KR20120065328A

KR20120065328A - １-［２-（２,４-디메틸-페닐술파닐）-페닐］피페라진의 신규한 조성물

Info

Publication number: KR20120065328A
Application number: KR1020127004405A
Authority: KR
Inventors: 아스트리드-마리아 회예르; 페르닐레 군도르프 드레베스; 옌스 카테브
Original assignee: 하. 룬드벡 아크티에셀스카브
Priority date: 2009-08-24
Filing date: 2010-08-23
Publication date: 2012-06-20
Also published as: JP2013502446A; GEP20135950B; US20160256398A1; EP2470166A2; EP2470166B1; MX2012002199A; WO2011023194A2; EA201290116A1; ES2427628T3; ME01602B; PL2470166T3; NZ598083A; PT2470166E; EA021321B1; CA2769872A1; AU2010289022A1; SMT201300108B; IL217914A0; BR112012003280A2; CR20120058A

Abstract

위에서 방출이 일어나지 않도록 적합화된 1-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-페닐]피페라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 약학 조성물이 본 발명에서 제공된다.

Description

１-［２-（２,４-디메틸-페닐술파닐）-페닐］피페라진의 신규한 조성물 {NEW COMPOSITIONS OF １-[２-(２,４-DIMETHYL-PHENYLSULFANYL)-PHENYL]PIPERAZINE}

본 발명은 1-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-페닐]피페라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

화합물 1-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-페닐]피페라진은 WO 03/029232 로서 공개된 국제 특허 출원에서 최초로 개시되었다. 후속 출원 WO 2007/144005, WO 2008/113359 및 WO 2009/062517 은 추가적인 용도, 약학 조성물 및 제조 방법을 개시한다. 이로부터, 1-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-페닐]피페라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 "화합물 I" 또는 "화합물 I XX" 로 지칭한다 (화합물 I 의 특정 XX 염에 대한 언급이 필요한 경우). 화합물 I 은 5HT₃ 수용체에서 길항제 효과 (K_i: 4.5nM), 5HT_1A 수용체에서 아고니스트 효과 (EC₅₀: 200nM) 및 세로토닌 운송체에 대해 저해 효과 (IC₅₀: 5.4nM) 를 갖는 5HT 인핸서인 고유한 약리학적 프로파일을 갖는 것으로 나타난다. [Soc.Biol.Psych. 64^th annual meeting, May 14-16, 2009 Vancouver, Canada, Poster #260]. 추가적으로, 화합물 I 은 비임상적 생체내 (in vivo) 연구에서, 기분 제어와 연관되는 뇌 부위에서 아세틸콜린, 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌에 있어서의 유의한 증가를 생성시키는 것으로 나타난다. [World Federation of Societies of Biological Psychiatry, 9^th World Congress of Biological Psychiatry, 28.June-2.July, 2009, Paris, France, Poster P-29-005]. 약리학적 프로파일을 기반으로, 화합물 I 은 우울증, 불안증과 같은 기분 장애의 치료에 효과적인 것으로 여겨지며, 또한 인지 장애 및 통증의 치료에도 유용하다. 이러한 개념은 5 및 10 mg 용량의 화합물 I 이 안전하며 주요 우울 장애의 치료에 있어서 잘 용인되고 효능이 있다는 것을 보여주는 화합물 I 에 대해 보고된 제 1 임상 시험에 의해 지지되는 것으로 나타난다 [American Psychiatric Association, 162^nd Annual Meeting, 16-21 May, 2009, San Fransisco, USA, Poster NR4-024].

선택적 세로토닌 재흡수 저해제 (SSRI) 또는 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 저해제 (SNRI) 와 같은 항우울제로의 우울증 환자 치료는 일반적으로 구역질, 수면 방해, 성기능 장애, 체중 증가, 두통 및 구강 건조증과 같은 유해 사례와 연관된다 [Int .J. Psych . Clin . Pract., 10, 31-37, 2006]. 환자의 안락함을 증가시키고, 순응도를 증가시켜 궁극적으로 치료 성과를 향상시킬 것이기 때문에, 항우울제로의 처리와 연관되는 유해 사례의 양 및 중증도를 감소시키는 것이 명백히 필요하다.

SSRI 파록세틴으로의 우울증 치료는 속방형 (IR) 정제 및 장용 코팅으로서 투여되었으며, 서방형 정제가 비교되었다 [J. Clin Psych., 63, 577-584, 2002]. 장용 코팅 정제로의 치료는 구역질이 덜 한 것과 연관되었다. 그러나, 설사와 같은 다른 유형의 위장 (GI) 관련 유해 사례가 이상 사정, 여성 생식기 장애 및 현기증 보고 수와 같이 증가하는 것으로 나타났다.

발명의 개요

본 발명자들은 화합물 I 이 위에서 방출되지 않는 방식으로 1-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-페닐]피페라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 (화합물 I) 을 투여하는 것이 유해 사례의 양, 특히 GI 관 관련 유해 사례의 양을 감소시킨다는 것을 발견하였다. 따라서, 한 구현예에서, 본 발명은 활성 화합물로서 1-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-페닐]피페라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 상기 활성 화합물의 방출이 위에서 일어나지 않도록 적합화된다.

한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 하는 것을 포함하는 질환 치료 방법에 관한 것이다.

한 구현예에서, 본 발명은 질환 치료를 위한 경구 투여용 약제의 제조에 있어서의 화합물 1-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-페닐]피페라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 용도에 관한 것이며, 상기 약제는 상기 화합물의 방출이 위에서 일어나지 않도록 적합화된다.

한 구현예에서, 본 발명은 질환 치료에서 사용하기 위한 화합물 1-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-페닐]피페라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이며, 상기 화합물은 화합물의 방출이 위에서 일어나지 않도록 적합화된 경구 투여용 약학 조성물이다.

도면

도 1: 화합물 I HBr 의 투여시 수득한 혈장 농도-시간 프로파일. B: 20 mg 화합물 I HBr IR; C: 9 mg 화합물 I HBr iv; D: 장 근위부에서 방출된 20 mg 화합물 I HBr; E: 장 원위부에서 방출된 20 mg 화합물 I HBr.

발명의 상세한 설명

한 구현예에서, 본 발명은 활성 화합물로서 1-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-페닐]피페라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 상기 활성 화합물이 위에서 방출되지 않도록 적합화된다. 특히, 화합물 I 은 장, 특히 소장에서 방출된다.

본 맥락에서, "위에서 방출되지 않는" 은 대상에게 투여시 화합물 I 이 용해된 형태로 위에 실질적으로 존재하지 않는다는 것을 나타내는 것으로 의도된다.

용해된 형태의 위 내 화합물 I 의 존재는 원칙적으로 X-선 평가, NMR 영상화, 감마 섬광계수법과 같은 기술을 사용하여, 또는 실제로 위에서 직접 샘플링하여 생체내 측정될 수 있다. 그러나 이들 시험은 인간에서 실행하기에 어렵다. 위 내 화합물 I 의 존재를 측정하는 보다 편리한 시험은, 약학 조성물이 위 내 환경을 모방하는 낮은 pH 에 노출되는 제 1 단계 이후 소장 내 환경을 모방하는 높은 pH 에 노출되는 제 2 단계가 결합되는 2 단계 시험관내 용해 시험이다. 검정 기준은 하기 토의된 바와 같이, GI 관의 다양한 부분에서의 pH 및 예를 들어 정제 또는 캡슐이 위를 거쳐 장으로 통과하는데 걸리는 시간에 의해 안내된다.

유용한 2 단계 시험관내 용해 시험은 하기와 같다. 장비: 표준 USP 회전 패들 장치; 패들 속도 75 rpm; 37℃. 제 1 단계: 단위 용량을 2 시간 동안 600 ㎖ 0.1 M HCl 에 노출함; 제 2 단계: 단위 용량을 900 ㎖ TRIS 완충액 (0.6 M), pH=6.8 로 옮김. 단위 용량은 통상 1-50 mg 화합물 I, 예컨대 10, 20 또는 30 mg 의 화합물 I 을 포함한다. 본 출원 전체에 걸쳐, 특정량의 화합물 I 에 대한 언급 (예를 들어 1-50 mg) 은 상기 특정량의 유리 염기에 상응하는 화합물 I 의 양을 지칭하는 것으로 이해된다.

한 구현예에서, 화합물 I 을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물은 상기 정의된 바와 같이 30% 미만, 예컨대 20% 미만, 예컨대 10% 미만의 화합물 I 이 단계 1 에서 방출되는 경우 화합물 I 이 위에서 방출되지 않도록 적합화되는 것으로 표시된다. 추가적인 구현예에서, 경구 투여용 약학 조성물은 상기 기준에 추가로, 3 시간 후 상기 정의된 바와 같이 단계 2 에서 20% 이상, 예컨대 30% 이상, 예컨대 50% 이상 방출되는 경우 화합물 I 이 위에서 방출되지 않도록 적합화되는 것으로 표시된다. 추가적인 구현예에서, 화합물 I 을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물은 상기 기준에 추가로, 5 시간 후 상기 정의된 바와 같이 단계 2 에서 60% 이상, 예컨대 70% 이상, 예컨대 80% 이상의 화합물 I 이 방출되는 경우 화합물 I 이 위에서 방출되지 않도록 적합화되는 것으로 표시된다. 추가적인 구현예에서, 화합물 I 을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물은 상기 기준에 추가로, 8 시간 후 상기 정의된 바와 같이 단계 2 에서 80% 이상, 예컨대 90% 이상, 예컨대 95% 이상의 화합물 I 이 방출되는 경우 화합물 I 이 위에서 방출되지 않도록 적합화되는 것으로 표시된다.

특정 구현예에서, 화합물 I 을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물은 상기 정의된 바와 같이 단계 1 에서 30% 미만의 화합물 I 이 방출되고, 3 시간 후 상기 정의된 바와 같이 단계 2 에서 20% 이상이 방출되고, 5 시간 후 상기 정의된 바와 같이 단계 2 에서 60% 이상의 화합물 I 이 방출되고, 8 시간 후 상기 정의된 바와 같이 단계 2 에서 80% 이상의 화합물 I 이 방출되는 경우 화합물 I 이 위에서 방출되지 않도록 적합화되는 것으로 표시된다.

특정 구현예에서, 화합물 I 을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물은 상기 정의된 바와 같이 단계 1 에서 10% 미만의 화합물 I 이 방출되고, 1 시간 후 상기 정의된 바와 같이 단계 2 에서 60% 이상이 방출되고, 2 시간 후 상기 정의된 바와 같이 단계 2 에서 80% 이상의 화합물 I 이 방출되고, 3 시간 후 상기 정의된 바와 같이 단계 2 에서 95% 이상의 화합물 I 이 방출되는 경우 화합물 I 이 위에서 방출되지 않도록 적합화되는 것으로 표시된다. 단계 1 에서의 방출량 및 용해 시간은 상기 검정 기준에서 단계 2 에서의 방출량 및 용해 시간에 포함된다.

실시예는 화합물 I 을 분석하기 위한 검정을 제공한다.

인간에서, GI 관은 즉 위, 소장 및 대장을 포함한다. 위는 식도를 통해 인후로 연결되며, 위 내에서 음식물은 소장으로 이동하기 전에 교반된다. 위는 1 - 1.5 ℓ의 음식물을 보유할 수 있다. 본 맥락에 있어서 중요하게, 위 내의 pH 는 즉 약 1-2 로 낮다. 소장은 세 가지 구획, 즉 직경 2.5-3 cm 로 길이 7 m 이하로 함께 측정되는 십이지장, 공장 및 회장을 포함한다. 음식물의 화학적 소화의 주요 부분은 소장에서 일어난다. 프로테아제, 리파아제 및 아밀라아제와 같은 소화 효소는 음식물을 아미노산, 지방산 및 글리세롤, 및 단당류 (예를 들어 글루코오스) 로 가수분해한다. 이들 영양분은 이후 소장 벽을 거쳐 혈액으로 통과한다. 음식물로부터의 영양분 주요 부분은 소장으로부터 흡수된다. 소장의 pH 는 위에서보다 현저히 더 높은데, 즉 약 5.5 또는 그 이상이다. 대장은 약 1.5 m 길이이며 여기에서는 음식물로부터 물이 흡수되고 배설물이 압축되고 항문을 통해 제거되기 전에 직장 내에 보관된다. 대장 내에 존재하는 세균은 또한 흡수되는 비타민, 예를 들어 비타민 B 및 K 를 생성한다. 대장 내의 pH 는 약 5.5 내지 7 로 증가한다.

절식 상태에서, 소화가 잘 안 되는 비-분해성 고체는 인간에서 약 2 시간 마다 일어나는 식간 유주성 근전성 복합체 (Interdigestive Migrating Myoelectric Complex, IMMC) 의 제 III 단계 동안 위로부터 비워진다. 절식 상태에서 투약시 IMMC 의 단계에 따라, 정제 또는 캡슐은 거의 투약 직후, 또는 투약 2 시간 후 위를 빠져나갈 수 있다. 급식 상태에서, 작은 정제 또는 캡슐은 식사 내용물과 함께 위로부터 천천히 비워질 것이다. 큰 정제 또는 캡슐은 식사물 소화의 지속을 위해 위 내에서 보유될 것이며, 전체 식사물이 소화되고 위를 빠져나간 후 IMMC 의 제 III 단계 동안 십이지장으로 빠져나갈 것이다.

화합물 I 의 구조는 하기와 같이 표시된다:

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한 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 비독성인 산의 염이다. 상기 염은 유기산, 예컨대 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스-메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, 테오필린 아세트산 뿐 아니라 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모테오필린으로부터 만들어지는 염을 포함한다. 상기 염은 또한 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 만들어질 있다. 메탄술폰산, 말레산, 푸마르산, 메소-타르타르산, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 질산으로부터 만들어진 염이 특히 언급된다. 히드로브로마이드 염이 별개로 언급된다.

화합물 I 의 제조 공정은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, WO 03/032292 및 WO 2007/144005 는 유용한 합성 경로를 개시하고 있다. 화합물 I 을 포함하는 약학 조성물은 당업계에 알려져 있다. WO 2007/144005 (페이지 16) 는 화합물 I 이 정제 형태로 경구 투여되거나 주사용 용액 형태로 비경구 투여될 수 있다는 것을 개시하고 있다. 그러나, 투여 형태와 유해 사례 프로파일 사이의 관계에 대해서는 개시된 것이 없다.

한 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 서방형 조성물이다. 본 맥락에서, "서방형" 은 화합물 I 이 상기 조성물로부터 천천히 방출되는 것을 나타내는 것으로 의도된다.

한 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 지연 방출형 조성물이다. 본 맥락에서 "지연 방출형" 은 화합물 I 이 미리 결정된 시간 동안 상기 조성물로부터 방출되지 않거나 거의 방출되지 않은 후 화합물 I 이 신속히 (속방형, IR) 또는 지속 방식으로 방출되는 것을 나타내는 것으로 의도된다.

서방형 조성물은 당업계에 알려져 있으며, 화합물 I 을 포함하는 서방형 조성물을 어떻게 제공하는지의 예가 하기에 제공된다. 특정예가 실시예 부분에서 또한 제공된다.

한 구현예에서, 서방형 조성물은 수성 매질, 예를 들어 GI 관의 유체에 화합물 I 이 방출되는 것을 지연시키는 매트릭스 내에 화합물 I 이 포매되거나 분산되는 매트릭스 조성물에 의해 달성된다. 화합물 I 은 매트릭스를 통한 확산 후 상기 매트릭스의 표면으로부터 주로 방출된다. 대안적으로, 매트릭스는 노출되는 새로운 표면을 천천히 부식시키는데, 이로부터 화합물 I 이 방출된다. 동일한 매트릭스에서, 두 메카니즘 모두는 동시에 작동한다. 매트릭스로부터의 방출 속도는, 즉 매트릭스 입자 크기에 의존적이다. 작은 입자가 화합물 I 의 빠른 방출을 일으키는 한편, 큰 입자는 화합물 I 의 느린 방출을 일으킬 것이다. 방출 속도는 또한 매트릭스 물질, 즉 상기 매트릭스 물질 내 화합물 I 의 확산 계수에 의존적이다. 일반적으로, 셀룰로오스 아세테이트와 같은 중합체는 낮은 확산 계수를 갖지만 히드로겔은 높은 확산 계수를 갖는다. 따라서, 매트릭스 물질을 선택하고 매트릭스 입자 크기를 조절함으로써, 화합물 I 의 방출 속도를 조절할 수 있다. 추가적으로, 가소제, 기공 및 기공-유도 첨가제가 방출 속도를 조종하는데 사용될 수 있다.

한 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 다입자 매트릭스 조성물, 즉 화합물 I 의 방출을 지연시키는 매트릭스 내 화합물 I 을 포함하는 다수의 입자를 포함하는 조성물이다. 다입자 조성물 내 입자는 통상 50 ㎛ 내지 3 mm 범위의 직경을 갖는다. 이러한 구현예에 유용한 매트릭스 물질은 미세결정질 셀룰로오스 예컨대 Avicel (히드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 결합제가 이에 첨가된 미세결정질 셀룰로오스 등급, 왁스 예컨대 파라핀, 개질 식물성 오일, 카르나우바 왁스, 수소화 피마자 오일, 밀랍, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 아세테이트와 에틸렌의 공중합체, 및 폴리스티렌을 포함) 을 포함한다. 임의로는 매트릭스로 제형화될 수 있는 수용성 결합제 또는 이형 개질제 (release modifying agent) 는 수용성 중합체 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), 메틸 셀룰로오스, PVP, 폴리(에틸렌 옥시드) (PEO), PVA, 잔탄 검, 카라기난을 포함한다. 또한, 이형 개질제로서 기능하는 물질은 수용성 물질 예컨대 당 또는 염을 포함한다.

다입자 매트릭스 조성물은 압출/구형화에 의해 제조될 수 있는데, 여기서 화합물 I 은 결합제로 습식-덩어리화되고, 다공판을 통해 압출되고, 압출물을 원형 구체로 파쇄하는 회전 원판 상에 최종적으로 위치한다. 대안적으로, 상기 조성물은 왁스 과립이다. 왁스 과립은 화합물 I 을 액체 왁스에 용해시켜 제조될 수 있는데, 이를 냉각 (및 고체화) 시 스크린을 통과시켜 과립을 형성한다. 적합한 왁스는 수소화 피마자 오일, 카르누바 왁스 및 스테아릴 알코올을 포함한다. 왁스의 용융점이 지나치게 높은 경우, 왁스 및 화합물 I 은 유기 용매 중 혼합되어 페이스트를 형성할 수 있는데, 이를 스크린을 통과시켜 과립을 형성한다. 형성되고 나면, 다입자 매트릭스 조성물 입자는 예를 들어 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스 또는 인산이칼슘과 혼합되고 정제로 압축될 수 있다. 붕해제가 또한 가해질 수 있다. 이러한 정제의 투여시, 이는 예컨대 GI 관에서, 수성 매질에 노출될 때 붕해되어, 화합물 I 을 포함하는 다입자 매트릭스 조성물이 노출되는데, 이후 화합물이 천천히 방출된다. 대안적으로는, 다입자 매트릭스 조성물 입자는 캡슐, 포 (sachet) 로, 또는 분말로서 투여될 수 있다.

한 구현예에서, 상기 매트릭스 조성물은 화합물 I 및 친수성 중합체를 포함한다. 이러한 구현예는 또한 다입자 매트릭스 조성물을 포함한다. 적합한 중합체는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 폴리 (에틸렌 옥시드), PVA, 잔탄 검, 카르보머, 카라기난 및 주글란을 포함한다. 투여시, 친수성 중합체는 수성 매질, 예를 들어 GI 관에 의해 팽윤되며 결국 이에 용해된다. 화합물 I 은 매트릭스로부터의 확산 및 매트릭스의 부식 모두에 의해 방출된다. 화합물 I 의 방출 속도는 사용한 친수성 중합체의 분자량 및 양에 의해 조절될 수 있다. 일반적으로, 높은 분자량 중합체 사용의 경우처럼, 큰 양의 친수성 중합체 사용은 용해 속도를 감소시킨다. 낮은 분자량 중합체 사용은 용해 속도를 증가시킨다. 용해 속도는 또한 당, 염 또는 가용성 중합체와 같은 수용성 첨가제를 사용하여 조절될 수 있다. 이들 첨가제의 예는 당 예컨대 락토오스, 수크로오스 또는 만니톨, 염 예컨대 NaCl, KCl, NaHCO₃, 및 수용성 중합체 예컨대 PNVP 또는 PVP, 저분자량 HPC 또는 HMPC 또는 메틸 셀룰로오스이다.

한 구현예에서, 매트릭스 조성물은 히드로겔에 분산된 화합물 I 을 포함한다. 히드로겔은 수팽윤성 네트워크 중합체이다. 상기 토의된 바와 같이, 히드로겔은 상대적으로 높은 확산 계수를 특징으로 하는데, 이는 상대적으로 큰 투약 형태 (예를 들어 다입자 매트릭스 보다는 정제) 의 제조를 가능하게 한다. 히드로겔 정제는 팽윤 겔로서 제조되고 시판될 수 있거나, 대안적으로는 건조, 비-팽윤 형태로 제조되고 시판된다.

한 구현예에서, 그리고 매트릭스 조성물에 대한 대안으로서, 본 발명은 화합물 I 의 저장소가 막으로 코팅되는 (상기 막은 화합물 I 의 방출 지연을 초래함), 막-완화 (membrane-moderated) 조성물인 서방형 조성물을 제공한다. 이러한 조성물 형태는 큰, 예를 들어 막 코팅 정제, 또는 작은, 예를 들어 캡슐 내에 분말로서 또는 포 내에 존재하는 막 코팅 입자일 수 있거나, 정제로 압축될 수 있다. 서방형 코팅은 중합체 코팅, 예컨대 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 및 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트를 포함한다. 중합체는 유기 용매 중 용액으로서 또는 수성 분산액 또는 라텍스로서 적용될 수 있다. 코팅 공정은 유동층 코팅기, Wurster 코팅기 또는 회전층 코팅기와 같은 표준 장비로 수행될 수 있다.

한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 화합물 I 을 포함하는 캡슐이며, 상기 캡슐은 화합물 I 의 방출 지연을 초래하는 막을 포함하는 외피를 갖는다.

한 구현예에서, 본 발명의 다입자 조성물은 예를 들어 유동층 코팅기 또는 회전 혼합기에서, 약물 적층화 기술 예컨대 분말 코팅에 의해 또는 적합한 결합제 및 화합물 I 의 용액을 코어에 분무함으로써 화합물 I 을 불활성 코어에 적용시켜 제조된다. 대안적으로, 화합물 I 을 포함하는 코어는 예를 들어 유동층에서 상기 기재된 압출/구형화 방법, 또는 과립화에 의해 제조될 수 있다. 정제 (또는 코어) 의 제조에 대한 보다 세부 사항을 하기에 제공한다. 획득한 입자는 이후 화합물 I 의 방출을 지연시키는 적합한 막으로 코팅된다.

본 발명의 서방형 조성물은 또한 삼투 전달 시스템을 사용하여 달성될 수 있다. 이러한 시스템은 반투과성막에 의해 (전체 또는 일부) 둘러싸인 삼투적으로 유효한 조성물 및 화합물 I 을 함유하는 코어를 포함한다. 물 (그러나 물에 용해된 용질은 아님) 은 반투과성 막을 통과할 수 있다. 수성 환경 (예를 들어 GI 관) 에 있는 경우, 상기 코어는 물을 흡수하여 전달 시스템 내부 압력을 증가시킨다. 이러한 증가된 압력은 예를 들어 사전 제조된 구멍을 통해 전달 시스템 외부로 화합물 I 을 밀어낼 것이다. 대안적으로, 상기 전달 시스템은 압력이 특정 수준에 도달하고나면 파열될 수 있다. 적합한 삼투적으로 유효한 화합물은 염, 당 및 수팽윤성 중합체를 포함한다. 반투과성 막에 유용한 물질은 폴리아미드, 폴리에스테르 및 셀룰로오스 유도체, 예컨대 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 및 에틸 셀룰로오스를 포함한다.

상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 약학 조성물은 또한 지연 방출형 조성물에 의해 달성될 수 있다. 하기에 어떻게 지연 방출형 조성물이 제조될 수 있는지의 예시를 제공한다. 특정예를 실시예 부분에서 제공한다.

한 구현예에서, 지연은 pH 민감성 코팅에 의해 이루어진다. 특히, 상기 코팅은 위에서 발견되는 pH 에서 실제적으로 손상되지 않고, 예를 들어 용해되거나 붕해되지 않고 남아 있으므로, 화합물 I 의 방출을 실제적으로 방지한다. 또한, 상기 코팅은 소장과 같은 장에서 발견되는 높은 pH 에서 붕해되거나 용해 (또는 이와 유사하게) 되어, 화합물 I 이 방출되게 한다.

한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 화합물 I 만이 소장에서 실제적으로 방출되게 하는 pH 민감성 코팅으로 코팅된다. 이러한 조성물은 종종 장용 조성물로 지칭하며, 이와 유사하게 코팅은 장용 코팅으로 지칭한다.

pH 민감성 코팅은 pH 민감성 중합체, 예컨대 폴리아크릴아미드, 프탈레이트 유도체 예컨대 탄수화물의 산 프탈레이트, 아밀로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 기타 셀룰로오스 에스테르 프탈레이트, 셀룰로오스 에테르 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필에틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 수소 프탈레이트, 나트륨 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 전분 산 프탈레이트, 스티렌-말레산 디부틸 프탈레이트 공중합체, 스티렌-말레산 폴리비닐아세테이트 프탈레이트 공중합체, 스티렌 및 말레산 공중합체, 폴리아크릴산 유도체 예컨대 아크릴산 및 아크릴 에스테르 공중합체, 폴리메타크릴산 및 이의 에스테르, 폴리 아크릴 메타크릴산 공중합체, 쉘락, 및 비닐 아세테이트 및 크로톤산 공중합체를 포함한다.

메틸메타크릴레이트 및 메타크릴산의 음이온성 아크릴 공중합체는 특히 유용한 pH 의존적 코팅 물질이다. 이러한 유형의 장용 코팅은 상품명 Eudragit 으로 degussa 사로부터 이용가능하다. 특히 유용한 것은 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1) 를 포함하는 Eudragit L 제품, 및 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:2) 를 포함하는 Eudragit S 제품이다. Eudragit L 은 약 pH 5.5 에서 용해되며 Eudragit S 는 약 pH 7 에서 용해된다. 따라서, Eudragit 중합체를 순수 형태 또는 이의 혼합물로서 적용함으로써, 장에서 방출이 일어나는 것을 조절할 수 있다.

한 구현예에서, 본 발명은 각각의 입자가 장용 코팅과 같은 pH 민감성 코팅으로 코팅되는 다입자 조성물을 제공한다. 이들 입자는 예를 들어 유동층 코팅기 또는 회전 혼합기에서, 약물 적층화 기술, 예컨대 분말 코팅에 의해, 또는 적합한 결합제 및 화합물 I 의 용액을 코어에 분무함으로써 화합물 I 을 불활성 코어에 적용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 화합물 I 이 분산된 입자는 상기 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 획득한 입자는 이후 pH 민감성 코팅, 예를 들어 장용 코팅으로 코팅된다. 이들 입자는 상기 기재된 바와 같이 정제로 압축될 수 있거나, 캡슐 내에 분말로서 또는 포 내에 존재할 수 있다.

한 구현예에서, 본 발명은 pH 민감성 코팅, 예를 들어 장용 코팅으로 코팅된 정제를 제공한다. 상기 정제는 당업자에게 이용가능한 많은 방법으로 제조될 수 있다. 정제는 통상의 보조물 및/또는 희석제와 화합물 I 을 혼합한 후 상기 혼합물을 통상적인 타정기에서 압축하여 제조될 수 있다. 보조물 또는 희석제의 예는 PVP, PVP-VA 공중합체, 미세결정질 셀룰로오스, 전분 글리콜산 나트륨, 옥수수 전분, 만니톨, 감자 전분, 탤컴, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토오스, 검 등을 포함한다. 활성 성분과 혼화가능한 경우, 색소, 향료, 보존제 등과 같은 목적으로 통상 사용하는 임의의 기타 보조물 또는 첨가제가 사용될 수 있다.

대안적으로, 화합물 I 을 포함하는 정제는 습식 과립화에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 이 방법을 사용하여, 건조 고체 (활성 성분, 충전제, 결합제 등) 가 배합되고 물 또는 또다른 습윤제 (예를 들어 알코올) 로 습윤화되며, 습윤화 고체로 응집물 또는 과립이 만들어진다. 습식 덩어리화는 원하는 균질한 입자 크기가 달성될 때까지 지속되면서 과립화 생성물이 건조된다. 화합물 I 은 통상 락토오스 일수화물, 옥수수 전분 및 코포비돈과 고전단 혼합기에서 물과 함께 혼합된다. 과립 형성 후, 이들 과립은 적합한 체 크기를 갖는 체에서 체질되고, 건조될 수 있다. 생성된, 건조된 과립은 이후 예를 들어 미세결정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합되고, 이후 정제가 압착된다. 대안적으로, 정제는 화합물 I 을 유동층에서 만니톨, 미세결정질 셀룰로오스, 전분 글리콜산 나트륨, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 적합한 부형제와 함께 혼합하고 과립화함으로써 제조될 수 있다. 수득한 과립은 이후 정제로 압착된다.

수득한 정제는 이후 예를 들어 코팅 물질을 포함하는 용액을 정제에 분무하여, 적합한 pH 민감성 코팅, 예를 들어 장용 코팅으로 코팅된다.

한 구현예에서, 본 발명은 정제 내에 화합물 I, 만니톨, 미세결정질 셀룰로오스, 전분 글리콜산 나트륨, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 지연 방출형 조성물을 제공하는데, 상기 정제는 메타크릴산 에틸 아크릴레이트 (1:1) 중합체 (예를 들어 M_w 약 250,000) 로 코팅된다.

화합물 I 을 포함하는 코어와 pH 민감성 코팅, 예를 들어 장용 코팅 사이에 서브-코팅 (sub-coat) 을 적용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 서브-코팅은 예를 들어 화합물 I 과 pH 민감성 코팅 내 화합물이 반응함으로써 약학 조성물의 안정성을 손상시키는 경우에 바람직할 수 있다. 서브-코팅 물질의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시메틸 셀룰로오스를 포함한다.

pH 민감성 코팅에 대한 대안물로서, 상기 기재된 바와 같은 삼투 전달 시스템을 사용할 수 있다. 막의 선택에 의해, 시스템 구조 (system geometry) 및 삼투적 활성 화합물은 시스템이 위를 통과할 때까지 삼투 파열을 지연시킬 수 있다.

대안적으로, 지연 방출형 조성물은 화합물 I 및 팽윤성 물질 예컨대 히드로겔을 포함하는 코어를 사용하여 달성될 수 있는데, 상기 코어는 반투과성 막으로 코팅된다. 적합한 막 및 히드로겔은 상기에 토의된다. 수성 매질 (예를 들어 GI 관) 에 투여시, 물은 막을 통과하여 히드로겔을 팽윤시킨다. 막 물질, 히드로겔 및 구조 (geometry) 의 적절한 선택에 의해, 코어가 위를 통과할 때까지 파열을 지연시킬 수 있다.

IR 조성물 중 화합물 I 의 투여로 수득한 혈장 농도-시간 프로파일은 상대 속도 t_max 및 t_max 근처의 혈장 농도 고평부 (plateau) 를 특징으로 한다. 이러한 프로파일은, 정상 상태, 다용량 상황 (즉 환자에 의해 경험되는 상황) 에서의 혈장 농도에서 변동이 덜 일어나기 때문에 유리한 것으로 여겨진다. 많은 유해 사례가 C_max 유도성이며, 화합물 I 로의 임상 시험에서 관찰된 낮은 수준의 특정 수면 및 성 관련 유해 사례 (하기 참조) 는 이러한 프로파일과 연관되는 것으로 여겨진다. 화합물의 치료 효과는 또한 이것이 일으키는 혈장 농도-시간 프로파일에 의존적이다. 따라서, 동일한 혈장 농도-시간 프로파일을 일으키는 두 가지 투여 형태는 동일한 치료 효과를 갖는 것으로 예측될 수 있다. 소장에서 방출되고, 실제로 iv 투여되는 경우 화합물 I 이 IR 조성물의 유리한 혈장 농도-시간 프로파일 특징을 보유한다는 것은 예상 밖의 일이다. 보유된 혈장 농도-시간 프로파일로 인해, 본 발명의 약학 조성물의 투여는 낮은 수준의 GI 관련 유해 사례를 일으키면서 낮은 수준의 수면 및 성 관련 유해 사례를 유지시키고 유리한 치료 효과를 유지시킬 것이다. 따라서, 화합물 I 의 용량이 유지되는 경우 (IR 정제로의 투여와 비교하여) 본 발명의 약학 조성물은 동일한 치료 이득 (그러나 현저히 낮은 수준의 유해 사례로) 을 제공하는 것으로 예측된다. 한편, 용량은 증가할 수 있으며 이는 향상된 치료 이득을 제공하면서 허용가능한 수준의 유해 사례를 유지시키는 것으로 예측될 수 있다. 다시 말해, 본 발명의 약학 조성물은 화합물 I 에 대한 치료 범위 (therapeutic window) (즉, 치료 효과를 제공하는 양과 허용불가능한 수준의 유해 사례를 제공하는 양 사이의 약물 용량) 를 증가시킨다.

대부분의 약학적 개발은 초기 추적 조사와 편리성 및 단순성에 대한 실험에서 IR 조성물을 적용한다. 규제적 견지로부터, 이는 IR 조성물의 혈장 농도-시간 프로파일을 유지시키는 본 발명의 조성물의 이득을 부가시킨다. 이러한 생물학적 동등성으로 인해, 본 발명의 조성물에 대한 마케팅 승인을 위해 출원을 지지하는 IR 조성물을 사용하는 초기 연구에서 수득한 데이터를 사용할 수 있다.

상기 토의한 바와 같이, 화합물 I 은 5HT 인핸서, 세로토닌 수용체 3 의 저해제 (5-HT₃ 길항제), 세로토닌 수용체 1_A 의 아고니스트 (5-HT_1A 아고니스트) 및 세로토닌 재흡수 저해제인 고유한 약리학적 프로파일을 갖는 것으로 나타났다. 추가적으로, 화합물 I 은 랫트 뇌에서 세로토닌, 노르아드레날린, 도파민 및 아세틸콜린의 세포외 수준을 증가시킨다. 국제 출원 WO 2008/113359 는 또한 놀라울 정도로 낮은 수준의 수면 및 성 관련 유해 사례를 나타내는 화합물 I 로의 우울증 환자 임상 시험 결과를 개시한다.

이러한 배경에서, 화합물 I 은 기분 장애, 예컨대 주요 우울 장애, 일반 불안증 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 및 불안증 관련 우울증, 즉 병존성 우울증 및 불안증의 치료에 유용한 것으로 예측된다. 세포외 아세틸콜린 수준에 대한 영향은 인지에 대한 효과로 변형되는 것으로 예측된다 (참고로, 알츠하이머병 치료에서의 아세틸콜린 에스테라아제 저해제의 사용). 따라서, 화합물 I 은 또한 알츠하이머병 및 인지 장애 관련 우울증의 치료에 사용될 수 있다.

HAMD 또는 MADRS 와 같은 임상 관련 측정 등급을 향상시키지만 인지 및/또는 수면 증상과 같은 다른 증상은 남아 있다는 점에 있어서, 주요 우울 장애를 갖는 환자 일부는 예를 들어 선택적 세로토닌 운송 저해제로의 치료에 반응할 것이다. 본 맥락에서, 이들 환자는 잔류 증상을 갖는 우울증을 겪는 것으로 지칭된다. 화합물 I 은 이러한 환자의 치료에 유용한 것으로 예측된다.

예를 들어 WO 2008/113359 에서 제시된 전임상 데이터는 화합물 I 이 통증 치료에 사용될 수 있다는 개념을 지지한다. 한 구현예에서, 통증은 환지통, 신경병증성, 당뇨병성 신경장애, 대상포진후 신경통 (PHN), 수근관 증후군 (CTS), HIV 신경장애, 복합부위 통증 증후군 (CPRS), 삼차성 신경통, 유통성 티크, 수술적 개입 (예를 들어 수술후 진통제), 당뇨병성 혈관병증, 혈관 저항, 인슐린염 관련 당뇨병 증상, 월경통, 암 통증, 치통, 두통, 편두통, 긴장성 두통, 삼차 신경통, 악관절증, 근막통, 근손상, 섬유근통 증후군, 골 및 관절 통증 (골관절염), 류마티스 관절염, 화상 관련 외상 유래의 류마티스 관절염 및 부종, 골관절염, 골다공증, 골 전이 또는 미상의 원인으로 인한 좌상 또는 골절 골통, 통풍, 섬유조직염, 근막통, 흉곽출구 증후군, 등 상부 통증 또는 등 하부 통증 (상기 등 통증은 전신, 국부 또는 원발성 척추 질환임 (신경근병증)), 골반통, 심인성 흉통, 비심인성 흉통, 척수 손상 (SCI)-관련 통증, 뇌졸중 후 중추성 통증, 암 신경장애, AIDS 통증, 겸상적혈구 통증 또는 노인성 통증을 포함하는 만성 통증이다. 한 구현예에서, 통증은 과민성 대장 증후군 (IBS) 또는 섬유근육통이다.

약리학적 프로파일을 기반으로, 화합물 I 이 비만, 폭식, 거식증 및 폭식증과 같은 섭식 장애, 및 알코올, 니코틴 및 약물 남용과 같은 물질 남용의 치료에 유용할 수 있다는 것이 또한 예측된다.

따라서 한 구현예에서, 본 발명은 기분 장애; 주요 우울 장애; 범불안 장애; 공황 장애; 외상후 스트레스 장애; 인지 장애, 알츠하이머병 또는 불안증 관련 우울증; 잔류 증상을 갖는 우울증; 만성 통증; 섭식 장애 또는 남용에서 선택되는 질환의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 한 구현예에서, 상기 조성물은 장용 코팅과 같은 pH 민감성 코팅으로 코팅된 다입자 조성물 또는 정제이다. 한 구현예에서, 상기 조성물, 특히 상기 정제 또는 다입자 조성물은 화합물 I 의 방출이 소장에서 일어나도록 적합화된다.

화합물 I 로의 치료에서 관찰된 매우 낮은 수준의 수면, 성 및 GI 관련 유해 사례로 인해, 본 발명의 조성물은 수면, 성 또는 GI 관련 유해 사례로 인해 기타 항우울제, 예컨대 선택적 세로토닌 재흡수 저해제 (SSRI), 선택적 노르아드레날린 재흡수 저해제 (NRI), 노르아드레날린/세로토닌 재흡수 저해제 (SNRI) 또는 삼환계 (TCA) 와 같은 기타 약물을 사용할 수 없는 환자를 위한 제 2 선 치료로서 또한 유용할 수 있다. 이러한 구현예에서, 치료할 환자는 또다른 약물 치료를 받았는데 (또는 여전히 받고 있음), 약물 치료는 수면, 성 또는 GI 관련 유해 사례로 인해 중지되거나 감소되었다 (또는 중지되거나 감소되어야 함).

한 구현예에서, 치료할 환자는 치료받고 있는 질환으로 진단받았다.

통상적 경구 투약량은 1 회 이상의 투약, 예컨대 1 내지 3 회 투약으로 투여된, 1 일 당 약 0.01 내지 약 5 mg/kg (체중), 바람직하게는 1 일 당 약 0.01 내지 약 1 mg/kg (체중) 의 범위이다. 정확한 투약량은 투여의 빈도 및 방식, 치료 대상의 성별, 연령, 체중 및 일반적 상태, 치료된 상태의 성질 및 중증도 및 치료할 임의의 부수 질환 및 당업자에게 명백한 기타 인자에 의존적일 것이다.

본 발명의 조성물을 사용할 때의 낮은 수준의 GI 관련 유해 사례로 인해, 환자는 상승량의 화합물 I 을 받을 수 있으며, 그로써 치료 효과가 증가되면서 유해 사례 수준이 허용가능한 수준으로 유지된다. 성인에 대한 통상적 경구 투약량은 화합물 I 의 5-50 mg/일의 범위, 예컨대 5-40 mg/일의 범위이다. 이는 통상적으로 1 일 1 회 또는 2 회 5-50 mg, 예컨대 10-30 mg, 예컨대 5, 10, 15, 20, 25, 30 또는 40 mg 의 화합물 I 을 투여함으로써 달성될 수 있다. 소아과 치료의 경우, 용량은 연령 및/또는 체중에 따라 감소될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 화합물의 "치료적 유효량" 은 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료적 개입에 있어서 주어진 질환 및 이의 합병증의 임상적 출현을 치유, 완화 또는 부분적으로 억류하기에 충분한 양을 의미한다. 이를 성취하기 위한 적당량을 "치료적 유효량" 으로 정의한다. 상기 용어는 또한 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료에 있어서 주어진 질환 및 이의 합병증의 임상적 출현을 치유, 완화 또는 부분적으로 억류하기에 충분한 양을 포함한다. 각각의 목적을 위한 유효량은 질환 또는 손상의 중증도 뿐 아니라 대상의 체중 및 일반적 상태에 의존적일 것이다. 적절한 투약량을 결정하는 것은 일상적 실험을 사용하여, 값의 매트릭스를 구축하고 매트릭스 내의 상이 지점을 시험함으로써 달성될 수 있다 (이는 모두 훈련된 전문의의 통상적 지식 내에 있음) 는 것이 이해될 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료" 및 "치료하는" 은 질환 또는 장애와 같은 병상에 대항하기 위한 목적으로 환자를 관리 및 케어하는 것을 의미한다. 상기 용어는 증상 또는 합병증을 완화시키고, 질환, 장애 또는 병상의 진전을 지연시키고, 증상 및 합병증을 완화 또는 경감시키고/시키거나 질환, 장애 또는 병상을 치유 또는 제거할 뿐 아니라 병상을 예방하기 위한, 활성 화합물의 투여와 같은 환자가 겪는 주어진 병상에 대한 치료의 전체 스펙트럼을 포함하는 것으로 의도되는데, 여기에서 예방은 질환, 병상 또는 장애에 대항하기 위한 목적으로 환자를 관리 및 케어하는 것으로서 이해되며, 활성 화합물을 투여하여 증상 또는 합병증의 발병을 예방하는 것을 포함한다. 게다가, 사후예방 (prophylactic) (사전예방 (preventive)) 및 치료적 (치유적) 처리는 본 발명의 두 가지 개별적인 양상이다. 치료할 환자는 바람직하게는 포유류, 특히 인간이다.

한 구현예에서, 본 발명은 기분 장애; 주요 우울 장애; 범불안 장애; 공황 장애; 외상후 스트레스 장애; 인지기능 저하, 알츠하이머병 또는 불안증 관련 우울증; 잔류 증상을 갖는 우울증; 만성 통증; 섭식 장애 또는 남용에서 선택되는 질환의 치료를 위한 경구 투여용 조성물 제조를 위한 화합물 I 의 용도에 관한 것이며, 상기 조성물은 화합물 I 이 위에서 방출되지 않도록 적합화된다. 한 구현예에서, 상기 조성물은 장용 코팅과 같은 pH 민감성 코팅으로 코팅된 다입자 조성물 또는 정제이다. 한 구현예에서, 상기 조성물, 특히 상기 정제 또는 다입자 조성물은 화합물 I 의 방출이 소장에서 일어나도록 적합화된다.

한 구현예에서, 본 발명은 기분 장애; 주요 우울 장애; 범불안 장애; 공황 장애; 외상후 스트레스 장애; 인지기능 저하, 알츠하이머병 또는 불안증 관련 우울증; 잔류 증상을 갖는 우울증; 만성 통증; 섭식 장애 또는 남용에서 선택되는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물 I 에 관한 것이며, 화합물 I 은 상기 화합물 I 이 위에서 방출되지 않도록 적합화된 경구 투여용 약학 조성물 내에 존재한다. 한 구현예에서, 상기 조성물, 특히 상기 정제 또는 다입자 조성물은 장용 코팅과 같은 pH 민감성 코팅으로 코팅된 다입자 조성물 또는 정제이다. 한 구현예에서, 상기 조성물, 특히 상기 정제 또는 다입자 조성물은 화합물 I 의 방출이 소장에서 일어나도록 적합화된다.

본원에 인용된 발행물, 특허 출원 및 특허를 포함하는 모든 참고문헌은 본원의 다른 곳에서 임의의 개별적으로 제공된 특정 문헌이 포함되는 것에 관계없이, 그 전체가 참고로, 각각의 참고문헌이 참고로 포함되는 것으로 개별적이고 구체적으로 표시되고 그 전체가 본원에 나타난 바와 동일한 정도로 (법률에 의해 허용되는 최대 정도로) 본원에 포함된다.

본 발명을 기재하는 맥락에 있어서 단수 표현의 사용은 본원에서 달리 나타내거나 맥락에 의해 명백히 부정하지 않는 한, 단수형 및 복수형 모두를 포함하는 것으로 간주된다. 예를 들어, 어구 "화합물" 은 달리 나타내지 않는 한, 본 발명 또는 특정한 기재 양상의 다양한 "화합물" 을 지칭하는 것으로 이해된다.

달리 나타내지 않는 한, 본원에 제공된 모든 정확치는 상응하는 근사치의 대표값이다 (예를 들어, 특정 인자 또는 측정에 대해 제공된 모든 정확한 실험치는 또한 적절하다면 "약" 에 의해 변형된 상응하는 대략적 측정치를 제공하는 것으로 고려될 수 있음).

요소 (들) 에 관하여 "포함하는 (comprising, including)", "갖는" 또는 "함유하는" 과 같은 용어를 사용하는 본 발명의 임의의 양상 또는 양상의 본원의 설명은, 맥락에 의해 달리 언급하거나 명백히 부정하지 않는 한, 특정 요소(들) 로 "이루어지는", "본질적으로 이루어지는" 또는 "이를 실제적으로 포함하는" 발명의 유사한 양상 또는 양상에 대한 지지를 제공하는 것으로 의도된다 (예를 들어 특정 요소를 포함하는 것으로 본원에 설명한 조성물은 달리 언급하거나 맥락에 의해 명백히 부정하지 않는 한, 상기 요소로 이루어지는 조성물을 설명하는 것으로 또한 이해되어야 함)

실시예 1. 투여 형태, 혈장 농도-시간 프로파일 및 유해 사례

흡수 프로파일, 및 유해 사례의 유형 및 중증도를 조사하는 5-방향 교차 연구에서 1-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-페닐]피페라진 히드로브로마이드 (화합물 I HBr) 를 건강한 지원자에게 투여하였다.

23 명의 대상 (12 명의 남성 및 11 명의 여성) 이 시험에 참여하였으나; 중도 탈락으로 인해, 23 명의 대상 모두가 5 회 치료를 모두 받지는 않았다 - 세부 사항에 대해서는 하기를 참조한다.

소장 근위부는 대략적으로 공장의 첫 1 m 이며, 소장 원위부는 대략적으로 회장 말단부에서 회맹 경계부까지를 포함하는 회장의 마지막 1 m 이다.

Enterion^TM 캡슐은 GI 관의 임의의 부위로 활성 물질이 표적 전달되게 한다. 캡슐은 약물 저장소 및 방사성 추적제용 분리 구획을 포함한다. 저장소 바닥은 중합체 필라멘트에 의한 반동에 대항하여 후면부를 고정하는 피스톤으로 역할한다. 감마 섬광계수법 (영상화 기술) 에 의해 GI 관 내의 캡슐의 정확한 위치를 실시간으로 측정할 수 있다. 캡슐이 GI 관에서의 이의 원하는 위치에 도달할 때, 캡슐 내의 안테나가 모두 가열되게 하는 자기장이 적용된다. 가열된 안테나는 연화되고 결국 파쇄되는 중합체 필라멘트와 접촉하는데, 이는 피스톤 (저장소 바닥) 을 자유로이 만들고 약물을 신속히 방출시킨다. Enterion^TM 캡슐은 Partner Tech, UK 로부터 이용가능하다.

IR 정제의 240 시간 후-투여, 주입의 후-시작 및 Enterion^TM 캡슐의 후-활성화의 규칙적 주기로 혈액 샘플을 수득하였다. 이들 샘플을 이후 분석하여 화합물 I HBr 에 대한 혈장 농도-시간 프로파일을 수득하였다. 추가적으로, 유해 사례를 기록하였다. 음식물 (수프) 을 4 시간 후-투여로 제공하고, 저녁 식사를 10 시간 후-투여로 제공하였다.

23 명의 대상 모두는 치료 A 및 B 를 받았고; 22 명의 대상은 치료 C 를 받았고; 20 명의 대상은 치료 D 를 받았으며; 19 명의 대상은 치료 E 를 받았다.

하기 표에서 시험 과정 동안 기록한 유해 사례를 요약하였다.

상기 데이터는 투여 형태, 보다 특히 화합물 I 이 방출되는 경우에 따른 유해 사례, 특히 GI 관 관련 유해 사례의 수를 명백히 나타낸다. 대부분의 유해 사례는 양생법 B 에서 발생하였다 (즉, IR 정제로의 화합물 I 투여). 현저히 낮은 수의 유해 사례가 양생법 C, D 및 E 에서 발생하였다 (즉, 화합물 I 이 i.v. 주입에 의해 투여되고 각각 소장 근위부 또는 원위부에서 방출되는 경우). 이들 데이터로부터, 위에서 방출되지 않게 하는 화합물 I 의 투여, 예컨대 iv 투여 또는 소장에서 화합물 I 이 방출되게 하는 투여 (예를 들어 장용 코팅된 정제 또는 장용 코팅된 다입자 조성물) 가 유해 사례와 덜 연관된다는 것을 충분히 결론낼 수 있다.

혈장 농도 시간 프로파일을 도 1 에 나타내었다. 이들 데이터로부터, 화합물 I 의 혈장 프로파일이 실질적으로는 화합물 I 이 IR 정제로 투여되거나 소장에서 방출되는지 여부에 비의존적이라는 것이 명백하다. 화합물 I 의 정맥내 주입은 또한 유사한 혈장 프로파일을 발생시킨다.

실시예 2. HPMC ( 히드록시프로필메틸셀룰로오스 ) 의 친수콜로이드 매트릭스 기재의 개질된 방출 팽윤성 매트릭스 정제

240 g 화합물 I 을 950 g Avicel PH200 (미세결정질 셀룰로오스), 560 Metolose 90SH100SR 및 240 g 만니톨과 Turbula 혼합기에서 3 분 동안 혼합하였다. 이후 10.4 g 마그네슘 스테아레이트를 Turbula 혼합기에서 0.5 분 동안 혼합하였다. 화합물 형상을 갖는 직경 8 mm 의 정제를 단일 펀치 타정기 Korsch EK0 에서 압축하였다. 정제 경도: 85 N.

실시예 3. 장용 코팅 (아크릴 중합체) 을 포함하는 HPMC ( 히드록시프로필메 틸셀룰로오스) 의 친수콜로이드 매트릭스 기재의 개질된 방출 팽윤성 매트릭스 정제

실시예 2 의 정제를 하기 조성에 따라 필름 코팅 제형으로 장용 코팅하였다.

트리에틸시트레이트, 안티폼 에멀젼 및 정제수를 Ultra Turrax 장치에서 9500 rpm 에서 10 분 동안 혼합하여 코팅 현탁액을 제조하였다. 1 분 후 탈크를 첨가하였다. Eudragit 현탁액을 그후 부드럽게 교반하면서 첨가하고, 현탁액을 0.3 mm 체를 최종적으로 통과시켰다. 1.2 kg 의 정제를 회전 천공관 (CombuLab) 에서 코팅하였다. 유입구 공기 온도: 40℃. 500 ㎥/시간. 배출구 공기 온도: 33℃. 분무 속도 8-10 g/분. 분무화 압력: 2 Bar. 약 1 시간 후 8% 의 중량 증가를 달성할 때까지 코팅을 지속하였다.

실시예 4. 장용 코팅 펠렛 기재의 다입자 조성물

화합물 I 을 약물 현탁액으로서 위약 펠렛 (MCC 구체-Celphere CP-203) 에 적층하였다. 약물 적층 펠렛의 조성은 하기에 따른다.

물/약물/PVP 비 85/11.25/3.75 로 결합제로서 PVP 30 을 갖는 화합물 I 의 수성 현탁액을 Wurster 삽입물을 사용하여 유동층 Aeromatic MP-1 에서 1.76 kg 펠렛에 분무하였다. 유입구 공기 온도: 60-70℃. 80 ㎥/시간. 배출구 공기 온도: 35-45℃. 분무 속도 10-15 g/분 (2 시간 동안). 분무화 압력: 1 Bar.

약물 적층 펠렛을 이후 실시예 3 의 장용 코팅으로 코팅하였다. 2 kg 의 펠렛을 Wurster 삽입물을 사용하여 유동층 Aeromatic MP-1 에 적재하였다. 유입구 공기 온도: 60℃. 90 ㎥/시간. 배출구 공기 온도: 30℃. 분무 속도 10-15 g/분. 분무화 압력: 1 Bar. 약 2.5 시간 후 20% 의 중량 증가를 달성할 때까지 코팅을 지속하였다. 장용 코팅 펠렛을 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.

실시예 5. 장용 코팅 정제 코어 기재의 30 mg 지연 방출형 조성물

유동층 Aeromatic MP-1 에서 배합, 과립화 및 건조시켜 과립을 먼저 제조하였다. 6 w/w % Klucel EXF 의 수성 현탁액을 26500 g 의 배합물 (화합물 I HBr, 만니톨 50c, Avicel PH 101 및 전분 글리콜산 나트륨 (유형 A)) 에 분무하였다.

유입구 공기 온도: 60℃, 500 ㎥/시간. 배출구 공기 온도: 26℃. 분무 속도 500-700 g/분. 분무화 압력: 3 Bar. 다음으로, 과립을 과립의 상대 습도 25-55% RH 로 건조시켰다: 유입구 공기 온도: 60℃, 500 ㎥/시간. 생성된 과립을 이후 1.5748 mm 스크린을 통과시키고, 1500 g Avicel PH 101 및 900 g Klucel EXF 와 bohle 배합기에서 배합하였다 (8 분, 분당 7 회 회전). 이후, 300 g 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합물을 3 분 동안, 분당 7 회 회전으로 배합하였다. 9 mm 펀치가 장착된 Korsch 프레스를 사용하여 배합물을 정제 코어로 압축하였다. 다음으로, 정제를 하기 조성에 따른 필름 코팅 제형으로 장용 코팅하였다.

트리에틸시트레이트, 안티폼 에멀젼 및 정제수를 혼합 용기에서 혼합하여 코팅 현탁액을 제조하였다. Acryl-EZE 현탁액을 그후 부드럽게 교반하면서 첨가하고, 현탁액을 0.3 mm 체를 최종적으로 통과시켰다. 1.2 kg 의 정제를 회전 천공관 (CombuLab) 에서 코팅하였다. 유입구 공기 온도: 40℃. 500 ㎥/시간. 배출구 공기 온도: 33℃. 분무 속도 8-12 g/분. 분무화 압력: 2 Bar. 약 90 분 후 12% 의 중량 증가를 달성할 때까지 코팅을 지속하였다.

상기 기재된 용해 시험에 노출될 때, 코팅된 정제는 하기의 용해 프로파일을 가졌다.

화합물 I 을 Symmetry Shield RP18, 2.1x20 mm ID, 3.5 ㎛ 컬럼이 장착된 HLPC 시스템에서 분석하였다. 이동상은 20 mM 아세테이트 완충액 pH 4.8/아세토니트릴 (75/25) 이었다. 유속 2.0 ㎖/분, UV 검출기에서 226 nm 에서 검출.

Claims

화합물 1-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-페닐]피페라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물로서, 상기 화합물이 위에서 방출되지 않도록 적합화되는 조성물.
제 1 항에 있어서, 서방형인 조성물.
제 1 항에 있어서, 지연 방출형인 조성물.
제 3 항에 있어서, pH-민감성 코팅을 포함하는 조성물.
제 4 항에 있어서, 장용 코팅 정제인 조성물.
제 4 항에 있어서, 실제적으로 각각의 입자가 장용 코팅되는 다입자 조성물인 조성물.
제 1 항에 있어서, 화합물 I, 만니톨, 미세결정질 셀룰로오스, 전분 글리콜산 나트륨, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하고, 메타크릴산 에틸 아크릴레이트 (1:1) 공중합체로 코팅되는 정제인 조성물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 I 이 1-50 mg 양의 1-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-페닐]피페라진 HBr 인 조성물.
기분 장애; 주요 우울 장애; 범불안 장애; 공황 장애; 외상후 스트레스 장애; 인지 장애, 알츠하이머병 또는 불안증 관련 우울증; 잔류 증상을 갖는 우울증; 만성 통증; 섭식 장애 또는 남용에서 선택되는 질환의 치료 방법으로서, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
기분 장애; 주요 우울 장애; 범불안 장애; 공황 장애; 외상후 스트레스 장애; 인지 장애, 알츠하이머병 또는 불안증 관련 우울증; 잔류 증상을 갖는 우울증; 만성 통증; 섭식 장애 또는 남용에서 선택되는 질환을 치료하기 위한 경구 투여용 약학 조성물의 제조에 있어서의 1-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-페닐]피페라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 용도로서, 상기 약제가 1-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-페닐]피페라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염이 위에서 방출되지 않도록 적합화되는 용도.
제 10 항에 있어서, 조성물이 pH 민감성 코팅으로 코팅된 다입자 조성물 또는 정제인 용도.
제 11 항에 있어서, pH 민감성 코팅이 장용 코팅인 용도.
제 10 항에 있어서, 조성물이 화합물 I 의 방출이 소장에서 일어나도록 적합화되는 용도.
제 10 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 1-50 mg 양의 1-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-페닐]피페라진 HBr I 을 포함하는 용도.
기분 장애; 주요 우울 장애; 범불안 장애; 공황 장애; 외상후 스트레스 장애; 인지기능 저하, 알츠하이머병 또는 불안증 관련 우울증; 잔류 증상을 갖는 우울증; 만성 통증; 섭식 장애 또는 남용에서 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물 1-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-페닐]피페라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로서, 상기 화합물이 위에서 방출되지 않도록 적합화된 경구 투여용 약학 조성물 내에 존재하는 화합물 1-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-페닐]피페라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
제 15 항에 있어서, 조성물이 pH 민감성 코팅으로 코팅된 다입자 조성물 또는 정제인 화합물.
제 16 항에 있어서, pH 민감성 코팅이 장용 코팅인 화합물.
제 15 항에 있어서, 조성물이 화합물 I 의 방출이 소장에서 일어나도록 적합화되는 화합물.
제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 1-50 mg 양의 1-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-페닐]피페라진 HBr I 인 화합물.