JP4965261B2 - 固形医薬製剤 - Google Patents

Description

本発明は速放部及び徐放部を有する固形医薬製剤に関する。

現在、製剤技術の進歩に伴い、患者のコンプライアンス改善を目的として種々の薬物を対象に徐放製剤化の技術開発が行われている。徐放性製剤は通常の速放性製剤に比べ、薬効を持続させることにより、医薬の潜在的効力を有効に引き出すと共に投与回数を減少させられることや、副作用または毒性の発現を低減させることができる等、有効性、安全性上の利点が多い。

しかし、即効性も要求される鎮痛剤等においては、服用後速やかに有効血中濃度に達して鎮痛効果等を発現する即効性も求められる。そのような即効性と持続性の両方の特性を兼ね備えた製剤として、速放部と徐放部を積層した二層錠や徐放性の顆粒を速溶部に混入させた持続性製剤などが開発されている。

持続性製剤としては、薬物血中濃度が適正水準に適正時間維持されるように、食餌や消化管の生理学的要因等の影響を受け難く、また、個人内や個人間の変動が小さいものほど優れた製剤として位置付けられる。安定した血中濃度を得るためには、経口用製剤の場合、消化管内の生理学特性、特にｐＨの影響を受けにくい製剤化が必要である。例えば、速放部及び徐放部より成る多層錠の場合、打錠方法の違いによって、初期溶出が遅延したり、薬効成分の放出が溶出液のｐＨによって大きく変動することがある。このような現象は大量生産用の連続打錠機で製造したときに発生することがあるが、これは機械内部への徐放部の付着・残留が原因で、徐放部成分が速放部に混入することによるものと考えられる。

本発明固形医薬製剤の有効成分とされ得る鎮痛活性成分についても、投与後速やかに有効血中濃度に達し、かつ長時間に亘り薬効を持続させ得る持続性製剤が検討されている。例えば、少なくとも１種のオピオイド鎮痛薬を含有し、迅速な放出相と遅延放出相から成る形状の多層製剤が開示されている（特許文献１参照）。しかし、オピオイドの初期溶出においてｐＨ依存性の少ない優れた放出特性を有する持続性製剤並びにそのような製剤化を達成するための技術については特許文献１に何ら記載はない。

日本公開特許公報 特開平１０−２５１１４９号

本発明の目的は、医薬、特に鎮痛活性成分を有効成分として含有し、初期溶出においてｐＨ依存性の少ない優れた即効性の放出特性を安定して有し、且つ製剤化のうえで充分な硬度を有する持続性の固形医薬製剤を提供することにある。

このようなｐＨ依存性の少ない優れた放出特性を示す製剤を選択するために、結合剤、崩壊剤、充填剤、潤滑剤等の種々の添加剤について組み合わせた製剤を作製し、消化管内ｐＨの変動・相違を考慮して、ｐＨ１．２、ｐＨ４．０、ｐＨ６．８の溶液及び水を溶出液とした場合の放出特性の検討が重ねられた。また、これら添加剤の選択においては、優れた放出特性を有するという要件に加えて、固形製剤として求められる強度を維持できるという要件についても満足できるよう製剤化研究が進められた。さらに、積層錠用連続打錠機によって連続的且つ大量に実生産を行った場合においても（すなわち、徐放部成分が速放部に多少混入したとしても）、安定した迅速な溶出特性が得られる製剤を開発すべく検討が行われた。

本発明者は、経口製剤の徐放化について鋭意研究を行った結果、投与後速やかに薬効を発揮し、且つその薬効を持続させるために、速放部と徐放部の各々に薬効成分を含有させた医薬形状とし、特に、速放部には添加剤として部分アルファー化デンプン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを使用することにより、打錠方法等の影響を受けずに、初期溶出においてｐＨ依存性の少ない迅速な放出特性を安定して有する製剤とすることができることを見出し、本発明を完成させた。

本発明固形医薬製剤は、服用後速やかに有効血中濃度に達し、その後長時間に亘り薬効を持続させることができる持続性製剤であって、初期溶出においてｐＨ依存性の少ない迅速な放出特性を有するため、消化管内のｐＨの変動・相違に影響を受けずに安定した薬物血中濃度が得られる持続性製剤として非常に有用性が高い。また、本発明製剤は、多層錠の打錠方法の違いによって徐放部成分が速放部に多少混入するような事態が生じても、安定したｐＨ非依存性の迅速な初期溶出挙動を示し、さらに錠剤をコーティングする際に摩損や割れ及び欠け等が発生しないという必要性の面からも、充分な硬度を有する製剤として実用的である。

図１は、実施例に示される本発明固形医薬製剤（塩酸トラマドール含量100 mg／錠）の溶出試験（溶出開始後１２０分迄）の結果を示すグラフである。 図２は、比較例に示される比較固形医薬製剤（塩酸トラマドール含量100 mg／錠）の溶出試験（溶出開始後１２０分迄）の結果を示すグラフである。 図３は、実施例に示される本発明固形医薬製剤（塩酸トラマドール含量100 mg／錠）の溶出試験（溶出開始後１２時間迄）の結果を示すグラフである。

本発明は、薬効成分、特に鎮痛活性成分を有効成分として含有する製剤において、速放部及び徐放部を有する固形医薬形状であって、両部に有効成分を含有し、さらに該速放部には添加剤として部分アルファー化デンプン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする持続性固形医薬製剤に関するものである。また、好ましい本発明固形医薬製剤は、速放部及び徐放部にトラマドール又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、該固形医薬製剤からの有効成分の溶出率が、日本薬局方における一般試験法中の溶出試験法の第２法（パドル法）による溶出試験において、液温３７℃、試験液９００ｍＬを用い、毎分５０回転にて溶出試験を行うとき、１５分後に３０〜５０重量％、１時間後に４０〜６０重量％、２時間後に５０〜７０重量％、４時間後に６０〜８０重量％、６時間後に７０〜９０重量％であることを特徴とするものである。

本発明固形医薬製剤には種々の薬効成分が適用させ得るが、特に鎮痛活性成分が好適である。鎮痛活性成分には、特に制限はなく、例えば、トラマドール、ペンタゾシン、ブプレノルフィン等が挙げられるが、いずれもその薬学的に許容される塩であってもよい。特に好適な鎮痛活性成分としてトラマドールが挙げられる。トラマドールは、癌性疼痛などを適応症とする強力な麻薬性鎮痛薬と、頭痛や関節痛など軽度な痛みを適応症とする非ステロイド性消炎鎮痛薬（ＮＳＡＩＤ）との中間に位置付けされる非麻薬性の合成鎮痛薬であり、モルヒネ等の強オピオイドに比べて呼吸・循環・消化器系への副作用頻度が低く、耐性や身体依存、乱用等も生じにくい薬物として医療上の有用性を有している。トラマドールにおいても、薬学的に許容される酸付加塩であれば特に制限なく使用でき、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩や酢酸、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。特に好ましいのは、鎮痛薬として市販され広く臨床的に用いられているトラマドールの塩酸塩（塩酸トラマドール）である。また、トラマドールの立体異性体や水和物、溶媒和物も本発明固形医薬製剤の有効成分とされ得るトラマドールに包含される。

本発明固形医薬製剤中の薬効成分の配合量は、特に制限されるものではなく、錠剤の大きさ等によって適宜選択できるが、鎮痛活性成分、例えば塩酸トラマドールの場合は、通常、医薬固形製剤の速放部１００重量％に対して１５〜７０重量％、好ましくは１５〜６５重量％、更に好ましくは２０〜５５重量％とすると好適である。配合量が少なすぎると十分な薬効を得るため錠剤を大型化する必要が生じる場合があり、多すぎると他の添加剤の配合が制限されて製剤設計上の不都合を生じる場合があるためである。尚、本発明固形医薬製剤は速放部と徐放部とを有するものであり、この二層からなるのが基本であるが、さらに別の層が適宜追加されていてもよい。速放部と徐放部の各々に含有する薬効成分の質量比は、特に制限されるものではないが、鎮痛活性成分、例えば塩酸トラマドールの場合は、速放部：徐放部＝１：１〜１：５となるように配合すると好適である。

本発明固形医薬製剤の特徴は、薬効成分の初期溶出においてｐＨ依存性の少ない迅速な放出特性を安定して有することであり、これは速放部の組成の特徴でもあるため、以下に速放部で使用した添加剤について詳述する。

本発明固形医薬製剤の速放部の添加剤として使用する部分アルファー化デンプンは、トウモロコシデンプンを水と共に常圧下又は加圧下で加熱して、でんぷん粒を部分的にアルファー化したものを乾燥したものであり、「医薬品添加物規格２００３」（日本医薬品添加剤協会編、薬事日報社発行）に収載されたものを使用でき、市販品として入手することができる。本発明において、部分アルファー化デンプンは、固形医薬製剤の速放部１００重量％に対して、約２０〜７０重量％、好ましくは２５〜５５重量％を含有させるのが適当である。

本発明固形医薬製剤の速放部の添加剤として使用する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、セルロースの低置換度ヒドロキシプロピルエーテルであって、市販品として入手することができ、日本薬局方（第十五改正）に収載されたものを使用できる。本発明において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、固形医薬製剤の速放部１００重量％に対して、約５〜２５重量％が好適であり、５〜２０重量％が更に好適である。

本発明医薬固形製剤の速放部に、上記成分に加えて、合成ケイ酸アルミニウムを配合すると、物理的品質の向上において、より好適である。すなわち、本発明の固形医薬製剤の剤形としては錠剤が好ましく、錠剤としての適度な強度を必要とされるが、本発明の効果を奏するための添加剤である部分アルファー化デンプン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースだけでは硬度的に不充分であったり、キャッピング（錠剤がレンズ状に割れてしまう現象）が発生したりする場合がある。従って、合成ケイ酸アルミニウムを添加することによって、必要な硬度の製剤を調製することができる。また、硬度の改善に伴い、錠剤をコーティングする際に発生する摩損や割れ及び欠けについても改善することができ、これによって本発明の固形医薬製剤はコーティング錠とすることも可能となった。合成ケイ酸アルミニウムの配合量は、特に制限されるものではないが、固形医薬製剤の速放部１００重量％に対して通常、約１〜１５重量％、好ましくは５〜１０重量％を使用すれば所望の硬度を得ることができる。

本発明医薬固形製剤の速放部は、上記の他に、発明の効果に支障のない限り、一般製剤の製造に用いられる種々の添加剤を含んでいてもよい。このような添加剤として、例えば、崩壊剤、結合剤、矯味剤、発泡剤、香料、滑沢剤、着色剤などが挙げられ、目的に応じて適宜添加することができる。

本発明医薬固形製剤の徐放部は、通常の徐放性基剤を使用して作製することができ、例えば水と接触してヒドロゲルを形成して薬効成分の放出を制御し得るゲル形成物質等を利用することができる。好ましいゲル形成物質としては、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体やカルボキシビニルポリマー等を挙げることができ、さらにステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤などを適宜添加して本発明医薬固形製剤の徐放部を作製できる。また、この徐放部には上記速放部の場合と同様に、一般製剤の製造に用いられる種々の添加剤、例えば、崩壊剤、結合剤、矯味剤、発泡剤、香料、滑沢剤、着色剤などを目的に応じて適宜添加することができる。

上記の如き速放部及び徐放部を有する本発明医薬固形製剤は、必要に応じてコーティングを施してもよい。薬効成分の種類によっては、苦味や刺激性のマスキング、主薬の安定化等を目的としてコーティングした方が好ましい場合もあり、またコーティングすることによって、錠剤の損傷・摩損が起こり難く、輸送や包装に便利である。上述したように、本発明医薬固形製剤の速放部は、それ自体で好ましい放出特性を有しているので、徐放化を目的とした特殊なコーティングは、この放出特性を妨げる可能性もあるため、本発明においては通常の速溶性フィルムコーティングを施すのが好ましい。

次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。

実施例及び比較例：錠剤の調製方法
表１に本発明固形医薬製剤の処方で調製された実施例及び本発明固形医薬製剤とは添加剤が異なる処方で調製された比較例の製剤（日本特許出願２００４−２８８１３８参照）について、１錠当たりの各含有成分の配合量を示した。下記調製方法に従って表1に示す組成から成る実施例（塩酸トラマドール含量100、75及び50 mg／錠）及び比較例（塩酸トラマドール含量100 mg／錠）の各塩酸トラマドール二層錠を製造した。

〔実施例〕
塩酸トラマドール３５０ｇ、部分アルファー化デンプン１４３ｇ及び合成ケイ酸アルミニウム６０ｇを混合し、粉砕したものを精製水で造粒した。この造粒顆粒に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース７０ｇ及び部分アルファー化デンプン７０ｇを加えて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム７ｇ加えて混合し、速放部顆粒とした。一方、塩酸トラマドール６５０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１２００ｇ及びカルメロースナトリウム６０ｇを混合し、粉砕したものを精製水で造粒した。この造粒顆粒にカルボキシビニルポリマー２７０ｇを加えて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム２０ｇを加えて混合し、徐放部顆粒とした。こうして得られた速放部顆粒と徐放部顆粒を積層錠用連続打錠機（HT-AP38-LII、畑鉄工所製）で打錠し、1錠当たりの塩酸トラマドールが100 mgの二層錠を得た。又、1錠当たりの塩酸トラマドールが75 mg及び50 mgの製剤については、上記の徐放部製造時において、塩酸トラマドール、ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースナトリウムにさらに乳糖を加えて混合する点以外は、上記と同様に製造した。

〔比較例〕
塩酸トラマドール３５０ｇ、エリスリトール１２３ｇ、結晶セルロース４０ｇ及び合成ケイ酸アルミニウム４０ｇを混合し、粉砕したものを精製水で造粒した。この造粒顆粒にクロスポピドン１４０ｇを加えて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム７ｇ加えて混合し、速放部顆粒とした。一方、徐放部顆粒については、表１に示す配合量に基づいて上記実施例と同様に製造し、得られた速放部顆粒と徐放部顆粒を連続打錠機で打錠し、塩酸トラマドール二層錠を得た。

試験例：溶出試験
上記実施例及び比較例にて各々製造された塩酸トラマドール二層錠（塩酸トラマドール含量100 mg／錠）について、日本薬局方（以下、日局と略す）における一般試験法中の溶出試験法の第２法（パドル法）に準ずる方法で溶出試験を行った。尚、試験液には日局一般試験法・崩壊試験法第１液（ｐＨ１．２）、水、酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液（０．０５ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ４．０）及び日局試薬・試液のリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）の２倍希釈液を用いた。

液温３７±０．５℃に保った各試験液９００ｍＬに試験用錠剤１個を取り、毎分５０回転で溶出試験を開始した後、規定時間毎に溶出液５ｍＬを採取し、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過して試料溶液とした。試料溶液５μＬにつき、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にてトラマドールの溶出量を測定した。ＨＰＬＣは、検出器〔紫外線吸光光度計（測定波長：２７１ｎｍ）〕、カラム〔ODS（長さ約１５ｃｍ×内径約４ｍｍ）〕、カラム温度〔約４０℃〕、移動相〔０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル（７５：２５）〕、流量〔１．０ ｍＬ/分〕、という条件にて実施した。実施例で製造した錠剤（塩酸トラマドール含量100 mg／錠）を用いた溶出試験の溶出後２時間迄の結果を図１のグラフに、比較例で製造した錠剤を用いた溶出試験の溶出後２時間迄の結果を図２のグラフに示した。また、実施例で製造した同錠剤を用いた溶出試験の溶出後１２時間迄の結果を図３のグラフ及び表２に示した。

上記試験の結果から明らかなように、本発明固形医薬製剤では、日本薬局方における一般試験法中の溶出試験法の第２法（パドル法）によって、液温３７℃の試験液９００ｍＬを用い、毎分５０回転にて溶出試験を行った結果、表２に示したとおり各試験液において１５分後に約４０重量％、１時間後に約５０重量％、２時間後に約６０重量％、４時間後に約７０重量％、６時間後に約８０重量％の塩酸トラマドールが放出され、本発明固形医薬製剤は迅速且つ持続的な好ましい放出特性を有することが示された。従って、本発明固形医薬製剤は、各試験液を用いた上記溶出試験において、１５分後に３０〜５０重量％、１時間後に４０〜６０重量％、２時間後に５０〜７０重量％、４時間後に６０〜８０重量％、６時間後に７０〜９０重量％、好ましくは１５分後に３５〜４５重量％、１時間後に４５〜５５重量％、２時間後に５５〜６５重量％、４時間後に６５〜７５重量％、６時間後に７５〜８５重量％の塩酸トラマドールの放出を可能とした製剤である。

また、本発明固形医薬製剤は速放部における添加剤として部分アルファー化デンプン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを使用することにより、積層用連続打錠機で製造した場合においても、単発打錠機による打錠品と同様にｐＨの異なる種々の溶出液において優れた初期溶出挙動を示し、有効成分であるトラマドールが迅速に放出され、且つ長時間に亘ってその放出を持続させることができた。さらに、本製剤は強度的にも充分な硬度を有しており、コーティングの際に錠剤の摩損や割れ及び欠け等は発生しなかった。

これに対して、比較例の製剤はエリスルトールとクロスポビドンを主添加剤として使用した速放部より成るものであるが、図２のとおり、連続打錠機によって製造した場合は、溶液のｐＨによって初期の溶出挙動が異なる結果が得られた。また単発打錠機で製造した場合と比較すると、初期溶出が著しく遅延してしまった。この比較例の製剤は、単発打錠機によって作製した場合には溶出液のｐＨが異なっても迅速且つ同等な初期溶出挙動を示したが、スケールアップして連続打錠機で打錠したときに上記のような欠点が明らかになった。種々の検討を行った結果、この欠点は連続打錠機内部への徐放部の付着・残留によって、徐放部成分が速放部に混入することにより発生するものであると認められた。

上述のとおり、本発明固形医薬製剤の１実施例である塩酸トラマドールを含有する二層固形医薬製剤は、迅速な疼痛緩和のため、服用後速やかに有効血中濃度に達し、その後長時間に亘り薬効を持続させることができる持続性製剤であって、初期溶出においてｐＨ依存性の少ない迅速な放出特性を有するため、消化管内のｐＨの変動・相違に影響を受けずに安定した薬物血中濃度が得られる持続性製剤として非常に有用性が高い。また、本発明製剤は、多層錠の打錠方法の違いによって徐放部成分が速放部に多少混入するような事態が生じても、安定したｐＨ非依存性の迅速な初期溶出挙動を示し、さらに錠剤をコーティングする際に摩損や割れ及び欠け等が発生しないという必要性の面からも、充分な硬度を有する製剤として実用的である。

Claims (9)

1. 速放部及び徐放部を有し、速放部及び徐放部に鎮痛活性成分としてトラマドール又はその薬学的に許容される塩を含有してなる二層錠であって、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び合成ケイ酸アルミニウムを速放部１００重量％に対してそれぞれ２０〜７０重量％、５〜２５重量％及び１〜１５重量％、該速放部の添加剤として含有する固形医薬製剤。
2. 鎮痛活性成分が塩酸トラマドールである請求項１記載の固形医薬製剤。
3. 塩酸トラマドールを速放部１００重量％に対して１５〜７０重量％含有してなる請求項２記載の固形医薬製剤。
4. 速放部及び徐放部を有する二層錠であって、塩酸トラマドール、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び合成ケイ酸アルミニウムを速放部１００重量％に対してそれぞれ２０〜５５重量％、２５〜５５重量％、５〜２０重量％及び５〜１０重量％、該速放部の添加剤として含有する固形医薬製剤。
5. コーティング錠である請求項１〜４のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
6. 速放部及び徐放部を有し、速放部及び徐放部に鎮痛活性成分としてトラマドール又はその薬学的に許容される塩を含有してなる二層錠であって、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び合成ケイ酸アルミニウムを速放部１００重量％に対してそれぞれ２０〜７０重量％、５〜２５重量％及び１〜１５重量％、該速放部の添加剤として含有する固形医薬製剤であって、該固形医薬製剤からの鎮痛活性成分の溶出率が、日本薬局方における一般試験法中の溶出試験法の第２法（パドル法）による溶出試験において、液温３７℃、試験液９００ｍＬを用い、毎分５０回転にて溶出試験を行うとき、１５分後に３０〜５０重量％、１時間後に４０〜６０重量％、２時間後に５０〜７０重量％、４時間後に６０〜８０重量％、６時間後に７０〜９０重量％であることを特徴とする固形医薬製剤。
7. 鎮痛活性成分の溶出率が、１５分後に３５〜４５重量％、１時間後に４５〜５５重量％、２時間後に５５〜６５重量％、４時間後に６５〜７５重量％、６時間後に７５〜８５重量％である請求項６記載の固形医薬製剤。
8. 鎮痛活性成分が塩酸トラマドールである請求項６又は７記載の固形医薬製剤。
9. ｐＨ１．２の試験液を用いた溶出試験による溶出率で特定される請求項６〜８のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。

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