JP2009535409A - 即効性ジクロフェナク−オピオイド組成物に基づく急性疼痛医薬 - Google Patents
即効性ジクロフェナク−オピオイド組成物に基づく急性疼痛医薬 Download PDFInfo
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Abstract
疼痛を治療するための組み合わせ剤形、特に、迅速な生物学的利用能のために具体的に調合され、ジクロフェナク・カリウム、並びにヒドロコドン、オキシコドン、フェンタニル及びトラマドールから選択されるオピオイドを含む組み合わせ剤形を提供する。
Description
関連出願
本出願は、2006年5月3日に出願された35U.S.C.§119により、U.S.S.N.60/797,088の優先権を主張する。
本出願は、2006年5月3日に出願された35U.S.C.§119により、U.S.S.N.60/797,088の優先権を主張する。
発明の分野
本発明は、疼痛の治療のための組み合わせた経口剤形に関する。具体的には、本発明は、迅速な生物学的利用能のために具体的に調合され、ジクロフェナク・カリウム、及び好ましくはヒドロコドン、オキシコドン、フェンタニル及びトラマドールから選択されるオピオイドを含む組み合わせ剤形に関する。
本発明は、疼痛の治療のための組み合わせた経口剤形に関する。具体的には、本発明は、迅速な生物学的利用能のために具体的に調合され、ジクロフェナク・カリウム、及び好ましくはヒドロコドン、オキシコドン、フェンタニル及びトラマドールから選択されるオピオイドを含む組み合わせ剤形に関する。
発明の背景
疼痛の治療のための多数の薬物が市販され、それらには、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)及びオピオイドが含まれる。多くの場合、急性疼痛の治療に処方されるNSAIDには、例えば、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、ナブメトン及びサリチル酸が挙げられる。多くの場合、中程度から重篤な急性疼痛の治療に処方されるオピオイドには、例えば、モルヒネ、ヒドロモルフォン、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、トラマドール及びフェンタニルが挙げられる。
疼痛の治療のための多数の薬物が市販され、それらには、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)及びオピオイドが含まれる。多くの場合、急性疼痛の治療に処方されるNSAIDには、例えば、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、ナブメトン及びサリチル酸が挙げられる。多くの場合、中程度から重篤な急性疼痛の治療に処方されるオピオイドには、例えば、モルヒネ、ヒドロモルフォン、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、トラマドール及びフェンタニルが挙げられる。
最近、NSAIDとオピオイドとのいくつかの固定組み合わせ剤形が開発され、疼痛の治療に市販され、Vicodin(登録商標)、Vicoprofen(登録商標)、Percocet(登録商標)及びUltracet(登録商標)が挙げられる。これらの薬物は、500mg/5mg、750mg/7.5mg、及び660mg/10mgの投薬量のアセトアミノフェン及びヒドロコドン(Vicodin(登録商標))、200mg/7.5mgの投薬量のイブプロフェン及びヒドロコドン・酸性酒石酸塩(Vicoprofen(登録商標))、325mg/10mg、325mg/2.5mg、325mg/5mg、325mg/7.5mg、500mg/7.5mg、及び650mg/10mgの投薬量のアセトアミノフェン及びオキシコドン・塩酸塩(Percocet(登録商標))、及び325mg/37.5mgの投薬量のアセトアミノフェン及びトラマドール・塩酸塩(Ultracet(登録商標))の組み合わせを含む。これらの薬物の使用者は、典型的には、全投薬量が1日当たりの錠剤のある個数を超えないようにし、疼痛に合わせて必要に応じて1〜2錠を1日4〜6回を摂取するように指示される。
作用の開始及び存続期間は、多くの場合、急性疼痛薬剤の臨床効果及び有用性を評価するために用いられる。作用の開始及び存続器官を予測するために用いられる薬物動態パラメータには、Cmax(即ち、血中の薬物の最大濃度)、及びtmax(即ち、Cmaxに達する時間)が挙げられる。これらの変数のための変動係数(「CV」)はまた、多くの場合、考慮される。なぜなら、それは、薬物の薬物動態プロフィールの一貫性を測定し、次に、開始及び存続期間の一貫性を予測するためである。ある薬物、例えば、長時間放出のオキシコドン製剤(Oxycontin(登録商標)として市販されている)は、摂取に応じてほぼ即座に有効成分の一部を放出し、長期間にわたって別の部分を放出することによって迅速な開始及び存続期間を提供するように調合されている。他の薬物は、薬物の活性薬物の生物学的利用能を加速するかまたは遅延することによって、迅速な反応又は遅延した反応のために調合される。
発明の概要
本発明は、ジクロフェナク、及びヒドロコドン、オキシコドン、トラマドール又はフェンタニルから選択されるオピオイドを含み、高いCmax及び短いtmaxを有する迅速に生物学的に利用可能な経口剤形を提供する。本発明の剤形は、従来の即時放出剤形の成分単独又は成分の組み合わせと比較して多数の利点を提供し、この剤形は、
・作用開始時間における有意な短縮
・VASスケールで初期に観察された疼痛減少のレベルでの有意な改善
・成分単独又は伝統的な即時放出フォーマットと比較した場合のジクロフェナク又はオピオイド服用のための必要量の減少
・投与後8時間まで、長期の薬物動態を提供する従来の剤形に匹敵する長時間にわたる疼痛緩和
・従来の剤形と比較して、Cmax及びtmaxの係数における有意な減少
を含む。
本発明は、ジクロフェナク、及びヒドロコドン、オキシコドン、トラマドール又はフェンタニルから選択されるオピオイドを含み、高いCmax及び短いtmaxを有する迅速に生物学的に利用可能な経口剤形を提供する。本発明の剤形は、従来の即時放出剤形の成分単独又は成分の組み合わせと比較して多数の利点を提供し、この剤形は、
・作用開始時間における有意な短縮
・VASスケールで初期に観察された疼痛減少のレベルでの有意な改善
・成分単独又は伝統的な即時放出フォーマットと比較した場合のジクロフェナク又はオピオイド服用のための必要量の減少
・投与後8時間まで、長期の薬物動態を提供する従来の剤形に匹敵する長時間にわたる疼痛緩和
・従来の剤形と比較して、Cmax及びtmaxの係数における有意な減少
を含む。
したがって、一態様では、本発明は、鎮痛効果を与えるのに有効な量の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における疼痛を治療する方法を提供し、前記医薬組成物は、ジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及び好ましくはヒドロコドン、オキシコドン、トラマドール若しくはフェンタニル、又は医薬として許容されるその塩から選択されるオピオイドを含み、ここで、(a)前記組成物は、約10分〜約30分のジクロフェナクに対するtmaxを示し;及び、(b)ジクロフェナクとオピオイドとの重量比は、哺乳動物への治療量の前記組成物の投与によって、ジクロフェナク又はオピオイド単独の使用によって得ることができる効果よりも大きな鎮痛効果を与える範囲内にある。別の態様では、本発明は、ジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及び好ましくはヒドロコドン、オキシコドン、トラマドール若しくはフェンタニル、又は医薬として許容されるその塩から選択されるオピオイドを含む医薬組成物を提供し、ここで、(a)前記組成物は、約10分〜約30分のジクロフェナクに対するtmaxを示し;及び、(b)ジクロフェナクとオピオイドとの重量比は、哺乳動物への治療量の前記組成物の投与によって、ジクロフェナク又はオピオイド単独の使用によって得ることができる効果よりも大きな鎮痛効果を与える範囲内にある。
本発明の更なる利点は、部分的には下記の記載に記載され、部分的にはこの記載から明らかであるか、又は本発明の実施によって確認されてもよい。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲において具体的に指摘された成分及び組み合わせによって実現され、達成される。前述の一般的な記載及び後述する詳細な説明の両方は、典型的及び例示的なものに過ぎず、請求される発明を制限するものではない。
発明の詳細な説明
定義
本明細書及び特許請求の範囲で使用するとき、単数形のa(1つの)、an(1つの)、the(その)は、その文脈が明らかに他を指していなければ、複数形を含む。例えば、医薬的な賦形剤なる用語は、ここに開示されている製剤及び方法において用いられる1以上の医薬的な賦形剤を指す場合がある。
定義
本明細書及び特許請求の範囲で使用するとき、単数形のa(1つの)、an(1つの)、the(その)は、その文脈が明らかに他を指していなければ、複数形を含む。例えば、医薬的な賦形剤なる用語は、ここに開示されている製剤及び方法において用いられる1以上の医薬的な賦形剤を指す場合がある。
USPとは、United States Pharmacopoeia and National Formulary(USP 28−NF)を意味する。反対に、言及がなければ、メリーランド州ロックビル:United States Pharmacopoeia Convention; 2004である。USP28<701>は、物理的試験701、崩壊を指し、USPの2411−2412頁に含まれる。USP28<711>は、物理的試験711、溶出(dissolution)を指し、USPの2412−2414頁に含まれる。採用された特定の試験は、薬物から薬物へと変更されるが、酸性条件下で沈殿されるジクロフェナク及び他の薬物の測定は、好ましくは、pH=6.8及び37℃のリン酸緩衝液中で行われる。他の酸可溶性薬物は、典型的には、37℃で0.1M HClによって緩衝化された水中で測定することができる。この薬物は、一般に、500又は900mlの溶液中、37℃で、USP II型溶出装置を用いて50RPMで試験されてもよい。
あるいは、トラマドールは、0.1N HCl中、100rpmでUSP I型バスケットで試験されてもよい;オキシコドンは、pH7.2のリン酸緩衝水性媒体中、50rpmでUSP II型パドルデバイスで試験されてもよい。
剤形とは、本明細書中で使用するとき、被験者への投与用に準備されている製剤を指す。本明細書中で使用するとき、それは、固体剤形を意味し、限定されないが、錠剤、粉末及びカプセルを含み、錠剤が最も好ましい。あるいは、それは、溶液又は懸濁液などの液体剤形を意味してもよい。「損なわれない(intact)」剤形とは、それが提供される形に取り込まれる剤形を指す。したがって、損なわれない剤形は、摂取される前に口内で崩壊する経口崩壊錠剤、又は摂取される前に水に溶解する発泡錠とは区別されなければならない。本発明の好ましい態様では、剤形は錠剤であり、錠剤は損なわれない形態で摂取される。
薬物及びその塩に対して投薬量が指定されると、計算された投薬量は、活性な医薬成分の分子量に基づくことが理解され、それには、塩の場合には陽イオン及び陰イオン種、及び、現に有効成分が塩として存在しない場合の塩基が含まれる。
範囲の上端から切り離して範囲の下端を特定することによって範囲が指定されるとき、その範囲は、数学的に可能な下端の変数のいずれか1つと、上端の変数のいずれか1つとを選択的に組み合わせることによって定義され得ることが理解される。
本明細書中で使用するとき、用語「約」は、医薬産業界において許容され、医薬製造物に固有の変動性、例えば、製造変数及び時間誘導の製造物の分解に起因した製造物強度における差異を補うものである。強度を記載するとき、この用語は、医薬品の実施において、製造物が記載された強度に対して生物学的に同等であると考えられると評価され得る任意の変動を可能にする。
臨床的又は生物製剤的な結果が報告された場合、この結果は、好ましくは統計学的に有意なレベルで得られ、代替の態様では、p<1.0、p<0.01又はp<0.05として定義される。
検討
第1の主要な態様では、本発明は、ジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及びヒドロコドン、オキシコドン、トラマドール若しくは医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を提供し、ここで、(a)前記組成物は、約10分〜約30分のジクロフェナクに対するtmaxを示し;及び、(b)ジクロフェナクとオピオイドとの重量比は、哺乳動物への治療量の前記組成物の投与によって、ジクロフェナク又はオピオイド単独の使用によって得ることができる効果よりも大きな鎮痛効果を与える範囲内にある。第2の主要な態様では、本発明は、鎮静効果を与えるのに有効な量の本発明の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における疼痛を治療する方法を提供する。本発明の組み合わせ剤形の投薬によって、好ましくは、最大4、6又は8時間又はそれを超えて緩和が与えられ、その結果、この剤形は、1日2回、1日3回、1日4回、又は必要に応じて1日当たり4〜6回の投与を超えないように服用することができるが、特に好ましい態様では、投薬は1日3回である(即ち、t.i.d.)。
第1の主要な態様では、本発明は、ジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及びヒドロコドン、オキシコドン、トラマドール若しくは医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を提供し、ここで、(a)前記組成物は、約10分〜約30分のジクロフェナクに対するtmaxを示し;及び、(b)ジクロフェナクとオピオイドとの重量比は、哺乳動物への治療量の前記組成物の投与によって、ジクロフェナク又はオピオイド単独の使用によって得ることができる効果よりも大きな鎮痛効果を与える範囲内にある。第2の主要な態様では、本発明は、鎮静効果を与えるのに有効な量の本発明の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における疼痛を治療する方法を提供する。本発明の組み合わせ剤形の投薬によって、好ましくは、最大4、6又は8時間又はそれを超えて緩和が与えられ、その結果、この剤形は、1日2回、1日3回、1日4回、又は必要に応じて1日当たり4〜6回の投与を超えないように服用することができるが、特に好ましい態様では、投薬は1日3回である(即ち、t.i.d.)。
ジクロフェナクは、化学的には、[(2,6−ジクロロ−アニリノ)−2−フェニル]−2−酢酸として記載される。この分子のカリウム塩は、下記の化学式:
によって示される。
本発明の目的のために、ジクロフェナクは、保存時の適切な安全性及び投与時の生物学的利用能を示す酸形態又はいずれかの医薬として許容される塩として投与することができるが、好ましくは、ジクロフェナク・ナトリウム又はジクロフェナク・カリウムとして投与される。
剤形は、好ましくは、約10mg〜約100mg、より好ましくは15mg〜約60 mg、最も好ましくは約25mg〜約50mg、又は具体的には約25mg若しくは約50mgのジクロフェナク・カリウム又はジクロフェナク塩基(ジクロフェナク・カリウム、ジクロフェナク・ナトリウム又はジクロフェナク酸など)を含む。さらに、この剤形は、好ましくはジクロフェナクの1以上の下記の薬物動態基準を満たす:
・(好ましくは絶食状態で試験した場合)約5又は10〜約40、35、30、25又は20分、最も好ましくは約10〜約20分のtmax;
・好ましくは約80、75、60、50、45、40、35、30%又は25%未満の前記tmaxに対する被験者間の変動係数;
・(好ましくは絶食状態で試験した場合)ジクロフェナク・カリウム又はジクロフェナクの50mg投薬量に対して約1200、1300、1400、1500又は1600〜2500ng/ml(即ち、標準化した場合には0.026ml-1〜約0.05ml-1)、好ましくは約50mg投薬量に対して約1300〜約2500ng/ml(即ち、標準化した場合には約0.026リットル-1〜約0.05リットル-1)、より好ましくは50mg投薬量に対して約1500〜約2500ng/ml(即ち、標準化した場合には約0.03リットル-1〜約0.05リットル-1)のCmax;
・約70、60、50、45又は40%未満の前記Cmaxに対する被験者間の変動係数;
・胃腸管の上部における主な吸収を反映している1個の血漿濃度ピーク;及び/又は
・USP28<701>又はUSP28<711>に従って試験した場合の約20、15、10、5又は3分未満の崩壊時間又は溶出時間(Q=85%)。
・(好ましくは絶食状態で試験した場合)約5又は10〜約40、35、30、25又は20分、最も好ましくは約10〜約20分のtmax;
・好ましくは約80、75、60、50、45、40、35、30%又は25%未満の前記tmaxに対する被験者間の変動係数;
・(好ましくは絶食状態で試験した場合)ジクロフェナク・カリウム又はジクロフェナクの50mg投薬量に対して約1200、1300、1400、1500又は1600〜2500ng/ml(即ち、標準化した場合には0.026ml-1〜約0.05ml-1)、好ましくは約50mg投薬量に対して約1300〜約2500ng/ml(即ち、標準化した場合には約0.026リットル-1〜約0.05リットル-1)、より好ましくは50mg投薬量に対して約1500〜約2500ng/ml(即ち、標準化した場合には約0.03リットル-1〜約0.05リットル-1)のCmax;
・約70、60、50、45又は40%未満の前記Cmaxに対する被験者間の変動係数;
・胃腸管の上部における主な吸収を反映している1個の血漿濃度ピーク;及び/又は
・USP28<701>又はUSP28<711>に従って試験した場合の約20、15、10、5又は3分未満の崩壊時間又は溶出時間(Q=85%)。
この剤形はまた、好ましくは、治療的に有効な量でヒドロコドン、オキシコドン、トラマドール若しくはフェンタニル又は医薬として許容されるその塩から選択されるオピオイドを含む。これらのオピオイド成分は、ジクロフェナクと密接に混合されてもよく、その結果、それらは、およそ同じ速度で剤形から放出されるか、又は二層錠剤におけるように、NSAIDとは異なる放出について特別に調合されてもよい(下記に検討する)。あるいは、オピオイドは、重炭酸塩緩衝液のアルカリ作用から保護するために、メタクリル系共重合体などの適切な保護剤で被覆されてもよい。
ヒドロコドン・酸性酒石酸塩は、オピオイド鎮痛薬及び鎮咳薬であり、白色微結晶又は結晶性粉末として生じる。化学名は、4,5α−エポキシ−3−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6−オン・酒石酸塩(1:1)水和物(2:5)である。これは、下記の構造式を有する。
ジクロフェナク(又は医薬として許容されるその塩)とヒドロコドン(又は医薬として許容されるその塩)との好ましい重量比は、約1.25:1〜約20:1の範囲であり、より好ましくは2.5:1〜約10:1の範囲である。本発明が実施され得る特定のジクロフェナクK/ヒドロコドン・酸性酒石酸塩製剤は、下記の表1に記載されるが、同様の製剤は、同重量のジクロフェナク若しくはヒドロコドン塩基又は別の医薬として許容されるその塩を用いて調製することができることが理解されよう。
オキシコドンは、モルヒネと質的に類似した複数の作用を有する、アヘンアルカロイドから誘導される半合成麻薬である。それは、下記の化学名:14−ヒドロキシジヒドロコデイノンを有する。オキシコドンの塩酸塩は、下記の構造式によって代表されてもよい。
ジクロフェナク(又は医薬として許容されるその塩)とオキシコドン(又は医薬として許容されるその塩)との好ましい重量比は、約1.25:1〜約20:1の範囲であり、より好ましくは2.5:1〜約10:1の範囲である。本発明が実施され得る特定のジクロフェナクK/オキシコドン製剤は、下記の表2に記載されるが、同様の製剤は、同重量のジクロフェナク若しくはオキシコドン塩基又は別の医薬として許容されるその塩を用いて調製することができることが理解されよう。
トラマドールは、中枢作用性の合成オピオイド鎮痛剤である。トラマドール・塩酸塩の化学名は、(±)cis−2−9[(ジメチルアミノ)メチル]−1−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサノール・塩酸塩である。その構造式は下記である。
ジクロフェナク(又は医薬として許容されるその塩)とトラマドール(又は医薬として許容されるその塩)との好ましい重量比は、約0.25:1〜約2:1の範囲であり、より好ましくは0.5:1〜約1:1の範囲である。本発明が実施され得る特定のジクロフェナクK/トラマドールHCl製剤は、下記の表3に記載されるが、同様の製剤は、同重量のジクロフェナク若しくはトラマドール塩基又は別の医薬として許容されるその塩を用いて調製することができることが理解されよう。
フェンタニルは、化学名N−フェニル−N−(1−(2−フェニルエチル)−4−ピペリジニル)プロパンアミドを有する強力な合成オピオイド鎮痛剤である。フェンタニルのクエン酸塩の化学構造を下記に示す。
ジクロフェナク(又は医薬として許容されるその塩)とフェンタニル(又は医薬として許容されるその塩)との好ましい重量比は、約15:1〜約250:1の範囲であり、より好ましくは50:1〜約225:1、なおより好ましくは約100:1〜約200:1の範囲である。本発明が実施され得る特定のジクロフェナクK/フェンタニル・クエン酸塩製剤は、下記の表4に記載されるが、同様の製剤は、同重量のジクロフェナク若しくはフェンタニル塩基又は別の医薬として許容されるその塩を用いて調製することができることが理解されよう。
本発明が実施され得る他のオピオイドには、モルヒネ(好ましくは10〜100mg又は30〜60mg)、ヒドロモルヒネ(好ましくは1〜15mg又は5〜10mg)、メタゾン(好ましくは5〜40mg又は10〜30mg)、レボルファノール(好ましくは0.5〜10mg又は2〜8mg)、又はオキシモルホン(好ましくは2〜25又は5〜20mg)が挙げられる。
本発明の組み合わせ剤形は、多数の急性疼痛モデルにおいて評価可能であり、このようなモデルには、(i)術後の歯痛、(ii)整形外科の骨格外科手術後の疼痛、(iii)リウマチ性疾患の再発、(iv)婦人科手術後の疼痛、(v)会陰切開術の疼痛、(vi)月経痛、及び(vii)足首の捻挫に基づくモデルが含まれる。一態様では、組み合わせ剤形は、下記の評価項目の1以上又は全てに対して個別に投与された有効成分の各々と比較した場合に劣っていない。
・VAS(即ち、15分、30分、45分、60分、90分、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間及び24時間などの種々の時間点で測定されたVASスケール(0mm=疼痛なし;100mm=耐えられない疼痛)での疼痛の平均的な減少)に基づく疼痛強度。好ましい態様では、2時間以内の基準からの平均的な疼痛減少は、VASスケールで20、25、30、35、40、45又は50mmより大きい。
・15分、30分、45分、60分、90分、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間及び24時間などの種々の時間点で測定された4点の言語尺度(即ち、なし、軽度、中程度又は重症)に基づく疼痛強度。
・VASにおける統計学的に有意な相違によって、又は統計学的に有意な無痛の事例によって測定されるような15分、30分、45分、60分、90分、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間及び24時間などの鎮痛効果の開始時間。
・知覚できる/意味のある疼痛軽減時間(即ち、「少し」、「適度」、「十分」又は「完全」のように測定される知覚できるか又は意味のある疼痛軽減に到達するまでの時間)。
・患者の全体的評価(非常に悪い、悪い、どちらとも言えない、良い、非常に良い)。
・患者の全体的評価(非常に悪い、悪い、どちらとも言えない、良い、非常に良い)。
さらにより好ましい態様では、組み合わせ剤形は、前述の偏頭痛又は急性疼痛評価項目の1以上に対して測定した場合に個別に投与された有効成分の各々について優れており、これらの評価項目の1以上又はその残りに対して測定した場合に劣っていない。これらのモデル又は臨床比較のいずれにおいても、比較有効成分は、組み合わせ剤形と同じ薬物動態プロフィールを与えるように調合されてもよく、あるいは、それらは、United States Pharmacopoeiaにおいて多くの薬物について定義されるように、又はより詳細には下記に定義されるように、従来の薬物動態プロフィールを満たす即時放出製剤を単に構成してもよい。
本発明の剤形は、種々の形態をとることができ、特に、経口溶液、経口懸濁液、経口懸濁液用の粉末、錠剤、カプセル(例えば、硬質及び軟質ゼラチンカプセル)、粘膜接着フィルム、及び口腔内溶解剤が挙げられる。本発明の組成物は、医薬として許容される担体と関連させて(例えば、混合することによって)、有効成分を組み入れることによって調製されてもよい。当該技術分野において知られている任意の適した担体は、本発明の医薬を調製するために用いることができる。固体担体は、例えば、香味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、圧縮補助剤、結合剤又は錠剤崩壊剤としても作用し得る1以上の物質であってもよい;また、カプセル化材であってもよい。粉末では、担体は、微細に分割された有効成分と混合される微細に分割された固体である。錠剤では、有効成分は、適した比率で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。粉末及び錠剤は、好ましくは、最大99%、例えば0.03〜99%、好ましくは1〜80%の有効成分を含む。適切な固体担体には、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点蝋及びイオン交換樹脂が含まれる。
液体形態組成物には、例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、賦形剤及び圧縮組成物が挙げられる。有効成分は、例えば、水、有機溶媒、それらの混合物、又は医薬として許容されるオイル若しくは脂質などの医薬として許容される液体中に溶解又は懸濁されてもよい。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、香味剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤又は浸透圧調節剤などの他の適した薬学的な添加剤を含む。経口投与用の液体担体の適した例には、水(特に、上述される添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロース・ナトリウム溶液を含む)、アルコール(一価アルコール及び多価アルコール、例えばグリセリン及び非毒性グリコールを含む)及びそれらの誘導体)、及び(例えば、ヤシ油及びラッカセイ油)が含まれる。好ましくは、本発明の組成物は、液体又は固体組成物形態で経口投与される。
有効成分は、1つの単一の製剤にあることができ、その結果、各々は、胃内で溶出される場合に同じ速度で放出される。単一製剤は、従来の即時放出製剤、又は迅速放出製剤であってもよい。この開示の目的のために、用語「迅速放出」は、USP28<701>又はUSP28<711>に従って試験された場合(Q=85%)、この剤形は、約30、20、15、10、5又は3分未満の溶出又は崩壊を生じることを意味するものとして定義される。用語「即時放出」とは、USP28<701>又はUSP28<711>に従って試験された場合(Q=85%)、この剤形は、約90、60又は45分(好ましくは60分)未満の(85%以上の溶出又は崩壊)、典型的には、約5、10、15又は20分(好ましくは20分)を超える(35%以下の溶出又は崩壊)の溶出又は崩壊時間を生じることを意味するものとして定義される。
当然に、2つの別個のビヒクルに有効成分を調合することも可能であり、最も多い例では好ましく、その結果、異なる薬物動態プロフィールは、ジクロフェナク及びオピオイドのために観察される。これは、例えば、ジクロフェナクを含む「迅速放出」層と、オピオイドを含む「即時放出」層を含む二層錠剤の形態でなされてもよい(用語「迅速放出」及び「即時放出」のために上記で定義されるように測定される)。これらの層は、互いに対して圧縮され得る。その結果、各々は、摂取時に体液に即時に晒されるか、又は体液に内部/第2層が晒される前に、完全に溶出されなければならない殻の外層を一方が形成することができる。あるいは、異なる放出プロフィールを有する別個のビーズは、ジクロフェナク及びオピオイドを含むように構築することができ、ビーズの比例した量がカプセル剤形の調製において硬質ゼラチンカプセルに添加され得る。
したがって、一態様では、USP28<701>又はUSP28<711>に従って試験された場合(Q=85%)、ジクロフェナク・カリウム及びオピオイドは迅速放出を達成する。なお別の態様では、USP28<701>又はUSP28<711>に従って試験された場合(Q=85%)、ジクロフェナク・カリウムは迅速放出を達成し、オピオイドは、即時放出を達成する。
本発明はまた、別個の剤形においてジクロフェナク及びオピオイドの同時投与を意図する。これらの別個の剤形は、好ましくは、組み合わせ剤形において各々の生物について上述されるように、同じ投薬量及び同じ薬物動態を採用する。同様に、組み合わせ投与処方で組み合わせられる場合、別個の剤形は、好ましくは、上述される臨床検査項目を満たす。本発明は、さらに、適切な使用説明書とともに、単一包装中に別個の剤形を含むキットを意図する。
本発明の目的のために、用語「同時投与」とは、「同時の投与」又は「同時間の投与」を指す。薬物投与に関する用語「同時間」は、偏頭痛の緩和のための第1薬物が治療的に有効な量で存在しながら、偏頭痛の緩和のための第2薬物の投与を意味する。ある例では、これは、連続投与を必要とすることが理解されなければならない。ある例では、複数の投与経路、例えば、オピオイドの静脈内又は皮下注射が採用され、ジクロフェナクは、このようなオピオイド注射の前又は後で経口的に摂取される。
緩衝剤は、本発明に重要ではないが、好ましくは、ジクロフェナクの開始の高速を提供するために用いられる。好ましい態様では、緩衝剤は、水に溶出させた場合にジクロフェナクを含む製剤の一部のpHを調節し、好ましくは、25℃で50ml又は100若しくは200mlの水と混合した場合に約6.8、7.0、7.2、又は7.4を超え、約7.8、7.7又は7.6未満のpHを生じる。特に好ましく緩衝剤は、炭酸及び重炭酸アルカリ金属であり、これらの薬物は、好ましくは、約1:5、2:5、2:1、3:1又は5:1を超えるジクロフェナクに対する重量比で採用される。必要に応じて、バッファー:ジクロフェナク比の上限は、約20:1、10:1、5:1、1:1、4:5又は3:5で設定され得る。範囲は、数学的に可能である前述の値のいずれか2つから選択され得る。好ましい態様では、バッファー:ジクロフェナク重量比は、約1:5〜約4:5の範囲である。特に好ましい重炭酸アルカリ金属は、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムである。
実施例1−製剤
好ましくはヒドロコドン、オキシコドン、フェンタニル又はトラマドールから選択されるオピオイドの適切な投薬は、下記の製剤に到達するために治療的に効果的な量(TE)のジクロフェナク・カリウムと組み合わせることができる。
好ましくはヒドロコドン、オキシコドン、フェンタニル又はトラマドールから選択されるオピオイドの適切な投薬は、下記の製剤に到達するために治療的に効果的な量(TE)のジクロフェナク・カリウムと組み合わせることができる。
水中で即時に放出する組成
有効成分
1)ジクロフェナク・カリウム塩*:50mg
2)オピオイド TE
3)重炭酸カリウム:22mg
4)マルトデキストリンのミント香味料(1:2000)**:60mg
5)マルトデキストリンのアニシード香味料(1:1000)***:104mg
−賦形剤及びアジュバント
6)サッカリン:4mg
7)アスパルターム:10mg
8)マンニトール:50mg
9)サッカロース****q.s.:2g
有効成分
1)ジクロフェナク・カリウム塩*:50mg
2)オピオイド TE
3)重炭酸カリウム:22mg
4)マルトデキストリンのミント香味料(1:2000)**:60mg
5)マルトデキストリンのアニシード香味料(1:1000)***:104mg
−賦形剤及びアジュバント
6)サッカリン:4mg
7)アスパルターム:10mg
8)マンニトール:50mg
9)サッカロース****q.s.:2g
*ジクロフェナク・ナトリウム塩に基づいて組成物を調製することが望まれる場合、存在するジクロフェナク・ナトリウム塩の重量に基づいて、おおよそ38重量%の量で重炭酸ナトリウムを用いることが有利である。
炭酸ナトリウムはまた、重炭酸ナトリウムに添加されてもよく、下記の最適な比率を維持する:絶えず、存在するジクロフェナク・ナトリウムの重量に基づいて、27%の重炭酸ナトリウム及び4〜5%の炭酸ナトリウム。
**純粋なミントエッセンスの表記は、Dean−Stark法に従って得られ、18重量%である:したがって、関連した量は、この場合、10.8mgである。
***純粋なアニスエッセンスの表記は、Dean−Stark法に従って得られ、14.5重量%であり、したがって、関連した量は、この場合、16mgである。
****サッカロースの存在は、厳密には必要はない;それがない場合には、水と接触させて、好ましくは20倍溶解する非常に制限された顆粒含量が得られる。その場合、粘膜と接触させて、耐性の観点から変化がなく、飲料溶液のおいしさの観点から変化がない。
RD−−推奨投薬量(表1〜4を参照されたい)
RD−−推奨投薬量(表1〜4を参照されたい)
調製
成分1、2、3、6、7及び8を適切なミキサーで混合し、このようにして得られた混合物を95%エタノールで湿らせる。造粒は、66mmメッシュで行い、粒状物は、好ましくは気流中で乾燥させる。
成分1、2、3、6、7及び8を適切なミキサーで混合し、このようにして得られた混合物を95%エタノールで湿らせる。造粒は、66mmメッシュで行い、粒状物は、好ましくは気流中で乾燥させる。
成分4、5及び9は、既に同じ造粒器のメッシュを用いて造粒され、次に、添加され、全体を混合した。その後、この混合物をパケット又は同じような容器に満たすために測定機器に導入される。
口腔内で溶出するために錠剤
有効成分
1)ジクロフェナク・カリウム塩*:50mg
2)オピオイド TE
3)重炭酸カリウム:35mg
4)マルトデキストリンのミント香味料**(1:2000)+アラビアガム(E414):50mg
5)マルトデキストリンのアニシード香味料(1:1000)***+二酸化ケイ素(E551):120mg
6)サッカリン:50mg
7)アスパルターム:12mg
8)マンニトール:20mg
9)サッカロース****:300mg
*から****については、実施例1を参照されたい。
有効成分
1)ジクロフェナク・カリウム塩*:50mg
2)オピオイド TE
3)重炭酸カリウム:35mg
4)マルトデキストリンのミント香味料**(1:2000)+アラビアガム(E414):50mg
5)マルトデキストリンのアニシード香味料(1:1000)***+二酸化ケイ素(E551):120mg
6)サッカリン:50mg
7)アスパルターム:12mg
8)マンニトール:20mg
9)サッカロース****:300mg
*から****については、実施例1を参照されたい。
二層錠剤(迅速及び遅延放出)
迅速放出層
1)ジクロフェナク・カリウム塩:15mg
2)重炭酸カリウム:30mg
3)ラクトース:13.2mg
4)トウモロコシスターチ(粒内):6mg
5)メチルセルロース:0.12mg
6)ラウリル硫酸ナトリウム:0.06mg
7)トウモロコシスターチ(粒外):9mg
8)クロスポビドン:0.6mg
9)カルボキシメチルスターチ・ナトリウム:1.5mg
10)ステアリン酸マグネシウム:2.7mg
11)コロイド状二酸化ケイ素:0.6mg
迅速放出層
1)ジクロフェナク・カリウム塩:15mg
2)重炭酸カリウム:30mg
3)ラクトース:13.2mg
4)トウモロコシスターチ(粒内):6mg
5)メチルセルロース:0.12mg
6)ラウリル硫酸ナトリウム:0.06mg
7)トウモロコシスターチ(粒外):9mg
8)クロスポビドン:0.6mg
9)カルボキシメチルスターチ・ナトリウム:1.5mg
10)ステアリン酸マグネシウム:2.7mg
11)コロイド状二酸化ケイ素:0.6mg
遅延放出層
1)オピオイド:TE
2)ラクトース:32.2mg
3)ポリビニルピロリドン:1.16mg
4)ヒドロキシプロピルメチルセルロース:70mg
5)ステアリン酸マグネシウム:0.84mg
6)コロイド状二酸化ケイ素:0.21mg
7)タルク:3.92mg
9)ポリエチレングリコール:0.56mg
錠剤
1)ジクロフェナク・カリウム塩:50mg
2)オピオイド:TE
3)マンニトール:50mg
4)重炭酸カリウム:22mg
5)トウモロコシスターチ(粒内):10mg
6)メチルセルロース:0.2mg
7)ラウリル硫酸ナトリウム:0.1mg
8)トウモロコシスターチ(粒外):15mg
9)クロスポビドン:1.0mg
10)カルボキシメチルスターチ・ナトリウム:2.5mg
11)ステアリン酸マグネシウム:4.5mg
12)コロイド状二酸化ケイ素:10mg
1)オピオイド:TE
2)ラクトース:32.2mg
3)ポリビニルピロリドン:1.16mg
4)ヒドロキシプロピルメチルセルロース:70mg
5)ステアリン酸マグネシウム:0.84mg
6)コロイド状二酸化ケイ素:0.21mg
7)タルク:3.92mg
9)ポリエチレングリコール:0.56mg
錠剤
1)ジクロフェナク・カリウム塩:50mg
2)オピオイド:TE
3)マンニトール:50mg
4)重炭酸カリウム:22mg
5)トウモロコシスターチ(粒内):10mg
6)メチルセルロース:0.2mg
7)ラウリル硫酸ナトリウム:0.1mg
8)トウモロコシスターチ(粒外):15mg
9)クロスポビドン:1.0mg
10)カルボキシメチルスターチ・ナトリウム:2.5mg
11)ステアリン酸マグネシウム:4.5mg
12)コロイド状二酸化ケイ素:10mg
図1は、Cataflam(登録商標)の薬物動態プロフィールを対照にして重ねて、ジクロフェナク・カリウムの50mg錠剤(PRO−571)の薬物動態プロフィールを比較する。
実施例2−偏頭痛に対するジクロフェナク粉末の効果比較
無作為の、二重盲検、ダブルダミーマルチセンター、1回投薬、プラセボ及び能動的制御交差試験を、8時間評価で、成人の偏頭痛患者において行った。HIS基準に従って、前兆の有無に関わらず328人の偏頭痛患者は、治療の間で無作為に抽出され、比較は、実質的には実施例1に記載されるように調製された50mgのジクロフェナク・カリウムサシェ製剤(約14分のtmaxを示す)、Cataflam(登録商標)として市販されている50mgのジクロフェナク・カリウム糖で被覆した錠剤(約52分のtmaxを示す)、及びプラセボを用いた治療の間でなされた。患者は、3つの別々の発作を治療するために無作為に抽出され、各々は、異なる試験医薬で処置された。結果を表5に示す。
無作為の、二重盲検、ダブルダミーマルチセンター、1回投薬、プラセボ及び能動的制御交差試験を、8時間評価で、成人の偏頭痛患者において行った。HIS基準に従って、前兆の有無に関わらず328人の偏頭痛患者は、治療の間で無作為に抽出され、比較は、実質的には実施例1に記載されるように調製された50mgのジクロフェナク・カリウムサシェ製剤(約14分のtmaxを示す)、Cataflam(登録商標)として市販されている50mgのジクロフェナク・カリウム糖で被覆した錠剤(約52分のtmaxを示す)、及びプラセボを用いた治療の間でなされた。患者は、3つの別々の発作を治療するために無作為に抽出され、各々は、異なる試験医薬で処置された。結果を表5に示す。
実施例3−一次及び二次偏頭痛の検査項目に対するジクロフェナク粉末の効果
第3相臨床試験は、成人の偏頭痛患者においてなされた。690人の偏頭痛患者は、治療の中で無作為に抽出され、実質的に実施例1に記載されるように調製された50mgのジクロフェナク・カリウムサシェ製剤(約14分のtmaxを示す)、及びプラセボでの治療の間で比較がなされた。一次の検査項目(頭痛、嘔吐、光恐怖症及び音声恐怖症)に対する治療の効果を表6に示す。
第3相臨床試験は、成人の偏頭痛患者においてなされた。690人の偏頭痛患者は、治療の中で無作為に抽出され、実質的に実施例1に記載されるように調製された50mgのジクロフェナク・カリウムサシェ製剤(約14分のtmaxを示す)、及びプラセボでの治療の間で比較がなされた。一次の検査項目(頭痛、嘔吐、光恐怖症及び音声恐怖症)に対する治療の効果を表6に示す。
迅速放出ジクロフェナクサシェ製剤及びプラセボを比較する、処置後の最初の24時間中の頭痛強度の図式的な概要を図2に示す。持続的な無痛及び再発率を下記の表7に示す。
本出願全体を通じて、種々の刊行物が参照される。全体としてこれらの刊行物の開示内容は、本発明が関連する技術分野の状態をより十分に記載するために、参照により本出願に援用される。種々の変更及び変形は、本発明の範囲又は精神から逸脱することなしに、本発明においてなされ得ることは当業者に明らかとなる。本発明の他の態様は、本明細書中に開示された本発明の詳述及び実施の考慮から当業者に明確となる。詳述及び実施例は、添付の特許請求の範囲によって意図される本発明の真の範囲及び精神を伴って、例示のみとして考慮されることが意図される。
Claims (23)
- 鎮痛効果を与えるのに有効な量の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における疼痛を治療する方法であって、前記医薬組成物は、ジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及びヒドロコドン、オキシコドン、トラマドール若しくはフェンタニル又は医薬として許容されるそれらの塩から選択されるオピオイドを含み、ここで:
a)85%を超えるジクロフェナク又はジクロフェナク塩が、USP II型溶出装置を用いて、pH6.8、37℃、50RPMの水中で試験された場合、20分未満で製剤から放出され;
b)85%を超えるオピオイドが、37℃で、
i)0.1N HCl中、100rpmでUSP I型バスケットにおいて(トラマドール);
ii)リン酸緩衝化したpH7.2の水性媒体中、100rpmでUSP I型バスケットにおいて(オキシコドン);
iii)リン酸緩衝化したpH7.2の水性媒体中、50rpmでUSP II型パンドルデバイスにおいて(ヒドロコドン);又は
iv)USP II型溶出装置を用いて、37℃、50RPMで、0.1M HClによって緩衝化された水中で
試験された場合、60分未満で製剤から放出され;及び
c)ジクロフェナクとオピオイドとの重量比が、哺乳動物への治療量の前記組成物の投与によって、ジクロフェナク又はオピオイド単独の使用によって得ることができる効果よりも大きな鎮痛効果を与える範囲内にある、前記方法。 - 85%を超えるジクロフェナク又はジクロフェナク塩が、請求項1に記載されるように試験した場合に、10分未満で製剤から放出される、請求項1に記載の方法。
- 35%未満のオピオイドが、請求項1に記載されるように試験した場合に、10分未満で製剤から放出される、請求項1に記載の方法。
- a)85%を超えるジクロフェナク又はジクロフェナク塩が、請求項1に記載されるように試験した場合に、10分未満で製剤から放出され;及び
b)35%未満のオピオイドが、請求項1に記載されるように試験した場合に、10分未満で製剤から放出される、請求項1に記載の方法。 - 前記組成物を1日3回投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- a)前記組成物が、急性疼痛から8時間以上の緩和を与え;及び
b)前記組成物が、該組成物から有効成分の放出を延長又は遅延させる時間手段(time means)を排除する、請求項1に記載の方法。 - 約12.5〜約50mgのジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及び約2.5〜約10.0mgのヒドロコドン又は医薬として許容されるその塩を含む投薬単位を哺乳動物に投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 約12.5〜約50mgのジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及び約2.5〜約10.0mgのオキシコドン又は医薬として許容されるその塩を含む投薬単位を哺乳動物に投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 約12.5〜約50mgのジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及び約2.5〜約10.0mgのトラマドール又は医薬として許容されるその塩を含む投薬単位を哺乳動物に投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 約12.5〜約50mgのジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及び約0.2〜約1.6mgのフェンタニル又は医薬として許容されるその塩を含む投薬単位を哺乳動物に投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- a)ジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩であって、ここで、
85%を超えるジクロフェナク又はジクロフェナク塩は、USP II型溶出装置を用いて、pH6.8、37℃、50RPMの水中で試験された場合、20分未満で製剤から放出され;及び
b)85%を超えるオピオイドが、37℃で、
i)0.1N HCl中、100rpmでUSP I型バスケットにおいて(トラマドール);
ii)リン酸緩衝化したpH7.2の水性媒体中、100rpmでUSP I型バスケットにおいて(オキシコドン);
iii)リン酸緩衝化したpH7.2の水性媒体中、50rpmでUSP II型パンドルデバイスにおいて(ヒドロコドン);又は
iv)USP II型溶出装置を用いて、37℃、50RPMで、0.1M HClによって緩衝化された水中で
試験された場合、60分未満で製剤から放出される
を含む固定組み合わせ剤形。 - 85%を超えるジクロフェナク又はジクロフェナク塩が、請求項1に記載されるように試験した場合に、10分未満で製剤から放出される、請求項11に記載の剤形。
- 35%未満のオピオイドが、請求項1に記載されるように試験した場合に、10分未満で製剤から放出される、請求項11に記載の剤形。
- a)85%を超えるジクロフェナク又はジクロフェナク塩が、請求項1に記載されるように試験された場合に、10分未満で製剤から放出され;及び
b)35%未満のオピオイドが、請求項1に記載されるように試験された場合に、10分未満で製剤から放出される、請求項11に記載の剤形。 - a)前記組成物が、急性疼痛から8時間以上の緩和を与え;及び
b)前記組成物が、該組成物から有効成分の放出を延長又は遅延させる時間手段を排除する、請求項11に記載の剤形。 - a)約12.5〜約50mgのジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及び
b)約2.5〜10.0mgのヒドロコドン又は医薬として許容されるその塩
を含む、請求項11に記載の剤形。 - a)約12.5〜約50mgのジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及び
b)約2.5〜10.0mgのオキシコドン又は医薬として許容されるその塩
を含む、請求項11に記載の剤形。 - a)約12.5〜約50mgのジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及び
b)約25.0〜50.0mgのトラマドール又は医薬として許容されるその塩
を含む、請求項11に記載の剤形。 - a)約12.5〜約50mgのジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及び
b)約0.2〜1.6mgのフェンタニル又は医薬として許容されるその塩
を含む、請求項11に記載の剤形。 - 鎮痛効果を与えるのに有効な量の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における疼痛を治療する方法であって、前記医薬組成物は、ジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及びヒドロコドン、オキシコドン、トラマドール若しくはフェンタニル又は医薬として許容されるそれらの塩から選択されるオピオイドを含み、ここで:
a)前記組成物が、約10分〜約30分のジクロフェナク又はジクロフェナク塩に対するtmaxを示し;及び
b)ジクロフェナクとオピオイドとの重量比が、哺乳動物への治療量の前記組成物の投与によって、ジクロフェナク又はオピオイド単独の使用によって得ることができる効果よりも大きな鎮痛効果を与える範囲内にある、前記方法。 - (i)約12.5〜約50mgのジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及び(ii)約2.5〜約10.0mgのヒドロコドン若しくは医薬として許容されるその塩、約2.5〜約10.0mgのオキシコドン若しくは医薬として許容されるその塩、約2.5〜約10.0mgのトラマドール若しくは医薬として許容されるその塩、又は約0.2〜約1.6mgのフェンタニル若しくは医薬として許容されるその塩を含む投薬単位を哺乳動物に投与することを含む、請求項20に記載の方法。
- ジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及びヒドロコドン、オキシコドン、トラマドール若しくはフェンタニル又は医薬として許容されるそれらの塩から選択されるオピオイドを含み、ここで:
a)前記組成物が、約10分〜約30分のジクロフェナクに対するtmaxを示し;及び
b)ジクロフェナクとオピオイドとの重量比が、哺乳動物への治療量の前記組成物の投与によって、ジクロフェナク又はオピオイド単独の使用によって得ることができる効果よりも大きな鎮痛効果を与える範囲内にある、前記医薬組成物。 - (i)約12.5〜約50mgのジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及び(ii)約2.5〜約10.0mgのヒドロコドン若しくは医薬として許容されるその塩、約2.5〜約10.0mgのオキシコドン若しくは医薬として許容されるその塩、約2.5〜約10.0mgのトラマドール若しくは医薬として許容されるその塩、又は約0.2〜約1.6mgのフェンタニル若しくは医薬として許容されるその塩を含む投薬単位を哺乳動物に投与することを含む、請求項22に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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