는 것을 특징으로 하는 제제.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,
    상기 M1의 0시간부터 무한대 시간까지의 혈장 중 농도 시간 곡선 하 면적(AUC0-inf)이 1500ng·hr/㎖ 이상인 제제.
  18. 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 M1의 AUC0-inf가 1500∼1750ng·hr/㎖인 제제.
  19. 제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    유효 성분이 트라마돌 염산염인 제제.
  20. 제 15 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    1일 2회 투여형인 제제.
  21. 제 20 항에 있어서,
    정제인 제제.
  22. 제 21 항에 있어서,
    속방부와 서방부를 갖는 이층정인 제제.
  23. 제 15 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    유효 성분의 용출률이 일본약국방에 있어서의 일반 시험법 중의 용출 시험법의 제 2 법(패들법)에 의한 용출 시험에 있어서, 액온 37℃, 시험액 900㎖를 이용하여, 매분 50회전으로 용출 시험을 행할 때, 15분 후에 30∼50중량%, 1시간 후에 40∼60중량%, 2시간 후에 50∼70중량%, 4시간 후에 60∼80중량%, 6시간 후에 70∼90중량%인 제제.
  24. 제 23 항에 있어서,
    유효 성분의 용출률이 15분 후에 35∼45중량%, 1시간 후에 45∼55중량%, 2시간 후에 55∼65중량%, 4시간 후에 65∼75중량%, 6시간 후에 75∼85중량%인 제제.
KR1020237003594A 2020-09-25 2021-09-22 경구 투여 제제 KR20230074469A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020160583 2020-09-25
JPJP-P-2020-160583 2020-09-25
PCT/JP2021/034790 WO2022065362A1 (ja) 2020-09-25 2021-09-22 経口投与製剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230074469A true KR20230074469A (ko) 2023-05-30

Family

ID=80846466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237003594A KR20230074469A (ko) 2020-09-25 2021-09-22 경구 투여 제제

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20230330042A1 (ko)
EP (1) EP4218747A1 (ko)
JP (1) JPWO2022065362A1 (ko)
KR (1) KR20230074469A (ko)
CN (1) CN116194092A (ko)
AU (1) AU2021348992A1 (ko)
CA (1) CA3192714A1 (ko)
TW (1) TW202228660A (ko)
WO (1) WO2022065362A1 (ko)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI449542B (zh) 2006-03-30 2014-08-21 Nippon Zoki Pharmaceutical Co 固形醫藥製劑

Also Published As

Publication number Publication date
CN116194092A (zh) 2023-05-30
JPWO2022065362A1 (ko) 2022-03-31
CA3192714A1 (en) 2022-03-31
TW202228660A (zh) 2022-08-01
EP4218747A1 (en) 2023-08-02
WO2022065362A1 (ja) 2022-03-31
AU2021348992A1 (en) 2023-06-01
US20230330042A1 (en) 2023-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11628149B2 (en) Bupropion as a modulator of drug activity
US11207281B2 (en) Bupropion as a modulator of drug activity
US11426370B2 (en) Bupropion as a modulator of drug activity
US11576877B2 (en) Bupropion as modulator of drug activity
US11419867B2 (en) Bupropion as a modulator of drug activity
US11197839B2 (en) Bupropion as a modulator of drug activity
US11571399B2 (en) Bupropion as a modulator of drug activity
US11123343B2 (en) Bupropion as a modulator of drug activity
US11617728B2 (en) Bupropion as a modulator of drug activity
US11524007B2 (en) Bupropion as a modulator of drug activity
US20210186955A1 (en) Bupropion as a modulator of drug activity
US20210069125A1 (en) Bupropion as a modulator of drug activity
US11969421B2 (en) Bupropion as a modulator of drug activity
US20210030747A1 (en) Bupropion as a modulator of drug activity
US20230100913A1 (en) Bupropion as a modulator of drug activity
Wellington et al. Venlafaxine extended-release: a review of its use in the management of major depression
Dhillon Tramadol/paracetamol fixed-dose combination: a review of its use in the management of moderate to severe pain
US8729070B2 (en) CNS pharmaceutical compositions and methods of use
US6605644B2 (en) Analgesic regimen
US20230241010A1 (en) Combination of dextromethorphan and bupropion for treating depression
CA2716080A1 (en) Cns pharmaceutical compositions and methods of use
KR20240046749A (ko) 우울 증상의 관해를 유지하는 방법
KR20230074469A (ko) 경구 투여 제제
EP3836898A2 (en) Pharmaceutical suspension for oral dosage
KR20230131927A (ko) 신경 정신 질환에 대한 항우울제와 덱스트로메토르판의조합